Anda di halaman 1dari 12

JURNAL KEDOKTERAN YARSI 25 (2) : 115-126 (2017)

Patofisiologi dan Diagnosis Infiltrasi Leukemia


Limfoblastik Akut ke Sistem Saraf Pusat

Pathophysiology and Diagnosis of Acute Lymphoblastic


Leukemia Infiltration to the Central Nervous System

Tika Adilistya
Department of Clinical Pathology, Medical Staff, Dr Kanujoso Djatiwibowo
Hospital, Balikpapan, Indonesia

KATA KUNCI Patofisiologi, Leukemia Limfoblastik Akut, Sistem Saraf


KEYWORDS Pathophysiology, Acute Lymphoblastic Leukemia, Nervous
System

ABSTRAK Leukemia limfoblastik akut (LLA) adalah keganasan hematologi yang


disebabkan oleh proliferasi prekursor sel limfoid yang menyebabkan
akumulasi sel blas di darah tepi dan sumsum tulang. Berbagai kemajuan
dalam terapi, seperti targeted therapy, telah berhasil menurunkan angka
kematian pasien dengan LLA. Salah satu komplikasi fatal LLA adalah
keterlibatan sistem saraf pusat (SSP). Pasien dengan keterlibatan SSP
seringkali underdiagnosed baik secara klinis maupun laboratoris.
Peranan laboratorium sangat penting untuk deteksi keterlibatan SSP
mengingat sulitnya gejala klinis tidak khas bahkan sebagian pasien justru
asimtomatis. Dengan adanya deteksi dini, pasien dapat diberikan terapi
profilaksis sehingga angka kesintasan meningkat.
Meskipun memiliki banyak kelemahan, pemeriksaan sitologi pada
spesimen sitosentrifugasi masih dipertimbangkan sebagai baku emas
untuk diagnosis infiltrasi sel leukemik pada SSP. Pemeriksaan lain
seperti immunophenotyping flow cytometry (FCM) dan polymerase
chain reaction (PCR) memiliki nilai diagnostik yang dua kali lipat lebih
baik apabila digunakan secara kombinasi dengan sitologi, namun tidak
dapat menggantikan peran pemeriksaan sitologi. FCM dan PCR
bermanfaat apabila volume sampel CSS atau jumlah sel pada CSS sangat
sedikit. Hingga saat ini belum ada penanda biokimiawi yang handal
untuk mendeteksi leukemia SSP.

ABSTRACT Acute lymphoblastic leukemia (LLA) is a hematologic malignancy caused


by the proliferation of lymphoid cell precursors that cause blast cell
accumulation in peripheral blood and bone marrow. Various advances in
therapy, such as targeted therapy, have managed to reduce the mortality
rate of patients with LLA. One of the fatal complications of LLA is central
nervous system involvement (CNS). Patients with CNS involvement are
often underdiagnosed both clinically and laboratory. The role of the

115
PATOFISIOLOGI DAN DIAGNOSIS INFILTRASI LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT KE SISTEM SARAF
PUSAT

laboratory is essential for detection of CNS involvement as the difficulty


of clinical symptoms is not typical even some patients are asymptomatic.
With early detection, patients can be given prophylactic therapy so that
the survival rate increases. Despite its many weaknesses, cytologic
examination of cytosentrifugation specimens is still considered the gold
standard for the diagnosis of leukemic cell infiltration in the CNS. Other
tests such as immunophenotyping flow cytometry (FCM) and polymerase
chain reaction (PCR) have twice as many diagnostic values when used in
combination with cytology, but can not replace the role of cytologic
examination. FCM and PCR are useful when CSS sample volume or cell
number in CSS is very small. Until now there has been no reliable
biochemical marker to detect leukemia SSP.

