UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

ESCUELA DE MEDICINA

ASIGNATURA: BIOQUÍMICA II

ENFERMEDAD DE LAFORA

ALUMNO: WALTER ENRIQUE ZAMBRANO BENITEZ

DOCENTE: ING. WILLIAM MUÑOZ

FECHA DE ENTREGA: 30/MAYO/2018

GRUPO: 6

SEGUNDO AÑO

PERÍODO LECTIVO 2018-2019 CI

GUAYAQUIL – ECUADOR
UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL BIOQUÍMICA II

INTRODUCCIÓN

El glucógeno es la principal reserva de energía en nuestras células, y podemos

encontrarlo en el músculo esquelético, el hígado y en el cerebro. Sin embargo, molécula

esencial puede también resultar desventajosa cuando se produce su acumulación en las

neuronas, siendo tóxicas e induciendo apoptosis de las mismas. Conduciendo a una

neurodegeneración progresiva, y posteriormente a un grado vegetativo del paciente. Estos son

rasgos característicos de una enfermedad autosómica recesiva, denominada Enfermedad de

Lafora.

Es una enfermedad rara, registrándose solo unos 200 casos en todo el mundo,

principalmente en países del área mediterránea. Su rasgo característico es la presencia de los

denominados cuerpos de Lafora, formados por la acumulación de glucógeno insoluble en agua

y poco ramificado en distintos tejidos del organismo, como cerebro, hígado, corazón, músculo

esquelético y otros. Esta enfermedad, se debe fundamentalmente a la alteración de dos genes:

el gen EPM2A, localizado en el cromosoma 6q24, que codifica para una proteína fosfatasa

denominada Laforina, y el gen EPM2B, localizado en el cromosoma 6p22, que codifica para

una ubiquitina E3 ligasa denominada Malina, proteínas que parecen estar implicadas en inhibir

la apoptosis neuronal.

Actualmente no existe ningún tratamiento farmacológico para evitar la progresión de la

enfermedad, pero sí se utilizan fármacos antiepilépticos y antimioclónicos para controlar las

crisis epilépticas y las sacudidas musculares repentinas e involuntarias (mioclonos).

Palabras clave: Lafora. Glucógeno. Apoptosis. Neurodegeneración.

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El cerebro de los mamíferos contiene glucógeno, pero a unas concentraciones muy

inferiores a las que se encuentran en otros tejidos como el hígado o el músculo esquelético. De

hecho, la proporción de glucógeno entre hígado/músculo esquelético/cerebro es de 100:10:1.

Además, el glucógeno cerebral se halla casi exclusivamente en los astrocitos, mientras que las

neuronas no lo acumulan. Se acepta generalmente que el sistema nervioso central es

dependiente de la glucosa como sustrato energético y que se encuentra a merced de la

circulación sistémica para obtener una entrega de glucosa constante e interrumpida ya que el

glucógeno contenido en el cerebro bastaría sólo para unos pocos minutos.

Aunque la función fisiológica de este glucógeno no ha sido del todo aclarada, se le han

asignado dos importantes funciones como suministrador de sustratos energéticos en el cerebro:

1) bajo condiciones hipoglucémicas cuando el suministro de glucosa es insuficiente para

afrontar los requerimientos inmediatos de energía, y 2) durante periodos de incremento

transitorio de la demanda energética, en los que la glucosa que llega por la circulación sistémica

es insuficiente. Se acepta que, en estas condiciones, el glucógeno de los astrocitos suministraría

a las neuronas un sustrato energético suplementario a la glucosa. Toda una serie de

observaciones han permitido llegar a esta conclusión: el contenido de glucógeno en el cerebro

incrementa durante el sueño y la anestesia, con la consiguiente movilización de este

polisacárido al despertar o volver a estar consciente.1

También se ha observado que la estimulación del cerebro induce glucogenólisis, hecho

que relaciona la actividad fisiológica neuronal con la utilización de glucógeno. Esta

glucogenólisis tiene lugar durante períodos de incrementada demanda energética del cerebro

incluso en condiciones de normoglicemia. El metabolismo del glucógeno cerebral es un claro

ejemplo del acoplamiento entre neuronas y glía. Los neurotransmisores y neuromoduladores

movilizan las reservas del polisacárido de los astrocitos.

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Varias observaciones contribuyen a pensar que éste da lugar a lactato que es exportado

al espacio extracelular de donde es captado por las neuronas para ser utilizado como

combustible aeróbico durante períodos de incrementada actividad axonal.

Así, las neuronas son capaces de funcionar si la glucosa es substituida por el lactato

como combustible y el glucógeno de los astrocitos se moviliza rápidamente durante la

hipoglucemia y aparece principalmente como lactato extracelular. Además, el bloqueo de la

degradación del glucógeno de los astrocitos o del transporte de lactato de estas células a los

axones reduce de manera acelerada la actividad neuronal. Por lo tanto, a pesar de que las

neuronas no acumulan glucógeno, sí se benefician de las reservas almacenadas en los

astrocitos. Esta característica hace aún más intrigante el hecho de que en determinadas

patologías neurológicas se acumulen polímeros de glucosa en las neuronas.

