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Transporte de fármacos

através das membranas


Profa. Cátia Lira do Amaral

Cap. 4 – Membranas: Um fator determinante


TOZER, T. N.; ROWLAND, M. Introdução à farmacocinética e à farmacodinâmica: as bases quantitativas da terapia
farmacológica. Porto Alegre : Artmed, 2009. 336p.
Hidrofílico e lipofóbico X Lipofílico e hidrofóbico

Solubilidade lipídica: coeficiente partição (Cp)


Cp = é a medida da solubilidade lipídica de uma substância

Fase lipídica
Fase aquosa
após
agitação
Cp = Lipossolubilidade

concentração fase lipídica


Cp =
concentração fase aquosa Transferência
ESTRUTURA DA MEMBRANA PLASMÁTICA
 Formam barreiras e
carboidrato
 Estabelecem
colesterol
compartimentos.

fosfolípides proteína

glicoproteína Fluxo
região
região hidrofílica
hidrofóbica

Mecanismos de transporte
Processos de transporte
Difusão Transportadores
Filtração Difusão
Facilitada (com ou sem ATP)

Adaptada: Goodman, 2012


Paracelular Transcelular
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS

Fármaco Livre Fármaco ligado

Atravessa membranas
DIFUSÃO

Taxa de difusão depende:


 Permeabilidade
 Área de superfície
 Diferença de concentração

Tamanho molecular Lipofilicidade Carga


Propriedades dos fármacos que determinam a permeabilidade
Tamanho molecular

Adaptado: Lodish, 5ed, p. 246


Lipofílicas (não ionizadas)
NO, CO2, N2, O2
Difusão

Etanol Extracelular Intracelular


Membrana

Hidrofílicas pequenas
(até 600)
H2O
Extracelular Intracelular
Membrana
Propriedades dos fármacos que determinam a permeabilidade
Tamanho molecular
Faixa de peso molecular: 100 1000
Difusão

Lítio 7)
Lítio (PM (PM 7) Alteplase t-PA
Alteplase (PM (PM
t-PA 59050)59050)

Anticoagulante (via infusão vascular)

Li+

http://www.drugbank.ca/drugs/DB00009
Propriedades dos fármacos que determinam a permeabilidade
Lipofilicidade
Permeabilidade (Pele) cm/s
Difusão

Escala log
Propriedades dos fármacos que determinam a permeabilidade
Lipofilicidade
Permeabilidade (BHE) cm/s
Difusão

Escala log
Propriedades dos fármacos que determinam a permeabilidade
Carga e grau de ionização

Ácido de Lowry: Ácidos Doa H+ Forma


Ionizada
Difusão

HA H+ + A-

Base de Lowry: Bases Recebe H+

HB+ H+ + B
Forma não-
Ionizada
Propriedades dos fármacos que determinam a permeabilidade
Carga e grau de ionização
Difusão

Fonte: Clarck, 2013, Farmacologia Ilustrada


Propriedades dos fármacos que determinam a permeabilidade
Carga e grau de ionização

 A fração não-ionizada é determinada pela constante


Difusão

de dissociação, pKa, que depende diretamente do pH


do meio

Equação de Henderson-Hasselbalck

Log [Protonado] = pka - pH


[não protonado]
Adaptado de Clarck, 2013, Farmacologia Ilustrada
Difusão Propriedades dos fármacos que determinam a permeabilidade

Protonadas Desprotonadas
Ácido: AH (neutra) Ácido: A- (ionizada)
Base: BH+ (ionizada) Base: B (neutra)

Ácidos AH A- + H+
Bases BH+ B + H+
Propriedades dos fármacos que determinam a permeabilidade
Ácido

pKa de uma substância


é o pH em que metade
Difusão

(50%) encontra-se na
forma ionizada e 50 %
na forma não-ionizada.
Propriedades dos fármacos que determinam a permeabilidade
Base

pKa de uma substância


é o pH em que metade
Difusão

(50%) encontra-se na
forma ionizada e 50 %
na forma não-ionizada.
Propriedades dos fármacos que determinam a permeabilidade

Obs: conhecer o pKa


Difusão

não determina se a
substância é ácido ou
base!!!!!
Propriedades dos fármacos que determinam a permeabilidade
Identificar a molécula predominante (IONIZADA ou NÃO-IONIZADA)
nos seguintes compartimentos, considerando o pH do
compartimento e o pKa dos fármacos ácidos.
Difusão

Fármaco Estômago Luz intestinal Plasma


pH = 1,0 pH = 5,0 pH = 7,4
Aspirina (pKa=3,5) NI I I
Sulfametoxazol (pKa=5,5) NI NI I
Clorotiazida (pKa=6,8) NI NI I
Ácido ascórbico (pKa=11,5) NI NI NI
Propriedades dos fármacos que determinam a permeabilidade
Identificar a molécula predominante (IONIZADA ou NÃO-IONIZADA)
nos seguintes compartimentos, considerando o pH do
compartimento e o pKa dos fármacos básicos.
Difusão

Fármaco Estômago Luz intestinal Plasma


pH = 1,0 pH = 5,0 pH = 7,4
Diazepan (pKa=3,4) I NI NI
Trimetoprima (pKa=6,5) I I NI
Morfina (pKa=8,0) I I I
Anfetamina (pKa=9,8) I I I
Propriedades dos fármacos que determinam a permeabilidade

1. O itraconazol, uma base fraca, apresenta pKa de 3,8.


Calcule o percentual ionizado:
a) No estômago quando o pH é de 1,8
b) No sangue (pH 7,4)
Difusão

2. O fenobarbital, um ácido fraco, apresenta pKa de 7,2.


Calcule o percentual ionizado:
a) No sangue (pH 7,4)
b) Na urina (pH 6,4)
Propriedades dos fármacos que determinam a permeabilidade
1. O itraconazol, uma base fraca, apresenta pKa de 3,8. Calcule o percentual
ionizado:
a) No estômago quando o pH é de 1,8
b) No sangue (pH 7,4)
Difusão

a) estômago
Log (protonado)/(não protonado) = pKa – pH
Protonado/não protonado = 10 (pka - pH)

Cálculo % ionizado: BH+/B = 10 (3,8 – 1,8)


100 x 100 = 99% BH+/B = 10 2
(100 +1)
BH+/B = 100
Propriedades dos fármacos que determinam a permeabilidade
1. O itraconazol, uma base fraca, apresenta pKa de 3,8. Calcule o
percentual ionizado:
a) No estômago quando o pH é de 1,8
b) No sangue (pH 7,4)
b) sangue
Difusão

Log (protonado)/(não protonado) = pKa – pH


Protonado/não protonado = 10 (pka - pH)

Cálculo % ionizado: BH+/B = 10 (3,8 – 7,4)


0,00025 x 100 = 0,025% BH+/B = 10 -3,6
0,00025 +1
BH+/B = 0,00025
Propriedades dos fármacos que determinam a permeabilidade

2. O fenobarbital, um ácido fraco, apresenta pKa de 7,2.


Calcule o percentual ionizado:
a) No sangue (pH 7,4)
b) Na urina (pH 6,4)
Difusão

Respostas:
a)% ionizado = 61,1%
b)% ionizado = 12,9%

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