PENDAHULUAN baru seperti flow cytometry, genetika


molekular, serta penanda-penanda
Leukemia limfoblastik akut (LLA) biokimiawi. Pada makalah ini akan
adalah penyakit keganasan hematologi dibahas mengenai struktur anatomi
yang disebabkan oleh proliferasi leptomeninges dalam kaitannya
prekursor sel limfoid yang dengan leukemia SSP, patofisiologi dan
menyebabkan akumulasi sel blas di manifestasi klinis leukemia SSP, serta
darah tepi dan sumsum tulang. LLA diagnosis infiltrasi sel leukemik pada
dapat terjadi pada anak-anak maupun SSP.
dewasa. Berbeda dengan anak-anak,
LLA pada dewasa cenderung memiliki Definisi
prognosis yang buruk. Berbagai Leukemia SSP adalah invasi sel
kemajuan dalam terapi, seperti targeted leukemia pada leptomeninges dengan
therapy, telah berhasil menurunkan atau tanpa infiltrasi jaringan saraf yang
angka kematian pasien dengan LLA. berbatasan. Dari berbagai penelitian,
Keterlibatan sistem saraf pusat (SSP) invasi sel leukemia pada SSP mengikuti
merupakan salah satu komplikasi fatal suatu pola anatomik tertentu yang
LLA. Pasien dengan keterlibatan SSP dapat diprediksi, baik pada lesi
seringkali underdiagnosed baik secara maupun manifestasi klinisnya. Invasi
klinis maupun laboratoris. Peranan sel leukemia dapat terjadi pada saat
laboratorium sangat penting untuk diagnosis leukemia ditegakkan
deteksi keterlibatan SSP mengingat maupun sesudahnya (relaps)
sulitnya mengandalkan evaluasi klinis. (Mastrangelo et al., 2012).
Dengan adanya deteksi dini, pasien
dapat diberikan terapi profilaksis
sehingga angka kesintasan meningkat
(Del Principe MI et al., 2014).
Prosedur diagnostik rutin yang
selama ini dikerjakan yaitu sitologi Correspondence:
Tika Adilistya
cairan serebrospinal (CSS) memiliki Department of Clinical Pathology, Dr Kanujoso
beberapa kelemahan. Oleh karena itu Djatiwibowo General Hospital, Balikpapan, Indonesia
telah banyak dikembangkan metode Email: dr.adilistya@gmail.com

116
TIKA ADILISTYA

Anatomi Jaringan SSP dibungkus erat


Leptomeninges terdiri atas oleh membran pial-glial yang
arachnoid dan piamater. Arachnoid memisahkan arachnoid dari jaringan
terdiri atas dua bagian yaitu: membran saraf. Membran ini memanjang ke
permukaan dan jaringan ikat trabekula, di dalam hingga ke parenkim otak dan
dalamnya terdapat pembuluh darah dan bergabung dengan adventitia (bagian
serabut saraf, dan kanal mesothelial luar pembuluh darah) dari arteriole
berlapis sebagai tempat mengalirnya CSS prekapiler dan venula postkapiler.
(Mastrangelo et al., 2012).
Pada kapiler-kapiler inilah terdapat
sawar darah otak atau blood-brain barrier
(BBB). (Mastrangelo et al., 2012)

Patogenesis
Ditemukannya sel leukemik
pada dinding pembuluh darah
leptomeningeal oleh Dr. Fried pada
tahun 1926 mengarah pada hipotesis
bahwa sel-sel yang bersirkulasi
mengalir di pembuluh darah dan
menginvasi jaringan otak di sekitarnya.
Sel leukemik yang berada di dinding
vena pada leptomeninges superfisial
merupakan temuan histologik pertama
pada leukemia SSP. Dari gambaran
klinis yang dikaitkan dengan temuan
Gambar 1. Struktur meninges. otopsi, disimpulkan bahwa invasi
leptomeninges superfisial dapat terjadi
Membran arachnoid memiliki pada saat diagnosis leukemia
dua bagian yaitu: Superficial portion, ditegakkan, atau sesaat sesudahnya.
yang menutupi permukaan otak, dan Selama fase awal infiltrasi,
deep portion, yang mengelilingi hanya superficial portion dari
pembuluh darah otak dan membentuk leptomeninges yang terkena,
ruang perivaskular (Virchow-Robin). sedangkan deep portion sepanjang
Sebagian besar kanal CSS, termasuk pembuluh darah di dalam gray matter
sisterna besar, berlokasi di superficial dan white matter masih bebas dari sel
portion. Kanal-kanal tersebut tidak leukemik. Trabekula arachnoid masih
terlihat pada deep portion. Perbedaan intak dan CSS masih bersih dari sel
anatomis antara kedua bagian tersebut ganas. (Mastrangelo et al., 2012).
perlu dipahami dalam kaitannya Infiltrasi sel leukemik pada akhirnya
dengan terapi leukemia SSP, dimana akan menyebabkan destruksi pada
kanal-kanal CSS pada superficial portion trabekula yang diikuti terlepasnya sel
merupakan jalur utama pasase obat- leukemik ke CSS. Pada keadaan ini,
obat intratekal (Mastrangelo et al., diagnosis sitologik leukemia SSP
2012). dimungkinkan.

