NOTA CLÍNICA

Insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis

asociada a síndrome miasténico congénito
M. Raspall-Chaure a, M. Del Toro-Riera a, M. Gratacós b, E. Cuenca-León a,
I. Ferrer c, Y. Indo d, M. Roig-Quilis a, A. Macaya-Ruiz a

CONGENITAL INSENSITIVITY TO PAIN WITH ANHIDROSIS

ASSOCIATED WITH CONGENITAL MYASTHENIC SYNDROME
Summary. Introduction. Congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) or hereditary sensory and autonomic neuropathy
type IV (HSAN IV) is a rare autosomal recessive disorder featuring recurrent fever episodes, inability to sweat, absent response
to noxious stimuli, self mutilating behavior and mental retardation. It has been associated with mutations in the NTRK1 gene,
located in 1q21-22 and encoding a high-affinity NGF receptor. Case report. An 8-year-old boy, the first son of consanguineous
parents, presented with hypotonia, episodic hyperpyrexia and global developmental delay since the neonatal period. In addition
to these signs, typical of CIPA, he displayed some other not previously described in this disease, such as facial dysmorphism, a
severe swallowing disorder and a myogenic EMG pattern, that led to the initial suspicion of a muscle disorder. Molecular
genetics studies uncovered a mutation c.C2011T in exon 15 of the NTRK1 gene. Genetic counselling was possible in the
following pregnancy of the couple, where the female fetus was found to harbour the mutation in heterozygosity. The subsequent
diagnosis of a congenital myasthenic syndrome in this sister led to neurophysiological re-evaluation of the probandus, in whom a
myasthenic pattern of muscle activation was also found. Conclusions. A patient with CIPA and congenital myasthenic syndrome
is described. CIPA must be the first diagnostic hypothesis when assessing a patient with insensitivity to pain, anhidrosis and self-
mutilation. Given the rather homogeneous presentation of CIPA, the occurrence of atypical myopathic manifestations should
raise the suspicion of a concurrent disorder. The present consanguineous kindred illustrates a rare instance of transmission of two
mutated alleles giving rise to two unrelated, infrequent neurological syndromes. [REV NEUROL 2005; 41: 218-22]
Key words. Anhidrosis. CIPA. Congenital myasthenic syndrome. Dysphagia. Myopathy. Prenatal diagnosis.

INTRODUCCIÓN CASO CLÍNICO

La insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (CIPA, del
inglés congenital insensitivity to pain with anhidrosis) o neuro-
patía hereditaria sensitivoautonómica de tipo IV (HSAN IV) es
un raro trastorno hereditario autosómico recesivo caracterizado
por episodios recurrentes de fiebre, anhidrosis, ausencia de sen-
sibilidad al dolor y retraso mental [1,2]. El trastorno se ha aso-
ciado a mutaciones en el gen NTRK1 (neurotrophic tyrosine re-
ceptor kinase 1, antes conocido como TRKA), localizado en el
cromosoma 1q21-22, que codifica el dominio tirosincinasa del
receptor de alta afinidad del factor de crecimiento nervioso [3].
Las mutaciones en el gen NTRK1 determinan el fracaso de la
diferenciación y migración de las células de la cresta neural y
consecuentemente la ausencia completa de las fibras mieliniza-
das pequeñas y de las no mielinizadas, encargadas de la percep-
ción del dolor y la temperatura así como de la inervación de las
glándulas sudoríparas [4-7].
Presentamos un paciente afecto de CIPA cuya sintomatolo-
gía a lo largo de los primeros meses de vida sugería un proceso
miopático.
Aceptado: 21.02.05.
a
Sección de Neurología Infantil. b Servicio de Neurofisiología. Hospital
Universitari Vall d’Hebron. Barcelona. c Unidad de Neuropatología. Servi-
cio de Anatomía Patológica. Hospital de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobre-
gat, Barcelona, España. d Department of Pediatrics. Kumamoto University
School of Medicine. Kumamoto, Japón.
Correspondencia: Dr. Alfons Macaya Ruiz. Sección de Neurología Infantil.
