Inmunidad Celular y Humoral

UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
FACULTAD : CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA : FARMACIA Y BIOQUÍMICA
ASIGNATURA : INMUNOLOGÍA
DOCENTES :
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE (TITULAR)
Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO (TUTOR)
I UNIDAD
INMUNOLOGÍA GENERAL, INMUNOQUÍMICA E INMUNOBIOLOGÍA
TEMA 07: MECANISMOS EFECTORES DE LA INMUNIDAD CELULAR Y

HUMORAL
CONTENIDOS:
 INMUNIDAD CELULAR: CARACTERÍSTICAS GENERALES.

 MECANISMOS EFECTORES DE LA INMUNIDAD CELULAR.
 INMUNIDAD HUMORAL: CARACTERISTICAS GENERALES.
 MECANISMOS EFECTORES DE LA INMUNIDAD HUMORAL.
RESPUESTA INMUNITARIA CELULAR
La inmunidad celular es la respuesta inmunitaria adaptativa contra los

microorganismos intracelulares. Está mediada por los linfocitos T y puede transferirse de
individuos inmunizados a vírgenes mediante linfocitos T, pero no mediante anticuerpos.
Hay dos tipos de reacciones inmunitarias celulares. En una, cuyo ejemplo son las
reacciones de HR (hipersensibilidad retardada), los linfocitos CD4+ TH1, así como los
linfocitos T CD8+, reconocen los antígenos de los microbios que han sido ingeridos por los
fagocitos y activan a los fagocitos para que destruyan los microorganismos. En el segundo
tipo, los LTC CD8+ destruyen cualquier célula nucleada que contenga antígenos extraños
(antígenos microbianos o tumorales) en su citoplasma.
Las reacciones celulares constan de varios pasos: reconocimiento por parte del
linfocito T virgen de los antígenos unidos a células en los órganos linfáticos periféricos,
expansión clonal de los linfocitos T y su diferenciación en células efectoras, migración de los
linfocitos T efectores al lugar de infección o provocación antigénica y eliminación del
microorganismo o el antígeno.
Los linfocitos T cooperadores CD4 pueden diferenciarse en células efectoras TH1
que secretan IFN-γ, lo que favorece la inmunidad mediada por fagocitos, o en linfocitos TH2
que secretan IL-5, que estimulan la respuesta inmunitaria mediada por IgE y
eosinófilos/mastocitos. La diferenciación de los linfocitos TCD4+ vírgenes en poblaciones
TH1 y TH2 está controlada por las citocinas sintetizadas por las CPA y por los propios
linfocitos T.
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 1 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
Los linfocitos T CD8+ diferenciados en LTC efectoras adquieren la capacidad de

destruir células diana, bajo la influencia de coestimuladores y con la ayuda de los linfocitos
TCD4+.
La migración de los linfocitos T a los sitios de infección está mediada por las
quimiocinas y por la unión de moléculas de adhesión a sus ligandos sobre el endotelio
activado.
La activación de los macrófagos por los linfocitos TH1 está mediada por IFN-γ y por
las interacciones CD40L-CD40. Los macrófagos activados destruyen los microorganismos
fagocitados, estimulan la inflamación y reparan los tejidos dañados. Si la infección no se
resuelve por completo, los macrófagos activados provocan lesión tisular y fibrosis.
Los LTC CD8+ destruyen las células que expresan péptidos derivados de los
antígenos citolíticos (por ejemplo: antígenos víricos) que se presentan asociados a
moléculas del CPH de clase I. La muerte producida por los LTC está mediada
principalmente por la exocitosis de gránulos que liberan perforina, una proteína que forma
poros en la membrana de la célula diana, y granzima, que entra en la célula diana a través
de los canales de la perforina e induce la muerte apoptósica de la célula diana. Los LTC
también expresan FasL (proteína de membrana ligando Fas), que se une a Fas sobre la
membrana de la célula diana y desencadena su apoptosis.
RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL
La inmunidad humoral está mediada por anticuerpos y es el brazo efector del sistema
inmunológico adaptativo responsable de la defensa frente a los microorganismos
extracelulares y las toxinas microbianas. Los anticuerpos que ofrecen protección frente a la
infección pueden ser producidos por células secretoras de anticuerpos y de vida larga que
se generan por la primera exposición al antígeno microbiano o por la reactivación por el
antígeno de los linfocitos B de memoria.
Las funciones efectoras de los anticuerpos son la neutralización de los antígenos, la
fagocitosis de las partículas opsonizadas dependientes del receptor Fc y la activación del
complemento.
Los anticuerpos bloquean, o neutralizan, la infecciosidad de los microorganismos
uniéndose a ellos e impidiendo estéricamente sus interacciones con los receptores
celulares. Los anticuerpos bloquean de la misma forma las acciones patológicas de las
toxinas evitando su unión a las células huésped.
Las partículas recubiertas de anticuerpos (opsonizadas) son fagocitadas mediante la
unión de las porciones Fc a los receptores Fc de los fagocitos. Hay varios tipos de
receptores Fc específicos para las diferentes subclases de IgG y para los anticuerpos IgA e
IgE y distintos receptores Fc se unen a los anticuerpos con afinidades variables. La unión de
una Ig que forma complejo con un antígeno a los receptores Fc de un fagocito también
suministra señales que estimulan las actividades microbicidas de los fagocitos.