117
PATOFISIOLOGI DAN DIAGNOSIS INFILTRASI LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT KE SISTEM SARAF
PUSAT

Schwab dan Weiss pada tahun sebanyak 90% tidak menunjukkan


1935 menyimpulkan bahwa gejala leukemia meningeal.
pemeriksaan CSS dapat mendiagnosis Destruksi trabekula oleh sel
leukemia meningeal meskipun gejala leukemik akan diikuti oleh
klinis penyakit SSP belum tampak. Saat lepasnya sel leukemik ke CSS,
ini, pemeriksaan sitologi CSS sehingga dapat terdeteksi melalui
merupakan prosedur rutin dan wajib pemeriksaan sitologi.
dilakukan dalam tatalaksana LLA pada 2. Palsy saraf kranial
anak (Mastrangelo et al., 2012). Seluruh struktur yang masuk dan
Dengan semakin banyaknya sel keluar dari otak harus berjalan
leukemik yang menginvasi, arachnoid melalui leptomeninges sehingga
menjadi padat oleh sel-sel yang dapat terdampak apabila terjadi
selanjutnya akan menjangkau deep gangguan pada ruang
portion, sampai ke bagian terjauh yaitu subarachnoid. Saraf kranial dan
arteriole prekapiler dan venula spinal sangat rentan terhadap
postkapiler. Proses ini merupakan penyakit arachnoid dan dapat
tahapan lanjut leukemia meningeal, terdampak setidaknya melalui dua
dimana infiltrasi sel leukemik telah cara. Pertama, kompresi pada
terjadi secara ekstraneural, terpisah pembuluh darah di sekelilingnya
dari parenkim oleh membran pial-glial. sehingga menyebabkan iskemia.
Pada keadaan ini, usaha pemberian Kedua, infiltrasi langsung pada
obat tidak larut lemak melalui BBB serabut saraf. Obstruksi aliran CSS
menuju jaringan otak kemungkinan 3. Obstruksi aliran CSS
besar tidak efektif sebab pada sebagian Obstruksi aliran CSS hanya terjadi
besar kasus, sel-sel leukemik lebih setelah trabekula arachnoid
banyak berada di meninges daripada di menjadi bengkak akibat
jaringan neural itu sendiri (Mastrangelo penumpukan sel leukemik dan
et al., 2012). kanal CSS menjadi terkompresi
Tahap akhir leukemia SSP terjadi atau rusak. Peningkatan pemakaian
apabila massa sel yang besar telah kemoterapi intratekal terbukti
mendestruksi membran pial-glial dapat menurunkan angka kejadian
sehingga akhirnya menginfiltrasi hidrosefalus secara dramatis.
parenkim otak. Dari penelitian post 4. Ensefalopati hipoperfusi
mortem, gambaran seperti ini hanya Oleh karena jaringan arachnoid
terjadi pada kurang dari 15% anak menempati ruang yang terbatas,
dengan leukemia yang meninggal pada pembuluh darah di dalamnya
saat relaps (Mastrangelo et al., 2012). dapat terkompresi oleh adanya
penumpukan massa sel leukemik.
Gambaran klinis Gangguan sirkulasi akibat
Terdapat lima fase leukemia kompresi pembuluh darah tersebut
meningeal, yaitu: dapat menyebabkan leukemia
1. Destruksi trabekula arachnoid oleh arachnoid yang masif. Dari
sel-sel yang menginfiltrasi berbagai penelitian mengarah pada
Dari anak-anak dengan leukemia kesimpulan bahwa manifestasi
yang ditemukan sel blas pada neurologis yang timbul dapat
pemeriksaan pungsi lumbal rutin, dijelaskan melalui mekanisme

118
TIKA ADILISTYA

ensefalopati hipoperfusi ini. Defisit anak dan 20-30% dewasa dengan LLA.
neurologis, baik sementara Adanya kromosom Ph+ merupakan
maupun menetap, tergantung pada risiko tinggi terhadap keterlibatan SSP
faktor-faktor seperti durasi dan (Alvarez RH et al., 2008).
derajat hipoperfusi serta ada Pada saat diagnosis, pasien
tidaknya sirkulasi kolateral leukemia dengan keterlibatan SSP
setempat. cenderung telah mengalami
5. Destruksi membran pial-glial dan pembesaran limfonodi, massa
infiltrasi leukemik ke jaringan mediastinum, dan lokalisasi
neural secara langsung ekstramedular lainnya. Peningkatan
Penelitian postmortem aktivitas laktat dehidrogenase (LDH),
menunjukkan bahwa sel leukemik fosfatase alkali, asam urat, kadar ß2-
secara langsung menginfiltrasi mikroglobulin serum, dan tingginya
jaringan neural hanya apabila laju proliferasi sel leukemik
membran pial-glial telah berhubungan dengan tingginya risiko
terdestruksi. Terdapat hubungan berkembang menjadi leukemia SSP.
antara derajat keparahan leukemia Dari suatu analisis multivariat, LDH
arachnoid secara histopatologik merupakan prediktor terbaik risiko SSP
dengan jumlah relaps leukemia SSP pada LLA. Pasien dengan satu faktor
klinis sebelumnya. Pasien dengan risiko memiliki probabilitas sebesar
leukemia meningeal ekstensif 13% untuk menjadi leukemia SSP
biasanya telah mengalami tiga dalam waktu satu tahun, namun
sampai empat kali relaps dibanding apabila terdapat dua atau lebih faktor
pasien tanpa leukemia meningeal. risiko, probabilitasnya meningkat
menjadi lebih dari 20% (Del Principe
Faktor risiko MI et al., 2014 & Alvarez RH et al.,
Telah diidentifikasi beberapa 2008).
faktor risiko yang berhubungan dengan Di antara seluruh faktor risiko
keterlibatan SSP pada LLA. Secara tersebut, adanya sel blas pada CSS
epidemiologis, insidens leukemia SSP merupakan faktor risiko yang paling
lebih tinggi pada dewasa muda. krusial. Pasien dikatakan berisiko
Pasien LLA dengan mengalami relaps SSP apabila
imunofenotipe sel B matur, atau LLA- terdeteksi sel blas pada CSS yang
L3 berdasarkan klasifikasi FAB, diikuti jumlah sel leukosit CSS lebih
memiliki risiko tinggi mengalami dari 5 sel/µL. Di sisi lain dikatakan
keterlibatan SSP, dimana 12-42% pasien bahwa ditemukannya sel blas pada
telah mengalaminya pada saat CSS, tanpa memandang berapapun
terdiagnosis LLA. Pasien tersebut juga jumlah leukositnya, berhubungan
lebih berisiko mengalami relaps SSP, dengan peningkatan risiko relaps SSP.
yang terjadi pada 17-57% pasien. Berdasarkan hal tersebut, disusun
Imunofenotipe sel T juga berhubungan sebuah skor risiko yaitu: CNS1, tidak
dengan risiko tinggi mengalami ditemukan sel blas pada CSS; CNS2,
leukemia SSP (Alvarez RH et al., 2008). ditemukan sel blas pada CSS, jumlah
Translokasi t(9,22) (q34;q11.2), leukosit <5 sel/µL; dan CNS3, jumlah
yang merepresentasikan kromosom leukosit >5 sel/µL bersamaan dengan
Philadelphia (Ph+), terjadi pada 3-5% ditemukannya sel blas, atau tampak