Grup de Recerca de Malalties Neurometabòliques. Hospital Universitari Ma-
terno Infantil Vall d’Hebron. Passeig de la Vall d’Hebron, 119-129. E-08035
Barcelona. Fax: +34 932 746 837. E-mail: amacaya@vhebron.net
© 2005, REVISTA DE NEUROLOGÍA
Paciente varón de 8 años de edad, producto de una primera gestación de pa-
dres sanos consanguíneos (primos hermanos), controlado en nuestra sec-
ción desde el período neonatal por hipotonía y trastorno de la deglución.
Embarazo bien controlado y de curso normal. Parto vaginal a las 42 sema-
nas, distócico, instrumentado con fórceps. Apgar 1/6/6, reanimación con
oxígeno y ambú; pH de cordón umbilical normal. Precisa ventilación mecá-
nica durante las primeras 48 horas de vida por presentar apneas e inestabili-
dad hemodinámica. En la exploración inicial destaca un peso de 2.600 g,
fenotipo peculiar con hirsutismo e implantación baja del pelo, microrretrog-
natia, paladar ojival, hendiduras palpebrales pequeñas, tórax con un diáme-
tro anteroposterior aumentado y clavículas hipoplásicas. Se evidencia un
adecuado contacto con el entorno, hipotonía axial aguda, rigidez de ex-
tremidades, reflejos miotáticos presentes y simétricos y un trastorno de
deglución que obliga a alimentación por sonda nasogástrica; no se eviden-
cia debilidad ni fatiga. Durante las primeras semanas de vida presenta múl-
tiples episodios de irritabilidad acompañados de hipertermia (39-40 °C) sin
que se detecte un origen infeccioso. Se mantiene ingresado en la Unidad de
Neonatología de nuestro centro hasta el mes y medio de vida; se realizan las
siguientes exploraciones, todas con resultado normal: hemograma y bioquí-
mica general, creatincinasas (CK) plasmáticas, estudio inmunitario, hor-
monas tiroideas, estudio metabólico (estatus redox, amonio y aminoácidos
plasmáticos, ácidos orgánicos en orina), cariotipo, serie esquelética, EEG,
ecografía y RM cerebrales, fondo de ojo, TC torácica, tránsito esofágico,
laringoscopia directa y ecocardiografía. El estudio de deglución revela re-
flujo a nasofaringe.
Desde el período neonatal persiste un grave trastorno de la deglución que
obliga a mantener la alimentación mediante SNG hasta los 6 meses de vida
(Fig. 1a). En el estudio neurofisiológico, practicado durante el período neo-
natal y repetido a los 6 meses de vida por la persistencia de una marcada
hipotonía, el EMG muestra presencia de unidades motoras de baja ampli-
tud, polifásicas y breves tanto en EESS como EEII, sin evidencia de activi-
dad espontánea, compatible con afectación miógena difusa; las neurografí-
as motora y sensitiva son normales; no se puede valorar la respuesta simpá-
tica cutánea. La biopsia de músculo cuádriceps a los 6 meses demuestra
cambios inespecíficos, con un leve aumento de tejido conectivo.

218 REV NEUROL 2005; 41 (4): 218-222


a b
Figura 1. a) Fotografía del paciente a los 6 meses de edad. Nótese la fa-
cies peculiar con hipomimia, ligera ptosis palpebral y la presencia de la
sonda nasogástrica que requirió hasta esa edad por el trastorno de deglu-
ción; b) A la edad de 14 meses eran notorias las anomalías dentarias,
tórax longilíneo y lesiones ulceradas en dedos de las manos.
Alrededor de los 9 meses se detecta una franca indiferencia a los estímu-
los dolorosos (golpes, caídas) o a las temperaturas elevadas (agua caliente)
así como conductas autolesivas que incluyen mordeduras de la lengua con
mutilación de la punta, lesiones por rozamiento constante de los dedos y
úlceras en los dedos de las manos y pies por traumas repetidos o introduc-
ción en la cavidad oral. Por ello, resulta necesario efectuar limado de dien-
tes caninos y colocación de fundas para evitar las autolesiones. A los 14
meses se realiza el test de metacolina, que no induce miosis. La inspección
con lupa de la lengua muestra la presencia normal de papilas fungiformes.