El sistema del complemento consta de proteínas séricas y de membrana que
interaccionan de una forma muy regulada para generar productos proteicos biológicamente
activos. Las dos vías principales de activación del complemento son la alternativa, que se
activa en las superficies microbianas en ausencia de anticuerpos, y la clásica, que se activa
mediante complejos de antígenos y anticuerpos. Las dos vías generan enzimas que
escinden la proteína C3 y los productos de C3 se unen covalentemente a las superficies
microbianas o a los anticuerpos, de forma que los pasos siguientes de la activación del
complemento se limitan a estos lugares. Ambas vías convergen después de la proteólisis de
C3 y los pasos finales consisten en la proteólisis y asociación de varias proteínas del
complemento, que culmina en la formación del CAM.
La defensa frente a microorganismos y toxinas en la luz de los órganos mucosos
depende de anticuerpos IgA que se sintetiza en el tejido linfático de las mucosas y se
transportan activamente a través de las células epiteliales hasta el interior de la luz.
La inmunidad protectora en los neonatos es una forma de inmunidad pasiva
proporcionada por anticuerpos maternos que se transportan a través de la placenta o se
ingieren y transportan a través del epitelio intestinal mediante un receptor Fc neonatal
especializado.
Para complementar los acontecimientos que suceden en la inmunidad celular y
humoral a continuación se explicará en forma detallada los procesos de activación de los
linfocitos.
ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T
La activación de los linfocitos T se produce tras el reconocimiento por parte del

TCR/CD3 de la molécula HLA y el péptido presentado por la misma junto con otros
procesos, como son la activación de ciertas moléculas accesorias presentes en su
membrana. También en este proceso de activación se hace mas eficiente si los linfocitos
reciben el estimulo de ciertas citocinas mediante su unión a los receptores específicos
presentes también en la membrana de estos linfocitos.
Una vez activados los linfocitos T, estos prioritariamente producirán citocinas o
factores citotóxicos, según se trate de linfocitos T CD4+ o CD8+. De esta manera se
desarrollará la respuesta inmune. Los linfocitos T CD4+ colaborarán en la posterior
activación de otras células, tales como NK, T CD8+, linfocitos B o macrófagos. A su vez los
linfocitos T CD8+ tras su activación ejercerán su función citotóxica destruyendo células
blanco (Figura 01).
Figura 01
Fenómenos de interacción celular:

En muchos casos la unión del antígeno con el TCR no es suficiente para dar lugar a
una respuesta inmune eficaz. Para que esta respuesta se lleve a cabo se requiere la
participación de una serie de moléculas conocidas globalmente como accesorias, y cuya
función es precisamente la de contribuir al desarrollo de una respuesta inmune efectiva
facilitando la interacción entre las distintas células. Se forma así lo que se viene en
denominar sinapsis entre linfocitos T y célula presentadora de antígeno (Figura 02)
Figura 02
Las principales moléculas implicadas en este fenómeno de reconocimiento son

el CD4, CD8, CD2, CD45 y CD28 y sus ligandos respectivos. Todas estas moléculas de
adhesión también juegan un importante papel en la, transducción de señales y activación
de la célula T. En la Figura 03 se recoge un esquema de las distintas posibilidades de
activación de los linfocitos T según las moléculas que intervienen en los procesos de
reconocimiento y adhesión intercelular.
Figura 03
Moléculas CD4 y CD8:

Las moléculas CD4 y CD8 son glicoproteínas cuyos ligandos naturales son las
moléculas del MHC de clase II y de clase I respectivamente. La molécula CD4 pertenece a
la superfamilia de las inmunoglobulinas y esta formada por una sola cadena. La molécula
CD8 pertenece también a la superfamilia de las Igs, pero su estructura difiere
considerablemente de la anterior, al estar formada por dos cadenas homólogas, alfa y beta,
que pueden formar heterodímeros o, en menor proporción, homodímeros (alfa/alfa).
Las interacciones de estas moléculas con el HLA, juegan un papel esencial en la
maduración tímica de los linfocitos. De hecho, el fenotipo CD4/CD8 de un determinado
linfocito T determina su función efectora. Así, mientras el CD4 se expresa en la mayoría de
los linfocitos T cooperadores, la molécula CD8 se presenta, principalmente, en aquellos
linfocitos T con función citotóxica. Es lógico que las células T con fenotipo CD8+ reconozcan
antígenos en el contexto de moléculas MHC de clase I, ya que éstas tienen una distribución
tisular universal, pudiéndose realizar así la función citotóxica, reconocimiento y lisis, de
cualquier célula del organismo que se encuentre infectada por virus.
Transmisión de señales:
Todas las células eucariotas incluidos los linfocitos T, B y NK poseen mecanismos a

través de los cuales los estímulos externos son procesados y enviados al núcleo a través de
una serie de cambios bioquímicos que conocemos genéricamente como señales de
activación intracelulares o de transducción de señales. Estos mecanismos implican la
formación de los denominados segundos mensajeros que son capaces de regular la
transcripción específica de un amplio número de genes, los cuales participan en los
procesos de crecimiento, división y diferenciación celular. En la activación de esta cadena
de segundos mensajeros intervienen señales procedentes tanto del TCR/CD3 como de las
moléculas accesorias y receptores de citocinas presentes en la membrana de los linfocitos
(Figura 04).
Figura 04
ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS B
Los linfocitos B son células especializadas que poseen receptores con distribución
clonal que tras interaccionar con su ligando específico (antígeno) secretan inmunoglobulinas
(Ig) denominadas ahora anticuerpos (Ac). En su biografía hay que distinguir dos fases:
1. Desarrollo (linfopoyesis ontogénica) a partir de progenitores linfoides derivados de la
célula hematopoyética primordial (HSC), un proceso independiente de estímulo
antigénico y durante el cual se reordenan los genes de las cadenas pesadas y
ligeras de inmunoglobulinas lo que permite la expresión en membrana de la
inmunoglobulina de membrana (mIg conocida también como del receptor de
antígeno del linfocito B (BCR).
2. Procesos que experimentan los linfocitos B maduros tras la unión NO covalente del
antígeno (Ag) con la mIg, cambios que conducen a su expansión por proliferación
celular y que culminan, por un lado, con la generación de linfocitos B memoria, y por
otro, con su maduración hasta célula secretora de anticuerpos (ASC), cuyo estadío
terminal corresponde a la morfología de célula plasmática, una célula de vida media