119
PATOFISIOLOGI DAN DIAGNOSIS INFILTRASI LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT KE SISTEM SARAF
PUSAT

adanya massa otak, atau palsy saraf telah diterapkan di negara-negara


kranial. Relevansi skor risiko SSP Eropa Utara yaitu pemeriksaan CSS
tersebut masih menjadi perdebatan yang meliputi hitung leukosit dan
mengingat tidak adanya perbedaan sitologi, pemeriksaan neurologik, dan
yang bermakna pada keluaran pasien, MRI apabila ada gejala neurologik.
khususnya pasien CNS1 versus CNS2 Pemeriksaan lain yang banyak
(Del Principe MI et al., 2014). dikembangkan adalah
Terjadinya pungsi lumbal yang immunophenotyping flow cytometry
traumatik diikuti dengan penemuan sel (FCM) dan penanda-penanda
blas pada CSS juga dihubungkan biokimiawi (Del Principe MI et al., 2014,
dengan peningkatan risiko relaps SSP, Hansen PB et al., 1992, Ranta S et al.,
namun kemaknaan klinisnya masih 2015).
belum jelas dan kontroversial (Del
Principe MI et al., 2014). Pungsi lumbal Evaluasi klinis
traumatik didefinisikan sebagai adanya Seperti telah diterangkan
lebih dari 10 eritrosit per µL CSS. Gajar sebelumnya, manifestasi klinis
et al melaporkan suatu kasus mengenai keterlibatan SSP pada LLA sangat
dampak buruk pungsi lumbal bervariasi tergantung besar kecilnya
traumatik terhadap keluaran terapi infiltrasi leukemik, lokasi, dan banyak
anak dengan LLA. Angka kesintasan sedikitnya lokasi yang terlibat. Infiltrasi
pasien dengan sampel CSS leukemik ke otak menyebabkan nyeri
terkontaminasi blas lebih buruk kepala, gangguan status mental,
dibanding pasien dengan sampel CSS abnormalitas cara berjalan, mual
tanpa kontaminasi. Pasien dengan muntah, hilang kesadaran, kejang,
riwayat lumbal pungsi traumatik gangguan sensorik, dan papiledema.
memiliki angka kesintasan yang lebih Infiltrasi leukemik ke saraf kranial
rendah secara bermakna. Oleh karena dapat menyebabkan diplopia,
itu, penting diingat bahwa pungsi gangguan pendengaran, gangguan
lumbal harus dikerjakan oleh klinisi penglihatan, dan disfagia (Del Principe
yang berpengalaman, khususnya pada MI et al., 2014). Keterlibatan spinal
saat diagnosis dimana jumlah sel blas dapat menyebabkan kelemahan fokal
di sirkulasi darah tepi sangat tinggi (lebih sering pada tungkai daripada
(Alvarez RH et al., 2008). lengan), paraestesia, nyeri punggung,
nyeri radikular, disfungsi kandung
Diagnosis kemih dan saluran cerna. Interpretasi
Sebagian kasus keterlibatan SSP gejala neurologis ini cukup sulit,
pada LLA tidak terdiagnosis karena mengingat beberapa gejala dapat juga
tidak adanya gejala neurologis yang timbul karena penyebab lain, baik yang
khas padahal sebenarnya telah terjadi berhubungan maupun tidak
infiltrasi sel leukemik ke SSP. Oleh berhubungan dengan LLA, seperti
karena itu, diagnosis dini keterlibatan hiperleukositosis, ensefalopati
SSP sangat penting karena kondisi ini metabolik, neuropati terkait terapi, dan
secara umum akan berespon baik infeksi oportunistik. Selain itu perlu
dengan kombinasi obat intratekal dan diingat bahwa sebagian besar pasien
radioterapi. Terdapat tiga metode baku tetap asimptomatik sampai
untuk mendeteksi leukemia SSP yang ditemukannya sel blas pada