La dentición decidua presenta una morfología llamativa, con incisivos del
tamaño de la dentición definitva (Fig. 1b).
La constatación, a partir del año de edad, de signos sugestivos de insensi-
bilidad al dolor, crisis de hipertermia con anhidrosis, retraso psicomotor y
lesiones por automutilación conduce a la sospecha de CIPA. Se practica
biopsia de nervio sural que muestra una ausencia de fibras mielínicas pe-
queñas y fibras amielínicas, con conservación de los axones mielínicos de
grueso y mediano calibre (Fig. 2). Se remite ADN del paciente para análisis
mutacional del gen NTRK1 (Kumamoto University, Japón). El estudio reve-
la que el paciente es homocigoto para una mutación c.C2011T en el exón
15, causante de un cambio de aminoácido p.R643W, y que ambos progeni-
tores son heterocigotos para la citada mutación (Fig. 3). El análisis molecu-
lar detallado de la familia se ha publicado previamente [8].
Hasta los 18 meses de edad el paciente sigue presentando episodios fre-
cuentes de irritabilidad e hipertermia con una llamativa ausencia de sudo-
ración que acompaña a dichos episodios. Posteriormente desaparece la
hipertermia relacionada con el llanto y la irritabilidad, pero persiste ocasio-
nalmente en relación con temperaturas ambientales elevadas.
Durante los primeros dos años se pone de manifiesto un importante re-
traso pondoestatural y una deceleración de la velocidad de crecimiento ce-
fálico. Se evidencia también un retraso global de adquisiciones, con inicio
de la ambulación autónoma a los 2 años y 11 meses. Una segunda RM ce-
rebral, a los 12 meses de edad, evidencia tan sólo un discreto retraso en la
mielinización.
Durante el seguimiento del paciente han aparecido diversas complicacio-
nes. Ha presentado diversos episodios de queratitis que le han provocado
opacidades corneales periféricas así como múltiples lesiones osteoarticula-
res, que no se han acompañado de sintomatología dolorosa en ninguno de
los casos: fractura diafisaria del fémur izquierdo a los 21 meses que requirió
reducción y colocación de yeso pelvipédico; fractura metatarsiana en el pie
izquierdo a los 4 años; fractura supracondílea del húmero derecho (tipo III
de Garland) a los 6 años tratada con reducción cerrada y fijación percutánea
con dos agujas de Kirschner. Esta última fractura provoca una sección del
nervio radial que no recupera tras 18 meses de observación y que ha llevado
recientemente a la práctica de un injerto nervioso. En ninguna de las tres
ocasiones en las se le ha sometido a una intervención quirúrgica se han
observado complicaciones en relación con la anestesia.
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CIPA Y SÍNDROME MIASTÉNICO
En la actualidad, el paciente tiene 8 años de edad y en la exploración des-
tacan un retraso mental moderado, microcefalia con perímetro craneal en
–2,5 DE, hipotonía axial con fuerza y reflejos miotáticos conservados, y
ausencia de movimientos anormales. Acude a un centro de educación espe-
cial y sigue tratamiento con neurolépticos por un grave trastorno de conduc-
ta, que incluye una llamativa ausencia de la sensación de peligro, con varios
intentos de precipitación.
Durante la siguiente gestación de la pareja se llevó a cabo un diagnóstico
prenatal, que excluía la enfermedad al encontrarse la mutación c.C2011T en
heterocigosis en el ADN extraído de vellosidades coriales. La hermana del
paciente, producto de dicha gestación y que actualmente tiene 6 años de edad,
no ha desarrollado ninguno de los signos de la CIPA. Sin embargo, presenta
desde el período neonatal inmediato signos de insuficiencia ventilatoria, hipo-
tonía, ptosis palpebral y dificultades de deglución. Varios estudios neurofisio-
lógicos han mostrado hallazgos propios de una alteración de la transmisión en
la placa motora. La clínica de la paciente ha mejorado progresivamente con la
edad y bajo tratamiento con 3,4 diaminopiridina. Estos hallazgos han motiva-
do la práctica de un nuevo estudio neurofisiológico en el probando a los 8
años de edad. La estimulación repetitiva a 3 Hz de nervio cubital con registro
hipotenar muestra decrementos del 23 al 28% en amplitud y área, respectiva-
mente. En el músculo nasal los decrementos son del 26 y 37%. El EMG es
normal. Persiste normalidad de la neurografía motora y sensitiva convencio-
nal y se constata ausencia de la respuesta simpática cutánea en extremidades
derechas tanto en reposo como en respuesta al estímulo eléctrico y acústico.