corta.
Los linfocitos B memoria además de haber perdido la mIgD (al menos la mayoría de
ellos), en virtud del mecanismo de recombinación de los genes de la parte constante (genes
C) de las Ig, han cambiado la región constante de su mIg, de forma que en lugar de
expresar mIgM, expresan mIgG o mIgA o mIgE o combinaciones de mIgM/mIgG o
mIgM/mIgA o incluso mIgM/mIgG/mIgA. Esas mIg siguen expresando el mismo tipo de
cadenas ligeras y las mismas regiones VH y VL, aunque levemente modificadas por la
aparición de cambios puntuales (hasta diez) en ciertos aminoácidos de las regiones
determinantes de la complementariedad, lo que in vivo causan una mayor afinidad del
anticuerpo por el Ag. Esos cambios se deben al fenómeno de hipermutación somática de los
genes que codifican las regiones VH y/o VL. Los linfocitos B memoria son los precursores
inmediatos de las ASC productoras de IgG o IgA o IgE de la respuesta secundaria, y se
generan en el centro germinal (vide infra, Respuesta de anticuerpos). Aparte de las
diferencias de las mIg, no hay ningún marcador conocido que permita distinguir de forma
inequívoca, células B memoria de los linfocitos B primarios (Figura 05).
REPERTORIO DE ESPECIFICIDADES DEL ANTICUERPO:

El hecho de que los genes V de las Ig se distribuyen clonalmente, es decir, que cada
linfocito B exprese una única región VH y una única región VL y por tanto una única
especificidad antigénica distinta de la expresada por los otros linfocitos B, constituye el
punto esencial de la teoría de la selección clonal, según la cual el Ag exógeno se une
(selecciona) a los linfocitos B cuyas Ig de membrana sean específicas (complementarias)
para él. El repertorio o catálogo de especificidades anticuerpo distribuidas entre los linfocitos
B recientemente formados y que no han tenido contacto todavía con el Ag exógeno, se
denomina repertorio primario o preinmune. Los segmentos de genes VH y VL expresados
por las células B primarias, tal como se veía en el capítulo 5, se hallan en configuración
germinal (no han experimentado hipermutaciones somáticas, como ocurre tras la respuesta
al Ag) y su repertorio surge de los mecanismos recombinatorios de los distintos segmentos
génicos VH DH y JH (cadena pesada) y VL y JL (cadena ligera) usados, así como del
ensamblamiento de una región VH con una región VL para formar una zona común de unión
al Ag. Esas posibilidades combinatorias pueden determinar un repertorio potencial que
parece tender al infinito, calculándose que, en el ratón, pueda ser de 108 109. Ello garantiza
que cualquier Ag exógeno de los múltiples (potencialmente millones) presentes de forma
natural o artificialmente creados por el hombre, que entre en el organismo pueda tener
oportunidad de encontrar (seleccionar), aunque sea en muy bajas proporciones, linfocitos B
que lo reconozcan. Sin embargo, por estudios de frecuencia de células B específicas contra
antígenos definidos (hapteno-portador) se infiere que el repertorio realmente utilizado parece
ser mucho menor (106-107).
El proceso de maduración de los linfocitos B en la médula es complejo y en él
intervienen varias citocinas (Figura 06).
Figura 06
RECEPTOR DE CELULAS B (BCR):

Las Ig de membrana de los linfocitos B maduros constituyen parte del receptor de Ag
(BCR). Las cadenas pesadas de las mIg difieren de las cadenas pesadas de las Ig
secretadas en una pequeña parte del extremo carboxi-terminal. El hecho de que las Ig se
expresen en la membrana (linfocitos B primarios o vírgenes) o pasen a secretarse tras el
contacto con el antígeno, se debe a un mecanismo de empalme diferencial de los exones
M1 y M2 de los genes CH presentes en el RNA.

La región citoplásmica de la mIgM y mIgD (humanas) sólo tiene 3 aa, (lisina-valina-
lisina) mientras que la de las otras mIg es algo mayor (25 aa adicionales para la mIgG e
mIgE). Hace unos años quedó claro que el ligamiento cruzado de las mIg (puenteo o
agregación) mediante anticuerpos anti-Ig (que vienen a representar la acción del Ag)
transducía señales activadoras. Sin embargo, dada la escasa parte citoplásmica de las mIg
se sospechaba que no eran las Ig por si mismas las que transducían esas señales a la
maquinaria intracitoplásmica generadora de segundos mensajeros, sino que ello podía ser
responsabilidad de moléculas asociadas a las mIg, de forma análoga a como ocurre con las
moléculas CD3 asociadas al receptor antigénico de las células T (TCR). Actualmente está
plenamente establecido que las mIg se hallan asociadas de forma no covalente a un
complejo de dos cadenas polipeptídicas unidas entre sí por enlaces disulfuro, llamadas Ig-
alfa e Ig-beta, que están codificadas por los genes llamados mb-1 y B29 respectivamente La
arquitectura del receptor, esto es, número de heterodímeros y orden de las cadenas dentro
del heterodímero que están en contacto con las cadenas pesadas de la mIg no se conoce,
pero el modelo aceptado actualmente asume la configuración que se esquematiza en la
Figura 07, en que dos heterodímeros estarían en contacto con cada una de las dos cadenas
pesadas de la mIg.
Figura 07
La parte citoplasmática de las cadenas Ig-a e Ig-b carecen de dominios catalíticos,

pero poseen residuos tirosina que son fosforilados por proteín-tirosín-cinasas. El segmento
intracitoplasmático del receptor antigénico de célula B (BCR) está asociado de forma no
covalente a proteín-tirosín-cinasas (PTK) que catalizan la forsorilación de residuos de
tirosina en varios substratos intracelulares, incluidas ellas mismas, inmediatamente después
de que se produzca el ligamiento cruzado de las mIg. Dichos procesos de fosforilación se
cree que son de importancia capital en la transducción de señales activadoras al interior de
la célula, tras la unión del Ag a las mIg. Entre esas PTK se hallan lyn, fyn, blk (y
posiblemente otras), pertenecientes a la familia de src-PTC que contactan con la membrana
(ver capítulo dedicado a tansmisión de señales en linfocitos). También se halla asociado una
PTK no perteneciente a esta familia, denominada syk, que al revés de las del tipo src-PTK
es completamente citoplasmática, sin conexión con la membrana y de enorme semjanza a la
cinasa ZAP-70 presente en células T. Como se indica más adelante, el BCR se halla
funcionalmente asociado al complejo no covalente que forman las moléculas CD21 y CD19.
ACTIVACION Y DIFERENCIACION DE LINFOCITOS B.