120
TIKA ADILISTYA

pemeriksaan rutin CSS (Del Principe dan perlu tidaknya terapi


MI et al., 2014). profilaksis intratekal,
2. Saat pasien terdiagnosis mengalami
Neuroradiologi relaps medular dan/atau
Beberapa pemeriksaan radiologi ekstramedular
yang dapat dilakukan pada pasien 3. Saat secara klinis dicurigai terjadi
dengan dugaan keterlibatan SSP antara infiltrasi leukemik ke SSP. (Cancela
lain: CT-scan otak dan magnetic CSP et al., 1980)
resonance imaging (MRI) (Del Principe Ditemukannya sel leukemik
MI et al., 2014). MRI dengan pada CSS adalah diagnostik terhadap
gadolinium merupakan metode keterlibatan SSP. Leukemia SSP
neuroimaging yang disarankan untuk didefinisikan sebagai ditemukannya
investigasi pasien dengan dugaan bukti morfologik yang jelas adanya blas
keterlibatan SSP pada tumor padat, leukemik pada CSS dan/atau hitung
namun dari beberapa penelitian sel mononuklear > 5 sel/µL.
dilaporkan bahwa MRI memiliki Pemeriksaan morfologik dilakukan
keterbatasan untuk mendeteksi pada preparat sitosentrifugasi yang
infiltrasi SSP pada keganasan dipulas dengan Wright. Teknik yang
hematologik. (Galati D et al., 2013) dinamakan sitologi konvensional ini
memiliki spesifisitas ~100% namun
Pemeriksaan cairan serebrospinal sensitivitasnya sangat rendah (<50%).
Pemeriksaan sitologi CSS Angka negatif palsu dilaporkan
merupakan baku emas untuk diagnosis mencapai 40%. Rendahnya sensitivitas
keterlibatan SSP pada LLA. Selain itu, disebabkan sedikitnya jumlah sel di
abnormalitas yang dapat ditemukan CSS dan kesamaan morfologi sel ganas
antara lain: peningkatan tekanan dengan limfosit reaktif yang
bukaan (>200 mmH2O), peningkatan menyebabkan sulitnya identifikasi
protein (>50 mg/dL), penurunan morfologi. Kurangnya standarisasi
glukosa (<60 mg/dL), dan peningkatan teknik dalam memperoleh spesimen
jumlah leukosit (>5 sel/µL), dimana serta mengevaluasi sitologi CSS juga
hal-hal tersebut hanya bersifat sugestif, berkontribusi pada rendahnya
bukan diagnostik, terhadap leukemia sensitivitas pemeriksaan sitologi CSS.
SSP. Dari sebuah penelitian Hal ini dapat diperbaiki dengan
disimpulkan bahwa tidak ada memastikan kondisi yang optimal pada
perbedaan bermakna pada kadar saat pengambilan sampel dan evaluasi.
protein total, jumlah leukosit, dan Jika kecurigaan cukup kuat terhadap
jumlah eritrosit CSS pada pasien keterlibatan SSP, pungsi lumbal dapat
dengan dan tanpa keterlibatan SSP. diulang sampai tiga kali. (Del Principe
(Del Principe MI et al., 2014, MI et al., 2014, Alvarez RH et al., 2008)
Chamberlain MC et al., 2009) Dari suatu analisis prospektif
Pungsi lumbal wajib dikerjakan terhadap 39 pasien meningitis
apabila secara klinis dan teknis neoplastik, dapat diidentifikasi empat
memungkinkan. Waktu yang tepat penyebab utama kesalahan, yaitu:
untuk dilakukan pemeriksaan CSS volume sampel kurang, penundaan
antara lain: pemeriksaan (lebih dari 2 jam),
1. Saat pasien baru terdiagnosis, pengambilan CSS terlalu jauh dari
dengan tujuan untuk penapisan