El blink reflex, con estímulo único o doble, muestra ausencia de respuesta.
DISCUSIÓN
El caso presentado combina los signos clínicos de insensibili-
dad al dolor, anhidrosis y automutilación, sugestivos del diag-
nóstico de CIPA, el cual se confirma por los estudios molecula-
res efectuados. Sin embargo, los rasgos fenotípicos peculiares
presentes desde el período neonatal, el grave trastorno de la
deglución y el patrón miógeno en los estudios neurofisiológicos
son hallazgos atípicos de esta entidad y se interpretaron inicial-
mente como manifestaciones todavía no descritas de la enfer-
medad. No obstante, tras el diagnóstico del síndrome miasténi-
co en los dos hermanos, puede suponerse que se deban a la co-
existencia en nuestro paciente de las dos enfermedades.
La CIPA quedó inicialmente descrita por Swanson en 1963
[1]. El cuadro clínico es homogéneo y aparece precozmente en
forma de episodios inexplicables de hiperpirexia que pueden ser
graves y llevar a la muerte del paciente. Alrededor de los 9-12
meses suele detectarse la ausencia de sudoración y de sensibili-
dad a estímulos dolorosos, un retraso global de adquisiciones y
una conducta automutilativa [9,10]. En nuestro paciente las cri-
sis de hiperpirexia aparecen ya durante el período neonatal y se
repiten frecuentemente durante los primeros 18 meses de vida;
a partir de esa edad los ha presentado muy ocasionalmente y
siempre en relación con aumentos de la temperatura ambiental.
A medida que los individuos afectos crecen, son frecuentes
las lesiones accidentales que provocan múltiples cicatrices y
lesiones osteoarticulares que facilitan la aparición de infeccio-
nes graves en forma de osteomielitis. En casos extremos pueden
provocar la amputación de dedos o extremidades. La acroosteo-
lisis de los dedos de las manos, evidenciable ya durante el pri-
mer año de vida, suele ser la primera manifestación osteoarticu-
lar [11]. El factor de crecimiento nervioso parece estimular la
diferenciación de las células osteoblásticas y se ha sugerido que
defectos en la vía FCN/NTRK1 podrían contribuir a la mala con-
solidación de las fracturas observada en algunos pacientes [12].
En nuestro caso, las tres fracturas han consolidado de forma
correcta y no se han acompañado de complicaciones infeccio-
sas. No hemos objetivado de momento la aparición de acroos-
219
M. RASPALL-CHAURE, ET AL
Figura 2. a) Microfotografía de biopsia de nervio sural normal, cortes
ultrafinos, que muestra la presencia de fibras mielínicas de pequeño
tamaño (flecha); b) Nervio sural del paciente que demuestra la ausencia
de fibras mielínicas de pequeño tamaño y de las amielínicas, con conser-
vación de los axones de grueso y mediano tamaño.
teolisis o artropatía de Charcot, complicación asociada frecuen-
temente a esta enfermedad [11,13]. Las lesiones corneales de
curso tórpido, la automutilación de la lengua y las anomalías
bucodentarias evidenciadas en nuestro paciente son otras mani-
festaciones características de la CIPA [14-16].
Recientemente se ha sugerido que mutaciones en el NTRK1
determinarían defectos de señalización en los linfocitos B y faci-
litarían las infecciones graves [17]. Aunque el 23% de los pacien-
tes de la serie de Shorer et al fallecen directamente por causa
infecciosa, ésta no se refiere como una causa frecuente de muerte
en otras series y tampoco nuestro paciente ha sufrido infecciones
graves sugestivas de ningún defecto inmunitario [18].