Teoría de la selección clonal:
Un hito fundamental en el conocimiento de la función de los linfocitos B fue la
demostración de que las células B que unen un antígeno determinado son las responsables
de la secreción de anticuerpos contra ese antígeno. La producción de anticuerpos solubles
requiere la inyección del antígeno (inmunización) al animal en una solución que induce
inflamación (adyuvante). Se supuso que la interacción física del antígeno con alguna célula
del organismo induciría su activación y posterior diferenciación a célula secretora de
inmunoglobulinas. Para la demostración de esta teoría se realizaron una serie de
experimentos en los que se adicionó un antígeno marcado radioctivamente a un cultivo de
célula de bazo (órgano que contiene un abundante número de células B). Aquellos linfocitos
B que unían el antígeno
morían por irradiación
(Figura 08).
Figura 08
Las células supervivientes (la inmensa mayoría porque sólo 1 de cada 50.000 células unían
el antígeno) se transferían a un ratón irradiado letalmente. Sin embargo, la inmunización de
ese ratón con el mismo antígeno no despertaba respuesta de anticuerpos específicos, cosa
que sí ocurría cuando el antígeno utilizado en la inmunización no estaba marcado
radioactivamente. Estos experimentos sólo podían ser interpretados según la teoría
denominada de selección clonal. De acuerdo con esta teoría, los linfocitos B tienen
receptores distribuidos clonalmente (inmunoglobulinas de membrana responsables de la
unión al antígeno) y por tanto, presentan un potencial de estimulación antigénica restringido.
Tras el contacto con el antígeno, los linfocitos B se activan y diferencian a células secretoras
de inmunoglobulinas, las cuales tienen una especificidad casi idéntica, a la expresada en la
membrana de las células B que han unido el antígeno (con mutaciones puntuales en los
segmentos VH y VL.Las células B inmaduras que unen antígenos propios son eliminadas
(delección clonal) o son incapaces de diferenciarse a células secretoras de inmunoglobulina
(anergia). Efectivamente, el desarrollo del sistema inmune necesita compaginar dos
fenómenos casi contradictorios; a) generar una enorme diversidad de receptores que
reconozcan antígeno y b) seleccionar de todas estas especificidades generadas al azar las
no dañinas para el organismo. De no ser así, los autoanticuerpos generados producirían
fenómenos inflamatorios destructivos para órganos y tejidos.
Las células B inmaduras (aquellas células B que acaban de reordenar los genes de las
cadenas ligeras) que interaccionen con antígenos propios multivalentes expresados en alta
cantidad en la membrana celular (p.e. moléculas MHC), mueren por un proceso denominado
apoptosis, en el que se produce la fragmentación de DNA y la eliminación de fragmentos
celulares por células fagocíticas sin liberación de enzimas citoplasmáticas pro-inflamatorias
al entorno. De hecho, algunas células B autorreactivas vuelven a intentar reordenar la
cadena ligera (edición del receptor) con el fin de no reaccionar contra elementos propios y
poder sobrevivir. Cuando el antígeno propio reconocido por las células B inmaduras es
soluble, el linfocito B autorreactivo no muere, pero tampoco se diferencia a célula secretora
de inmunoglobulinas. Esta peculiar forma de respuesta se denomina anergia funcional, y
trae como consecuencia la modificación de la recirculación tisular de estas células y el
acortamiento de su vida media.
Cooperación T: B. Teoría de las dos señales:

Primera señal
En los fenómenos inducidos por el Ag en las células B tras su unión a las Igm, es
clásico distinguir tres acontecimientos secuenciales: activación (entrada en la fase G1 del
ciclo celular), proliferación (síntesis de DNA y división celular) y maduración y diferenciación
hacia ASC. Estos acontecimientos se inician con la unión del Ag a las mIg del BCR. Aunque
esa división pueda parecer artificiosa por cuanto fisiológicamente esos fenómenos son un
continuum, es útil e importante por cuanto se trata de acontecimientos con un control y
requerimentos distintos. Se demostró que la unión no covalente entre el antígeno y la

inmunoglobulina de membrana sólo se traducía señales al interior de la célula cuando al
menos dos moléculas de mIg se pongan en íntimo contacto (puenteo del BCR). Ello se
puede lograr de dos formas, bien porque el antígeno tenga estructuras (epítopos) repetidas
y que cada una de ellas interaccione con una molécula de mIg, o bien porque el antígeno
sea captado por una célula que lo fije a su membrana facilitando el puenteo de mIg. Dado
que el número de linfocitos B con mIg específicas para un determinado Ag es muy bajo, el
estudio in vitro de la activación inducida por el Ag se ha modelizado usando anticuerpos
anti-Ig, que sirven a modo de panantígeno capaz de unirse a las mIg de todos los linfocitos
B, con independencia de la especificidad anticuerpo (activación policlonal). Durante la mitad
de los 80 quedó claro que el ligamiento cruzado o puenteo de las mIg por anticuerpos anti-Ig
inducían a las células B a entrar en la fase G1 del ciclo celular (activación) que se
caracteriza por aumento del tamaño celular y aspecto blástico, hiperexpresión de moléculas
HLA de clase II, expresión de antígenos de activación (receptores de IL-2R y de otras
citocinas y otros antígenos de activación), formación de agregados celulares mediados por
moléculas de adhesión (principalmente a través de la integrina leucocitaria LFA-1
(CD11a/CD18) y su unión a ICAM-1 (CD54), ICAM-2 e ICAM-3 (CDw50) y síntesis de RNA.
Esto se puede observar durante las primeras 24-48 hr. del cultivo. Los mecanismos de
transducción de señales desde la membrana al citoplasma y luego al núcleo, donde se
activará la transcripción de genes implicados en la entrada de la célula en el ciclo celular,
son comunes a otros tipos celulares tras interacciones receptor-ligando, y son muy similares
a los procesos que se desencadenan tras la interacción del receptor para el antígeno (TCR)
de los linfocitos T con el complejo péptido- molécula MHC. Sin embargo, estos cambios
incluyen como mínimo: activación de tirosin-cinasas asociadas al BCR, que catalizan la
fosforilación de varios substratos intracelulares, incluidas ellas mismas, así como la
fosfolipasa C-gamma (PLC-gamma), CD19, y las cadenas Ig-alfa e Ig-beta. La fosforilización
de la PLC se cree que causa su activación con lo que luego cataliza la hidrólisis de
fosfoinositoles, generándose inositoltrifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) que causan ,
respectivamente, aumento del calcio libre intracelular (primero por descaraga de los
almacenes internos, despues por entrada de calcio extracelular) y activación de la protein-
cinasa C (PKC). La importancia de la activación de la PKC para la activación de las células
B, fue corroborado por el hecho de que los esteres de forbol, que causan la activación de la
PKC y su translocación a la membrana celular, en conjunción con ionóforos de calcio, que
causan entrada de calcio extracelular, actúan de modo sinérgico causando los mismo
fenómenos activatorios que los anticuerpos anti-Ig. De hecho la combinación de esos
agentes farmacológicos, constituye el activador policlonal más potente de células B.
Hoy en día se acepta que por muy favorable que sea la estimulación de linfocitos B
vía mIg, siempre que se estudien células mIgM+/mIgD+ verdaderamente quiescentes y
altamente purificadas, la activación B no suele progresar hacia síntesis de DNA, ni