121
PATOFISIOLOGI DAN DIAGNOSIS INFILTRASI LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT KE SISTEM SARAF
PUSAT

lokasi timbulnya gejala, dan Untuk mendapatkan jumlah sel yang


pengambilan kurang dari dua maksimal untuk analisis, dilakukan
spesimen. Diagnosis awal keterlibatan sentrifugasi dengan kecepatan rendah.
SSP sangat reliabel untuk ditegakkan Salah satu hal yang masih kontroversial
apabila: mengenai penggunaan FCM adalah
1. volume sampel CSS penentuan positivitas sebagai bukti
sedikitnya 10,5 mL, infiltrasi SSP. Di Noto dkk
2. 2. CSS diambil dari lokasi menggunakan nilai potong 30 events,
yang dekat dengan penyakit, sedangkan Qujiano dkk memakai 10
baik secara klinis maupun events. Subira dkk menyarankan
radiologis setidaknya 9 events sel B atau 12 events
3. spesimen dikerjakan sesegera sel T. (Del Principe MI et al., 2014, Ranta
mungkin S et al., 2015, Chamberlain MC et al.,
4. setidaknya dua sampel CSS 2009, Cancela CSP et al., 1980)
diambil. Luruhnya sel ganas Deteksi populasi sel leukemik
ke CSS dapat terjadi secara adalah berdasarkan ekspresi CD19,
intermiten dan hanya dalam CD34, CD22, dan HLA-DR (Del
jumlah kecil sehingga Principe MI et al., 2014). CSS normal
terkadang spesimen yang tidak mengandung TdT+ (terminal
diambil gagal menangkap sel deoxynucleotidyl transferase) atau sel
ganas tersebut. (Galati D et progenitor CD34+. Ekspresi kedua
al., 2013, Chamberlain MC et protein tersebut menandakan adanya
al., 2009) infiltrasi leukemik. Penggunaan TdT
memiliki nilai prognostik yang tinggi
Immunophenotyping menggunakan dan bersifat melengkapi pemeriksaan
flow cytometry sitologi. Sebaliknya, pasien dengan
Immunophenotyping mengguna- pleositosis (peningkatan jumlah
kan flow cytometry (FCM) merupakan leukosit) CSS dan/atau ditemukannya
pemeriksaan yang sangat sensitif untuk sel curiga ganas pada CSS namun
diagnosis dan staging penyakit negatif terhadap TdT tidak terbukti
hematologik yang melibatkan akan mengalami keterlibatan SSP. Oleh
limfonodi, darah, dan sumsum tulang. karena itu, pemeriksaan
Pemeriksaan menggunakan spesimen immunophenotyping menggunakan TdT
darah dan sumsum tulang telah rutin merupakan uji yang sensitif untuk
dikerjakan, namun penggunaan CSS deteksi dini leukemia SSP sekaligus
sebagai spesimen masih jarang. untuk eksklusi leukimia SSP pada
Pemeriksaan ini hanya membutuhkan pasien dengan peningkatan limfosit
sampel CSS sebanyak 1,2-5 mL saja reaktif pada CSS. Sangat disarankan
serta mampu mengidentifikasi sel penambahan TdT pada pemeriksaan
ganas meskipun jumlah sel dalam immunophenotyping pada pemeriksaan
spesimen sangat sedikit. Spesimen work-up diagnostik rutin saat diagnosis
dimasukkan ke dalam tabung tanpa dan pemantauan LLA. (Alvarez RH et
antikoagulan dan dibawa ke al., 2008)
laboratorium sesegera mungkin. CSS Untuk meningkatkan sensitivitas
harus langsung dipreparasi dalam satu FCM dan menghasilkan lebih banyak
jam untuk mencegah kerusakan sel. informasi, sebaiknya digunakan 6-9