El grave trastorno de deglución observado en nuestro pacien-
te durante sus primeros meses de vida no es propio de la CIPA,
aunque se ha descrito excepcionalmente en la HSAN II [19]. El
trastorno de deglución en el lactante puede ser un signo dominan-
te en patologías bilaterales de la región perisilviana, en la disge-
nesia del tronco encefálico (sindrómica o no), que suele cursar
con hipotonía neonatal y afectación de múltiples pares craneales
[20], y en varias enfermedades neuromusculares. En nuestro caso
no se observan signos de vías largas ni de afectación de los pares
craneales no relacionados con la deglución. La normalidad de la
neuroimagen y de los potenciales evocados de tronco, así como
los hallazgos poco específicos de la biopsia muscular, no permi-
ten establecer con certeza el origen de dicho trastorno.
La ausencia de sensibilidad al dolor, el trastorno de la termo-
220
Figura 3. Genotipación de la familia del paciente para la mutación c.
C2011T en el exón 15 del gen NTRK1. En la electroforesis sobre agarosa
de los productos de PCR se observa que la mutación causa la desapari-
ción de una diana de restricción al digerir el ADN con la enzima Hph I.
1: marcador tamaño molecular; 2,3: ADN control; 4,5: probando; 6,7: pa-
dre; 8,9: madre; 10-13: hermana, biopsia corial y confirmación posnatal
(+, – : presencia o no de enzima de restricción).
rregulación y el metabolismo anormal de las catecolaminas que
se ha sugerido en estos pacientes son aspectos que considerar en
el manejo anestésico de los afectos de CIPA. En las series de
Tomioka y Okuda, el tratamiento anestésico convencional, si se
presta especial atención al mantenimiento de un ambiente térmi-
co adecuado, resulta bien tolerado [21,22]. Rozentsveig et al tam-
poco observan trastorno de la termorregulación durante la aneste-
sia, pero sí un 37,5% de trastornos cardiovasculares en forma de
bradicardia y/o hipotensión [23]. En las tres ocasiones en que
nuestro paciente ha requerido de intervención quirúrgica bajo
anestesia general, ésta se ha realizado sin mayores incidencias.
No es extraño que el estudio de velocidades de conducción
nerviosa haya resultado repetidamente normal en pacientes con
CIPA, puesto que no ofrece información sobre las fibras mielíni-
cas pequeñas y las amielínicas. La ausencia de respuesta simpáti-
ca cutánea que hemos observado en nuestro paciente, aunque poco
específica, apunta a la existencia de una disfunción autonómica.
Shorer et al demostraron la ausencia de esta respuesta en todos sus
pacientes e incluso apuntaron la posibilidad de que esta técnica
sustituyera a la biopsia de nervio periférico en el diagnóstico de la
CIPA [18]. El hallazgo de una alteración de la vía aferente trige-
minal en el reflejo de parpadeo como el existente en nuestro pa-
ciente resultó comunicado por Esteban-García et al, que reco-
miendan la práctica sistemática de este estudio en la valoración de
pacientes afectos de neuropatías con alteración de fibras finas y de
mediano tamaño [24]. Sin embargo, el patrón miógeno observado
en nuestro paciente no se ha descrito anteriormente asociado a la
CIPA. No hemos detectado aumento de CK plasmáticas y los ha-
llazgos descritos de la biopsia muscular fueron inespecíficos, con
un leve aumento de colágeno en relación a la edad.
El estudio mediante microscopio electrónico del nervio sural
mostró la característica ausencia de fibras mielínicas pequeñas y
de las amielínicas, encargadas de la percepción del dolor y la
temperatura [6]. En los casos en los que se ha realizado estudio
ultraestructural de la piel se han observado unas glándulas sudorí-
paras de aspecto normal, pero con ausencia de las fibras encarga-
REV NEUROL 2005; 41 (4): 218-222

das de su inervación [5,7]. La ausencia de inervación de las glán-
dulas sudoríparas explica la ausencia de sudoración en respuesta
a la iontoforesis con pilocarpina [18]. La anhidrosis y los episo-
dios de hipertermia parecen debidas a este defecto, aunque no
puede excluirse un trastorno central de la termorregulación [7].