muchísimo menos madura hacia ASC. Ello llevo a hipotetizar que las células B necesitaban
dos señales para su diferenciación terminal, una proveniente del puenteo de la Ig de
membrana y otra segunda señal proveniente de alguna célula accesoria.
Segunda señal: Papel de los linfocitos T

Los experimentos que involucraban a las células T en la diferenciación de células B
tienen su base en experimentos muy antiguos de cooperación entre células provenientes de
médula ósea (linfocitos B) y timo (linfocitos T). Estos experimentos se interpretaron bajo la
hipótesis de que las células B eran capaces de producir anticuerpos pero para ello requerían
el auxilio de células T. Veamos la naturaleza de esta segunda señal:
1. Factores solubles. Los estudios de este fenómeno se basaron en experimetos que
demostraron que los linfocitos T eran capaces de producir factores solubles tras su
estimulación con antígenos o mitógenos, y que algunos de estos factores solubles
estaban involucradas en procesos de proliferación. Así, se probó el efecto de
sobrenadantes de células T activadas en la proliferación y diferenciación de células
B. Se demostró que la adición de estos factores solubles (citocinas) a células B
estimuladas con anti-IBM eran capaces de inducir proliferación de células B pero no
su diferenciación (Figura 07). Sin embargo, se obtuvieron datos aparentemente
contradictorios con este postulado al lograrse “in vitro” la diferenciación de células B
de tamaño superior al normal y de una densidad baja en presencia únicamente de
factores solubles. Datos posteriores evidenciaron que estas células B probablemente
habían sido activadas in vivo, probablemente gracias a la colaboración T, y por ello
su diferenciación final aparentemente sólo requería factores solubles (vide infra).
2. Moléculas de membrana. Se ha demostrado que tanto los linfocitos B como las
células T que han reconocido antígeno expresan en su membrana transitoriamente
moléculas de activación, con ligandos ecíprocos. Así, las células B expresan las
moléculas de activación CD80 y CD86 que interaccionan con CD28 presente en
linfocitos T mientras que la molécula de activación de linfocitos T CD40-L se une a
CD40 presente en linfocitos B.C) Cooperación entre factores solubles y moléculas
de activación. Diversos abordajes experimentales han demostrado que las moléculas
de activación presentes en linfocitos T y B activados con ligandos recíprocos unidas
a la secreción de interleucinas por linfocitos T son las señales que hacen
diferenciarse a linfocitos B que han contactado con el antígeno y por tanto
constituyen conjuntamente la segunda señal. (Figura 09).
Figura 09
Cooperación linfocitos T y B
Veremos separadamente los procesos relacionados con la activación de linfocitos T y
después de linfocitos B.
Activación de linfocitos T: Al igual que los linfocitos B, las células T necesitan el puenteo de
su receptor antigénico para la modificación de su fisiología y con ello la ganancia de ciertas
funciones que antes no tenía, tales como secreción de factores solubles, expresión en
membrana de moléculas de activación, etc. El receptor de linfocitos T no reconoce, tal y
como lo hacen los linfocitos B, una enorme variedad de estructuras moleculares (incluyendo
hidratos de carbono) sino que está sesgado para el reconocimiento de moléculas del
complejo principal de histocompatibilidad (MHC) debido a un proceso de selección que tiene
lugar en el timo. Las moléculas codificadas en el MHC son capaces de alojar péptidos en
una hendidura que aparece en su estructura cuaternaria. El receptor de linfocito T sólo es
capaz de unirse a complejos péptido-MHC, interaccionando los aminoácidos de las cadenas
que forman el receptor de linfocito T tanto con aminoácidos del péptido como de la molécula
MHC en la que éste se encuentra alojado. Estos péptidos se generan por la proteolisis de
proteínas generadas en el interior de la célula (por ejemplo proteínas virales) o de aquellas
captadas del medio externo tras su endocitosis o pinocitosis (proteínas bacterianas). Este
proceso se denomina presentación antigénica.
También la activación de las células T requiere otra segunda señal no del todo
aclarada pero que probablemente sea debida a la interacción de proteínas de membrana de