122
TIKA ADILISTYA

antibodi monoklonal. Secara umum, mendeteksi leukemia SSP yang masih


FCM lebih sensitif dibandingkan samar (occult CNS leukemia).
sitologi konvensional untuk deteksi sel Penggunaan PCR bersama dengan
ganas pada CSS. (Del Principe MI et al., sitologi dapat meningkatkan akurasi
2014) diagnostik leukemia SSP dibandingkan
dengan penggunaan sitologi saja. (Pine
Diagnostik molekular SR et al., 2005)
Penggunaan teknik biologi
molekular telah banyak diteliti untuk Penanda biokimiawi
diaplikasikan pada sampel CSS dengan Berbagai penanda biokimiawi
harapan dapat meningkatkan akurasi telah banyak dievaluasi untuk
diagnostik keterlibatan SSP pada mendeteksi keterlibatan SSP pada
berbagai keganasan hematologik keganasan hematologik namun belum
termasuk LLA. Sulitnya membedakan direkomendasikan dalam praktik
morfologi sel, khususnya sel leukemik klinis. Dari berbagai penanda tersebut,
dan limfosit atipik, merupakan salah belum ada satu pun yang terbukti
satu kelemahan pemeriksaan sitologi. bermanfaat untuk keperluan
Teknik molekular berbasis DNA diagnostik. Beberapa penanda yang
mengidentifikasi DNA spesifik tumor banyak diteliti adalah ß2-mikroglobulin
sehingga tidak membutuhkan sel yang dan soluble CD27. Selain itu masih
intak. DNA bersifat stabil dan masih banyak lagi penanda lain yang sedang
dapat diambil dari sampel CSS banyak diteliti seperti fibronektin,
meskipun sel telah lisis dan jumlah sel berbagai interleukin, serta reseptor-
dalam sampel sedikit sehingga reseptor kemokin.
pemeriksaan ini sangat 1. ß2-mikroglobulin
menguntungkan dalam praktik klinis ß2-mikroglobulin (B2M) adalah
karena lebih sensitif. Dari berbagai protein berat molekul rendah (11,8
penelitian dilaporkan bahwa polymerase kDa), antigen HLA MHC, yang
chain reaction (PCR) pada CSS disintesis sekaligus ditemukan
merupakan pemeriksaan yang mampu pada permukaan semua sel berinti,
laksana dalam praktik klinis sehingga khususnya sel limfatik. B2M dapat
dapat digunakan sebagai pemeriksaan ditemukan pada darah, urin, saliva,
komplementer untuk sitologi CSS, serta cairan tubuh lainnya.
konvensional. (Galati D et al., 2013) Fungsi sebenarnya dari B2M belum
Pine dkk meneliti penggunaan diketahui secara pasti. B2M
real-time PCR terhadap sampel CSS difiltrasi bebas oleh glomerolus,
sebanyak 1 mL. Sebagai target secara normal sekitar 99% akan
digunakan gene arrangement dari direabsorbsi di tubulus proksimal.
leukemia clone-specific antigen receptor, (Hansen PB et al., 1992, Pagana KD
yaitu IgH klonal, TCR, dan TCR. & Pagana TJ 2009)
Limit sensitivitas adalah 1x10-4. Produksi protein ini akan
Didapatkan hasil sebanyak 3 dari 23 meningkat seiring dengan
pasien CNS1, 1 dari 4 pasien CNS2, dan peningkatan turnover sel. Kadar
1 dari 1 pasien CNS3 adalah PCR B2M serum meningkat pada pasien
positif. Dari hasil tersebut dapat dilihat dengan keganasan, khususnya
bahwa PCR memiliki kemampuan limfoma sel B, leukemia, atau

123
PATOFISIOLOGI DAN DIAGNOSIS INFILTRASI LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT KE SISTEM SARAF
PUSAT

mieloma), infeksi kronik, dan juga dilaporkan memiliki manfaat


pasien dengan penyakit inflamasi untuk deteksi relaps SSP dan
kronik. B2M merupakan penanda pemantauan terapi intratekal.
yang akurat terhadap aktivitas (Hansen PB et al., 1992 & Cancela
mieloma, penentuan stadium serta CSP et al., 1980)
prognosis. Peningkatan kadar B2M 2. Soluble CD27
pada CSS mengindikasikan CD27 adalah protein homodimer
keterlibatan SSP pada pasien dengan berat molekul 55 kDa yang
dengan leukemia, limfoma, HIV, terdapat pada sel T dan sel B di
atau sklerosis multiple (Pagana KD darah tepi. Aktivasi sel T via
& Pagana TJ 2009). Pada cairan kompleks TCR/CD3 menyebabkan
tubuh, selain darah dan urin, kadar upregulasi ekspresi CD27 pada
B2M tampaknya menggambarkan membran sel sehingga
produksi lokal. Oleh karena itu dilepaskanlah soluble CD27 (sCD27)
beberapa penelitian gagal dengan berat molekul 32 kDa.
mendapatkan korelasi yang baik sCD27 dapat dideteksi pada
antara kadar B2M serum dan CSS. limfosit yang teraktivasi serta
Hal ini mengindikasikan bahwa cairan tubuh seperti darah, urin,
SSP merupakan kompartemen lokal dan CSS. Peningkatan ringan kadar
yang memproduksi B2M secara sCD27 ditemukan pada serum dan
independen (Hansen PB et al., CSS pasien dengan berbagai
1992). Nilai rujukan B2M CSS kondisi imunopatologis seperti
adalah < 2,4 mg/L. (Pagana KD & sklerosis multipel dan HIV.
Pagana TJ 2009) Dari penelitian Kersten dkk,
Dari penelitian Hansen dkk disimpulkan bahwa kadar sCD27
disimpulkan bahwa penggunaan CSS bermanfaat baik untuk
B2M CSS sebagai pemeriksaan diagnosis maupun pemantauan
tunggal secara serial memiliki terapi pasien dengan keterlibatan
manfaat dan sensitivitas yang SSP pada keganasan limfoid.
tinggi untuk mendeteksi Sensitivitas dan spesifisitasnya juga
keterlibatan SSP. Dengan lebih tinggi dibandingkan
menggunakan nilai potong B2M pemeriksaan B2M CSS. Apabila
CSS 160 nmol/L, didapatkan kadar sCD27 normal, kemungkinan
sensitivitas 100% dan spesifisitas kecil terjadi infiltrasi sel leukemik
76%, sedangkan apabila ke SSP. (Kersten MJ et al., 1996)
menggunakan rasio B2M
CSS/serum >1 didapatkan Algoritma diagnosis
sensitivitas 75% dan spesifisitas Berikut ini adalah pendekatan
64%. Selain untuk deteksi dini diagnosis leukemia SSP oleh
infiltrasi leukemik ke SSP, B2M CSS Chamberlain dkk.