La microcefalia es un hallazgo frecuente en la CIPA, pero
no las anomalías fenotípicas apreciadas en nuestro paciente des-
de el período neonatal (Fig. 1). Éstas no se han considerado ca-
racterísticas de ningún síndrome dismorfológico específico y el
estudio citogenético no ha demostrado anomalías.
El retraso mental, aunque de gravedad variable, es un hallaz-
go constante. En una revisión de 32 casos, la valoración del CI se
situó entre 41-78; la mayoría se encontraba alrededor de 60 [10].
Se ha sugerido que la hiperpirexia, especialmente en casos agu-
dos y recurrentes, puede contribuir al retraso mental [14].
El defecto genético responsable de la CIPA se conoce desde
1996 y el diagnóstico molecular se ha podido llevar a cabo en
unos 80 casos [14]. Consiste en mutaciones en el gen NTRK1 y
el estudio del mismo nos ha permitido confirmar el diagnóstico
de nuestro paciente así como prestar consejo genético a sus pro-
genitores. El análisis de los exones codificantes del gen NTRK1
identificó una nueva mutación consistente en una transición de
citosina a timina en el nucleótido 2011 del exón 15, la cual pro-
voca una sustitución de arginina por triptófano en el aminoácido
643 de la proteína [8], mutación que determina una disminución
de la autofosforilación de la proteína TRKA [25]. Pero el estu-
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CIPA Y SÍNDROME MIASTÉNICO
dio genético, debido al gran tamaño del gen NTRK1 y a la varie-
dad de mutaciones descritas, puede resultar muy complejo. To-
mando esta dificultad en consideración, Bonkowsky et al consi-
deran diagnóstica la combinación de las manifestaciones clíni-
cas sugestivas, la normalidad de las velocidades de conducción
(para descartar la existencia de otras neuropatías periféricas) y
el hallazgo de la ausencia de inervación de la epidermis y de las
glándulas sudoríparas en la biopsia de piel [14].
La hipotonía y el trastorno de la deglución son manifesta-
ciones atípicas de la CIPA, que en el presente caso dificultaron
más, si cabe, el diagnóstico y obligaron inicialmente al diagnós-
tico diferencial con miopatías de debut neonatal. El diagnóstico
posterior de un síndrome miasténico congénito hace suponer
que no se deban a mutaciones en el gen NTRK1, sino a la coe-
xistencia de las dos enfermedades. Esta situación debe interpre-
tarse como fortuita, ya que no se conoce función alguna del gen
en la unión neuromuscular y, al tratarse de una mutación pun-
tual, tampoco apunta a que se trate de un síndrome de contigüi-
dad genética. Nuestro paciente ilustra la situación muy poco
frecuente de transmisión de dos alelos mutados, causantes de
dos enfermedades neurológicas supuestamente monogénicas, a
un mismo individuo dentro de una familia consanguínea. En
estas circunstancias, el reconocimiento precoz del fenotipo y la
confirmación molecular del diagnóstico son de capital impor-
tancia para la prevención de algunas de las complicaciones pro-
pias de la CIPA y para un adecuado consejo genético.