la célula presentadora con otras proteínas de membrana del linfocito T. Es importante
resaltar que sólo algunas células del organismo son capaces de facilitar a las células T esta
segunda señal, a las que se denominan células accesorias. Si el linfocito T reconoce un
péptido en una célula sin capacidad accesoria, el linfocito T no sólo no se activa, sino que se
hace refractario a activación, entrando en un proceso denominado anergía. Las células que
clásicamente se les han considerado células accesorias (monocitos, macrófagos y células
dentríticas) captan el antígeno bien por pinocitosis o por endocitosis a través de receptores
para el fragmento Fc de Ig (RFc), receptores de factores de complemento (RC) o receptores
de manosa.
Célula B como célula presentadora de antígenos T dependientes:
En 1985 A. Lanzavecchia demostró que la inmunoglobulina de superficie de células
B era capaz de captar y de concentrar antígenos solubles de naturaleza proteica (antígenos
T dependientes) permitiendo una presentación antigénica a células T extremadamente
eficaz. Esta nueva función de linfocitos B podría ser la base de respuestas de anticuerpos
específicas a bajas concentraciones de antígeno, y, al mismo tiempo, explicaría la
especificidad de la respuesta inmune. Los linfocitos B que interaccionaran a través de su
Igm con un antígeno denominado por ejemplo X, lo procesarían y presentarían unidos a
MHC péptidos del mismo antígeno X (péptidos-X). Los linfocitos T con especificidad anti-
(peptidos-X) que han interaccionado previamente con el antígeno en células accesorias
clásicas, reconocerían el complejo MHC-péptido en la membrana de la célula B,
transmitiendo las segundas señales necesarias para la diferenciación de células B (factores
solubles más interacción membrana- membrana) (Figura 10).
Figura 10
Es importante destacar que las partes del antígeno X reconocidas por linfocitos T y B
pueden ser muy distintas. Las células B pueden interaccionar con los hidratos de carbono de
la glicoproteina X, mientras que los linfocitos T anti-X sólo reconocen péptidos de esta
proteína X. Un ejemplo clásico de este tipo de reconocimiento es la respuesta a haptenos
que no contengan aminoácidos. Los haptenos son estructuras moleculares de pequeño
tamaño que pueden ser reconocidas por ciertas inmunoglobulinas de membrana, pero que
paradójicamente son incapaces de inducir la diferenciación de células B tras su inyección “in
vivo” por no recibir la cooperación de linfocitos T. Por ejemplo, haptenos que no contengan
aminoácidos (poliazúcares) no pueden presentar ningún péptido presente en su estructura a
linfocitos T, por lo que no se generarían las segundas señales necesarias para la
diferenciación de linfocitos B hapteno específicos (los que han unido hapteno a través de su
BCR). Lógicamente, la inmunización de una nueva estructura molecular en la que el hapteno
se uniera convalentemente a proteínas no presentes en el animal (no propias) sí despiertan
una respuesta de anticuerpos “in vivo”. Ello se debe a que las células B que unen el
hapteno, endocitan el complejo hapteno-proteina (denominada transportadora o carrier).
degradan enzimáticamente la porción proteica generando péptidos que se unen a MHC.
Esta estructura péptido-MHC sería reconocida por algunos linfocitos T CD4, que se
activarían y generarían segundas señales que permitirían la diferenciación terminal de estas
células B que secretarían inmunoglobulinas anti-hapteno.
Dado que los linfocitos T han sufrido un proceso de selección en timo por el que se
han seleccionado aquellos con una cierta afinidad por moléculas MHC propias y
considerando que previamente han reconocido el antígeno (más exactamente un péptido de
él) en el contexto de moléculas MHC propias presentes en la célula accesoria presentadora
de antígeno, es lógico que las células T sólo cooperan con células B que hayan unido el
antígeno y lo hayan presentado en moléculas MHC idénticas a las presentes en células
dentríticas, que en condiciones fisiológicas son también las presentes en células T. Como
las moléculas MHC son polimórficas en poblaciones, las células B, T y dentríticas deben
expresar el mismo alelo MHC al que se une el péptido para cooperar entre sí, fenómeno por
ello denominado “restricción alélica HLA”.
Otras vias de activación de células B
Entre estas vías destacan las son antígenos T independientes de aquellas que son
antígeno T dependientes, según el grado de necesidad de que participen estos linfocitos en
la respuesta inmune.
Antígenos T independientes.
Algunos antígenos son capaces de despertar una respuesta de anticuerpos en
ausencia de células T. Este tipo de antígenos se ha dividido en dos grupos, los
denominados antígenos T independientes 1 (TI-1) o 2 (TI-2). Los antígenos TI-1 son
antígenos de la pared bacteriana que inducen una diferenciación policlonal de células B
murinas independiente de la especificidad de su receptor clonotípico, ya que este no

interviene en el reconocimiento. El ejemplo clásico en el modelo experimental murino es la
respuesta a LPS (Figura 11).
Figura 11
Por el contrario, los antígenos TI-2 son estructuras repetidas, normalmente hidratos
de carbono, que son reconocidos por el receptor B. Las características moleculares de los
Ag TI-2 hacen que se produzca un puenteo de varias moléculas de Igs (un número crítico
parece ser de 12-16). Este puenteo masivo local favorece la activación de linfocitos B, aún
en la ausencia de una interacción T: B membrana-membrana. Cómo ya hemos desarrollado,
los hidratos de carbono no puede activar células T al no contener aminoácidos en su
estructura molecular. Así, el puenteo masivo de Igm por antígenos TI-2 provoca un estado
de activación en el linfocito B, en el cual los contactos membrana-membrana con linfocitos T
no son necesarios. Sin embargo parece que factores solubles producidos por células T o no
T (mastocitos) sí juegan un cierto papel en este tipo de respuesta.
Figura 12
Tanto los antígenos TI-1 como TI-2 se encuentran sobre todo en bacterias,
sugiriendo que la respuesta antibacteriana pueda tener un componente T independiente.
Este parece ser el caso, ya que las inmunodeficiencias T genéticas o adquiridas no suelen
asociarse a un aumento exagerado de infecciones bacterianas. De hecho, recientemente se
ha descrito la activación policlonal de linfocitos B tras su interacción con DNA bacteriano en
un proceso en el que no interviene el BCR, por lo que este DNA podría considerarse un
antígeno TI-1.
Es de destacar que en general, los epitopos reconocidos por las células B no
corresponden a los reconocidos por los linfocitos T (Figura 12). Una vez que las células B se
activan adecuadamente, éstas se transforman en células plasmáticas (Figura 13) o en
células memoria que por su situación de preactivadas responden con gran eficacia en
estímulos posteriores.
Figura 13
ACTIVACIÓN DE LAS CÉLULAS NK
Las células NK participan activamente en la defensa del organismo frente a