124
TIKA ADILISTYA

Gambar 2. Pendekatan Diagnosis Leukemia

KESIMPULAN (PCR) memiliki nilai diagnostik yang


dua kali lipat lebih baik apabila
Mengingat banyaknya kasus occult digunakan secara kombinasi dengan
leukemia SSP, deteksi dini menjadi sitologi, namun tidak dapat
sangat penting agar pasien segera menggantikan peran pemeriksaan
mendapat terapi profilaksis. Meskipun sitologi. FCM dan PCR bermanfaat
memiliki banyak kelemahan, apabila volume sampel CSS atau
pemeriksaan sitologi pada spesimen jumlah sel pada CSS sangat sedikit.
sitosentrifugasi masih dipertimbangkan Hingga saat ini belum ada penanda
sebagai “baku emas” untuk diagnosis biokimiawi yang handal untuk
infiltrasi sel leukemik pada SSP. mendeteksi leukemia SSP.
Pemeriksaan lain seperti
immunophenotyping flow cytometry
(FCM) dan polymerase chain reaction

125
PATOFISIOLOGI DAN DIAGNOSIS INFILTRASI LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT KE SISTEM SARAF
PUSAT

KEPUSTAKAAN Hansen PB, Kjeldsen L, Dalhoff K, Olesen


B. Cerebrospinal fluid beta-2-
Alvarez RH, Cortes JE. Central Nervous microglobulin in adult patients with
System Involvement in Adult Acute acute leukemia or lymphoma: a useful
Lymphocytic Leukemia. Acute marker in early diagnosis and
Leukemias. Berlin, Heidelberg: Springer monitoring of CNS-involvement. Acta
Berlin Heidelberg; 2008:263-274. Neurologica Scandinavica.
Cancela CSP, Murao M. Central nervous 1992;85(3):224-227.
system involvement in acute Kersten MJ, Evers LM, Dellemijn PL, et al.
lymphoblastic leukemia: diagnosis by Elevation of cerebrospinal fluid soluble
immunophenotyping. New England CD27 levels in patients with meningeal
Journal of Medicine. 1980;303(13):718- localization of lymphoid malignancies.
722. Blood. Mar 1 1996;87(5):1985-1989.
Chamberlain MC, Glantz M, Groves MD, Mastrangelo R, Poplack DG, Riccardi R.
Wilson WH. Diagnostic tools for Central Nervous System Leukemia:
neoplastic meningitis: detecting Prevention and Treatment. Springer
disease, identifying patient risk, and Netherlands; 2012.
determining benefit of treatment. Pagana KD, Pagana TJ. Mosby's Manual of
Seminars in oncology. Aug 2009;36(4 Diagnostic and Laboratory Tests.
Suppl 2):S35-45. Mosby/Elsevier; 2009.
Del Principe MI, Maurillo L, Buccisano F, et Pine SR, Yin C, Matloub YH, et al.
al. Central Nervous System Detection of central nervous system
Involvement in Adult Acute leukemia in children with acute
Lymphoblastic Leukemia: Diagnostic lymphoblastic leukemia by real-time
Tools, Prophylaxis, and Therapy. polymerase chain reaction. The Journal
Mediterranean Journal of Hematology and of molecular diagnostics : JMD. Feb
Infectious Diseases. 2014;6(1). 2005;7(1):127-132.
Galati D, Di Noto R, Del Vecchio L. Ranta S, Nilsson F, Harila-Saari A, et al.
Diagnostic strategies to investigate Detection of central nervous system
cerebrospinal fluid involvement in involvement in childhood acute
haematological malignancies. Leukemia lymphoblastic leukemia by
Research. 3// 2013;37(3):231-237. cytomorphology and flow cytometry
Gleissner B, Chamberlain MC. Neoplastic of the cerebrospinal fluid. Pediatric
meningitis. The Lancet blood & cancer. Jun 2015;62(6):951-956.
Neurology.5(5):443-452. Samuel L. The meninges of the central
nervous system. Human Anatomy,
Nervous System. Vol 582012:1371-1372.

126