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221
M. RASPALL-CHAURE, ET AL
INSENSIBILIDAD CONGÉNITA AL DOLOR CON ANHIDROSIS
ASOCIADA A SÍNDROME MIASTÉNICO CONGÉNITO
Resumen. Introducción. La insensibilidad congénita al dolor con an-
hidrosis (CIPA) o neuropatía hereditaria sensitivoautonómica de
tipo IV (HSAN IV) es un raro trastorno autosómico recesivo caracte-
rizado por episodios recurrentes de fiebre, anhidrosis, ausencia de
sensibilidad al dolor y retraso mental de gravedad variable. Se aso-
cia a mutaciones en el gen NTRK1, localizado en el cromosoma
1q21-22, que codifica uno de los receptores del factor de crecimien-
to nervioso. Caso clínico. Describimos el caso de un niño de 8 años
de edad, primer hijo de padres consanguíneos, que presenta hipoto-
nía, episodios de hiperpirexia y retraso global desde el período neo-
natal, manifestaciones típicas de la CIPA, además de signos previa-
mente no descritos en esta enfermedad como son anomalías fenotí-
picas, un grave trastorno de deglución durante los primeros meses
de vida y un patrón miógeno en el estudio neurofisiológico, que con-
dujeron a la sospecha inicial de proceso miopático. El estudio gené-
tico molecular detectó una mutación c.C2011T en el exón 15 del gen
NTRK1. El hallazgo de dicha mutación en heterocigosidad en la
hermana menor del paciente permitió efectuar consejo genético. Sin
embargo, el diagnóstico de un síndrome miasténico congénito en
esta hermana y la posterior observación de hallazgos neurofisioló-
gicos miasteniformes también en nuestro paciente permiten explicar
la existencia de estas manifestaciones atípicas de la CIPA. Conclu-
siones. Presentamos un paciente afecto de CIPA y síndrome miasté-
nico congénito. Debe considerarse la posibilidad de CIPA como pri-
mera hipótesis diagnóstica en la valoración de un paciente con
insensibilidad al dolor, anhidrosis y automutilación. Dada la consi-
derable homogeneidad clínica de la CIPA, la aparición de signos
atípicos miopáticos debe despertar la sospecha de algún otro tras-
torno asociado. La familia consanguínea que presentamos ilustra la
situación muy poco frecuente de transmisión de dos alelos mutados,
causantes de dos enfermedades neurológicas supuestamente mono-
génicas, a un mismo individuo. [REV NEUROL 2005; 41: 218-22]
Palabras clave. Anhidrosis. CIPA. Diagnóstico prenatal. Miopatía.
Síndrome miasténico congénito. Trastorno de deglución.
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INSENSIBILIDADE CONGÉNITA À DOR COM ANIDROSE
ASSOCIADA AO SÍNDROMA MIASTÉNICO CONGÉNITO
Resumo. Introdução. A insensibilidade congénita à dor com ani-
drose (CIPA) ou neuropatia hereditária sensitivo-autonómica de
tipo IV (HSAN IV) é uma alteração autossómica recessiva rara,
caracterizada por episódios recorrentes de febre, anidrose, ausên-
cia de sensibilidade à dor e atraso mental de gravidade variável.
Associa-se a mutações no gene NTRK1, localizado no cromossoma
1q21-22, que codifica um dos receptores do factor de crescimento
nervoso. Caso clínico. Descrevemos o caso de uma criança de 8
anos de idade, primeiro filho de pais consanguíneos, que apresenta
hipotonia, episódios de hiperpirexia e atraso global desde o perío-
do neonatal, manifestações típicas da CIPA, além de sinais previa-
mente não descritos nesta doença como são anomalias fenotípicas,
uma grave alteração de deglutição durante os primeiros meses de
vida e um padrão miógeno no estudo neurofisiológico, que conduzi-
ram à suspeita inicial de processo miopático. O estudo genético
molecular detectou uma mutação c.C2011T no exão 15 do gene
NTRK1. O resultado da dita mutação em heterozigoticidade na
irmã mais nova do doente permitiu efectuar aconselhamento gené-
tico. No entanto, o diagnóstico de uma síndroma miasténica congé-
nita nesta irmã e a posterior observação de resultados neurofisioló-
gicos miasteniformes também no nosso doente permitem explicar a
existência destas manifestações atípicas da CIPA. Conclusões.
Apresentamos um doente afectado com CIPA e síndroma miasténi-
ca congénita. Deve considerar-se a possibilidade de CIPA como
primeira hipótese diagnóstica na avaliação de um doente com
insensibilidade à dor, anidrose e automutilação. Dada a considerá-
vel homogeneidade clínica da CIPA, o aparecimento de sinais atípi-
cos miopáticos deve despertar a suspeita de alguma outra altera-
ção associada. A família consanguínea que apresentamos ilustra a
situação muito pouco frequente de transmissão dos alelos mutados,
causadores de duas doenças neurológicas supostamente monogéni-
cas, a um mesmo indivíduo. [REV NEUROL 2005; 41: 218-22]
Palavras chave. Alteração de deglutição. Anidrose. CIPA. Diagnós-
tico pré-natal. Miopatia. Síndroma miasténico congénito.
REV NEUROL 2005; 41 (4): 218-222