infecciones, principalmente de tipo viral y frente al crecimiento de células tumorales. Estas
células participan tanto en la defensa innata y como en los mecanismos de defensa
adquirida o adaptativa. La función esencial de estas células es identificar y destruir células
blanco. También es importante su función reguladora del sistema inmune debido a su
capacidad secretora tanto de citocinas como de quimiocinas.
Las células NK constituyen la tercera estirpe de células de tipo linfoide. Carecen de
TCR y de Igm y, en su mayoría, expresan en superficie las moléculas FcgammaR-III (CD16)
y CD56 que junto con otros marcadores definen a este grupo celular (Tabla 01). La
detección de algunos de estos marcadores puede ser variable, definiéndose varias
subpoblaciones NK, tales como células muy positivas para CD56 (CD56 bright), muy poco
positivas para este marcador (CD56dim), o células CD16+ CD56+ o CD16-CD56+, etc. Las
células NK se encuentran en sangre, bazo y médula ósea y en muy baja proporción en
ganglios linfáticos.
FUNCIÓN CITOTÓXICA DE LAS CÉLULAS NK:

La función citotóxica de las células NK fue la primera acción asignada a estas células
y el motivo de su descubrimiento (Tabla 01).
TABLA 01
Fenotipo predominante en células NK
Carácter Molécula
Presentes en NK CD16, CD56, CD57 y CD94.
Compartidos con T y B CD2,CD3(z),CD7,Cd11a, CD11b, CD26, CD27, CD43 y
CD45
Ausentes CD3,CD4,CD14,CD19,CD20 y CD31
Asociados a activación CD69 y CD25
Para que las células NK ejerzan su función citotóxica se requiere la identificación, a

través de los receptores implicados, de las células blanco. Entre estos receptores destacan
receptores de activación y otro grupo recientemente descrito de receptores que tienen como
ligando moléculas de histocompatibilidad clase I y que pueden ser de tipo inhibidor o
activador (Figura 14). En este fenómeno además intervienen ciertas citocinas y moléculas
de adherencia facilitadoras de la interacción celular.
Figura 14
Mediante la acción citolítica, las células NK pueden destruir un amplio espectro de

células, tanto anormales (infectadas por virus o tumorales) como incluso normales
(alogénicas). Esta lisis se realiza de manera directa, lisis natural, o bien mediante la
participación de anticuerpo, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos o ADCC
(Figura 15).
Figura 15
La citotoxicidad natural consiste en lisis de una gran variedad de células de manera
espontánea y sin necesidad de un periodo de sensibilización previa. De ahí la denominación
dada de NK (de natural killer) debido a que la capacidad citolítica que presentan lo hacen, a
diferencia de las células T citotóxicas, de una manera natural, esto es sin necesidad de un
aprendizaje preliminar. Esto implica que estas células no requieren un proceso de
preparatorio de activación para destruir células en los términos que lo hacen los linfocitos T
citotóxicos, pero sin duda la activación por células blanco o por citocinas hace que esta
función sea mas eficiente.
Kärre y cols. observaron que variantes de una misma línea celular tumoral
manifestaban distinto grado de sensibilidad a la lisis NK, que se correlacionaba
inversamente con la expresión de moléculas de clase I del MHC (Figura 16). Por otra parte,
la transfección de células diana con moléculas del MHC-I les confería resistencia. Los
autores propusieron la teoría de missing self para explicar los fenómenos de citotoxicidad
natural. Así hoy se considera que pese a que las células NK son responsables de
mecanismos de citolisis inespecífica no restringida por el MHC, se sabe que la función de
las células NK está regulada en parte por el reconocimiento de
moléculas MHC de clase I (MHC-I) en la célula diana.
Figura 16
La citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC), implica la presencia de anticuerpos

que son reconocidos por su extremo Fc por los receptores CD16 presentes en las células
NK y también en otras células, como son los macrófagos. Cuando el CD16 reconoce su
ligando activa la maquinaria lítica de la célula NK.
FUNCIÓN SECRETORA DE LAS CÉLULAS NK

Además de la acción citotóxica, las células NK tienen la propiedad de sintetizar y
liberar diversos tipos de citocinas de gran importancia en la regulación del sistema
inmunitario, en la acción de las propias células NK y en otras funciones como es la
hematopoyesis (Figura 17 y Tabla 02).
Figura 17
Las principales citocinas producidas por las células NK son TNF-alfa, IFN-gamma, IL-
3, GM-CFS y M-GSF. Estos inmunomoduladores se producen como consecuencia de la
activación de células NK como consecuencia de su interacción con la célula blanco, por la
acción de diferentes citocinas como son IL-2 y IL-12 o por activación directa, por ejemplo por
anticuerpos frente a las moléculas CD16, CD69, CD80 y otras.
TABLA 02
Función de las células NK
Función Significado
Citotóxica Lisis células tumorales, infectadas por virus y otras
Secretora Citocinas: TNF-alfa, IFN-gamma, IL-3, GM-CFS y M-GSF Quimiocinas:
MIP-1alfa, MIP-1beta y RANTES.
También las células NK producen cuando son estimuladas ciertas quimiocinas, tales
como MIP-1alfa, MIP-1beta y RANTES de gran importancia en los fenómenos inflamatorios.
En la tabla 03 se recogen las principales diferencias funcionales entre las células NK y los
linfocitos T.
TABLA 03
Diferencias funcionales entre células NK y linfocitos T
Carácter NK Linfocitos T
Acción en el tiempo inmediata retardada
Tipo de especificidad inespecífico específico
Clonalidad no clonal clonal
Memoria no posee memoria posee memoria
Frente a lo propio se inhibe se activa
Capacidad de lisar lo no propio lo propio
Hoy se sabe que las células NK mas positivas para el CD56 (CD56bright) poseen
mayor capacidad para producir citocinas que las células mas débiles para esta molécula
(CD56dim). A su vez las células NK CD56dim poseen mayor capacidad citotóxica que las
CD56 bright.
CITOTOXICIDAD
La citotoxicidad celular constituye uno de los mecanismos efectores de determinadas