Tal es el caso de la enfermedad de Lafora, que fue descrita en 1911 por el español

Gonzalo Rodríguez Lafora, discípulo de Santiago Ramón y Cajal. La enfermedad se caracteriza

por la presencia de unas inclusiones en el soma neuronal, en dendritas y en las neuritas

corticales que han sido denominadas cuerpos de Lafora. Además, también se ha detectado la

presencia de los cuerpos de Lafora en otros órganos como el hígado, músculo, corazón, retina

y piel, siendo más abundantes en los órganos con un mayor metabolismo de la glucosa, es decir,

en el cerebro, corazón, hígado y músculo esquelético.

La enfermedad de Lafora es una patología neurodegenerativa fatal y es la causa más

frecuente de epilepsia progresiva mioclónica en los países del sur de Europa. La enfermedad

se inicia, en la mayoría de los casos, entre los 10 y 17 años de edad, típicamente con crisis

generalizadas tónico-clónicas o crisis visuales que suelen describirse como visión de luces o

estrellas. Poco después el paciente presenta crisis mioclónicas, rasgo fundamental de la

enfermedad.1

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La enfermedad de Lafora presenta un proceso de neurodegeneración progresiva. En la

autopsia se observa una abundante pérdida de neuronas sin desmielinización ni inflamación.

Todas las regiones del sistema nervioso central se ven involucradas en este proceso, aunque en

diferentes grados. Éstas incluyen la corteza cerebral y cerebelosa, los ganglios basales, los

núcleos del cerebelo, el tálamo y el hipocampo. Además, también se observa

neurodegeneración en la retina. Como consecuencia aparece una demencia rápidamente

progresiva poco tiempo después del comienzo de las crisis tónico-clónicas y las mioclonías.2

Otras manifestaciones neurológicas que el paciente presenta a lo largo del curso de la

enfermedad son ataxia, y neuropatía y miopatía periféricas. A medida que la enfermedad

avanza, la mayoría de los pacientes acaban presentando mioclonías continuas y evolucionan a

un estado vegetativo terminal en el que deben ser alimentados por sonda. La mayoría de los

enfermos fallecen antes de 10 años después del comienzo de la enfermedad, normalmente por

complicaciones debidas a la degeneración del sistema nervioso y al estado epiléptico.

Las mutaciones que causan la enfermedad de Lafora han sido identificadas en dos genes

EPM2A y EPM2B, aunque hay evidencias de un tercer locus. EPM2A codifica para una

fosfatasa dual, la laforina, con un dominio de unión a carbohidratos en la región N-terminal de

la proteína. EPM2B codifica la proteína denominada malina, una E3 ubiquitin ligasa con un

dominio RING en el extremo N-terminal y seis dominios NHL en la región C-terminal que

están implicados en interacciones proteína-proteína.3

La presentación clínica con mutaciones en uno u otro gen es muy similar, lo que sugiere

que ambas proteínas operan en rutas fisiológicas similares. Aunque se conocen las dos

principales proteínas que pueden causar la enfermedad, todavía está muy poco claro cuál es el

papel fisiológico de ambas proteínas y como su ausencia o defecto pueden provocar efectos tan

devastadores en el organismo que indefectiblemente llevan a la muerte de los pacientes

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afectados de esta enfermedad. El hecho de que uno de los determinantes histológicos que

caracterizan la enfermedad de Lafora sea la acumulación de inclusiones intracelulares similares

a glucógeno, sugiere que malina y laforina podrían estar involucradas en la regulación de la

biosíntesis de glucógeno. Se ha descrito que laforina interacciona físicamente con malina

reclutando substratos específicos para ser ubiquitinados por malina.4

Conclusiones

Esta enfermedad hereditaria, puede aparecer en la pubertad y adolescencia. En un

principio, aparecen signos y síntomas neurológicos como: crisis visuales y epilépticas,

mioclonías, alteraciones en la marcha, y una clara afectación en nervios y músculos.

Produce una Neurodegeneración progresiva en la persona que padece esta afectación,

y un evidente deterioro de las funciones cerebrales. Todo, gracias a la mutación de dos genes,

que codifican dos proteínas importantes (Laforina y malina), que producen la acumulación de

glucógeno en las células neuronales, con su posterior apoptosis. Los enfermos fallecen

alrededor de los diez años después de la aparición de los primeros signos neurológicos.

El tratamiento es paliativo, medicación antiepiléptica para evitar las crisis.

BIBLIOGRAFÍA

(1) David Vílchez, S. R. Enfermedad de Lafora: epilepsia y regulacion del metabolismo de

glucógeno por laforina y malina. Nature Neuroscience. 2007; 345p.

(2) Genton, P. (Junio de 2006). Orpha.net. Obtenido de https://www.orpha.net/consor/cgi-

bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=501

(3) Gonzáles De la Rosa, M. Enfermedad de Lafora, presentación de dos casos clínicos. Rev Med
Inst Mex Seguro. 2011; 252p.

(4) López-Meza, E.G, Cerda-Téllez, & Alanis-Guevara. Estado epiléptico no convulsivo asociado a
enfermedad de Lafora: presentación de dos casos. Revista de Neurología. 2003; 945-947.

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