poblaciones celulares especializadas del sistema inmunitario, consistente en la capacidad
para interaccionar con otras células y destruirlas. Cualquier tipo celular, normal o patológico,
puede ser potencialmente susceptible a las células citotóxicas, y se emplea gráficamente el
término "células diana" (target cells) para su designación.
Este mecanismo de respuesta interviene en la defensa frente a infecciones víricas y
células neoplásicas, así como en la destrucción de células alogénicas en transplante de

órganos. Se consideran como prototipos de las células especializadas en dicha función a
una subpoblación de linfocitos T (Tc, CTL o cytotoxic T lymphocyte) y a las células natural
killer (NK). Otras células como los macrófagos ejercen también una importante función
citolítica.
Desde que se definió el fenómeno de citolísis, es sabido que la función citotóxica
exige de una actividad metabólica activa de la célula a temperatura fisiológica, no implica la
síntesis "de novo" de proteínas, y requiere tanto la presencia de cationes divalentes (Ca2+ y
Mg2+) como la integridad del citoesqueleto.
Las diferentes fases del proceso lítico están reguladas por diversos tipos de
receptores con acciones a veces contrapuestas, y el efecto final es la consecuencia del
equilibrio que en cada momento se alcance. El proceso lítico es una acción que se
desarrolla en fases sucesivas que se inicia con el reconocimiento de las células implicadas
en el proceso y termina con la lisis de la célula diana.
Las principales etapas en las que se desarrolla el proceso de citolisis son las
siguientes:
1. Fase de reconocimiento y adhesión intercelular. Las células efectoras interaccionan
a través de diferentes receptores de superficie con estructuras en la membrana de la
diana. Esta fase es dependiente de Mg2+, no requiere Ca2+ y puede producirse por
debajo de la temperatura fisiológica (Figura 18).
Figura 18
2. Fase de activación de la célula efectora. La interacción de los receptores de

superficie con sus ligandos determina la transducción de señales a la célula que
conllevan la generación de segundos mensajeros, la aparición de cambios
estructurales y la exocitosis del contenido de los gránulos de secreción al espacio

intercelular, tras la fusión de los mismos con la membrana plasmática.
3. Fase lítica. Esta etapa viene determinada por la acción de diferentes componentes
de la célula efectora sobre la diana, la cual experimenta una serie de complejas
alteraciones que inician su desestructuración. Tanto esta fase como la anterior son
dependientes de Ca2+.
Figura 19
Figura 20
4. Fase de disociación del contacto intercelular. Permitiendo que la célula efectora

inicie potencialmente un nuevo ciclo lítico, a la par que prosigue la destrucción de la
célula diana. En la figura 21 se observa una célula NK unida a una célula tumoral en
lo que puede ser un proceso de citolisis mediado por este tipo de células.
Figura 21
Existen muchas formas de citotoxicidad mediada por células según la célula que
intervine, principalmente participan célula NK o CTL (Figura 22)
Figura 22
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
 Abbas, A.; Lichtman, A. y J. Pober. Inmunología Celular y Molecular. 5ta edición.
McGraw – Hill, Interamericana. 2004.
 Roitt, I.; Brostoff, j. y Male, D. Inmunología. 4ta. edición. Harcourt Brace. Barcelona,
España. 2004.

Inmunidad Celular y Humoral

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UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA

FACULTAD : CIENCIAS DE LA SALUD

TEMA 07: MECANISMOS EFECTORES DE LA INMUNIDAD CELULAR Y

 INMUNIDAD CELULAR: CARACTERÍSTICAS GENERALES.

RESPUESTA INMUNITARIA CELULAR

La inmunidad celular es la respuesta inmunitaria adaptativa contra los

Los linfocitos T CD8+ diferenciados en LTC efectoras adquieren la capacidad de

RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL

suministra señales que estimulan las actividades microbicidas de los fagocitos.

ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T

La activación de los linfocitos T se produce tras el reconocimiento por parte del

Fenómenos de interacción celular:

Las principales moléculas implicadas en este fenómeno de reconocimiento son

reconocimiento y adhesión intercelular.

Moléculas CD4 y CD8:

Todas las células eucariotas incluidos los linfocitos T, B y NK poseen mecanismos a

ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS B

terminal corresponde a la morfología de célula plasmática, una célula de vida media

REPERTORIO DE ESPECIFICIDADES DEL ANTICUERPO:

RECEPTOR DE CELULAS B (BCR):

M1 y M2 de los genes CH presentes en el RNA.

La parte citoplasmática de las cadenas Ig-a e Ig-b carecen de dominios catalíticos,

ACTIVACION Y DIFERENCIACION DE LINFOCITOS B.

Cooperación T: B. Teoría de las dos señales:

requerimentos distintos. Se demostró que la unión no covalente entre el antígeno y la

altamente purificadas, la activación B no suele progresar hacia síntesis de DNA, ni

Segunda señal: Papel de los linfocitos T

aclarada pero que probablemente sea debida a la interacción de proteínas de membrana de

murinas independiente de la especificidad de su receptor clonotípico, ya que este no

ACTIVACIÓN DE LAS CÉLULAS NK

Las células NK participan activamente en la defensa del organismo frente a

FUNCIÓN CITOTÓXICA DE LAS CÉLULAS NK:

Para que las células NK ejerzan su función citotóxica se requiere la identificación, a

Mediante la acción citolítica, las células NK pueden destruir un amplio espectro de

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2. Fase de activación de la célula efectora. La interacción de los receptores de

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