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Síndrome nefrótico por cambios mínimos asociado a tratamiento con

penicilamina

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Gabriel de Arriba Florencio García

University of Alcalá Hospital 12 de Octubre
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NEFROLOGÍA. Vol. XXIV. Número 2. 2004

Síndrome nefrótico por cambios mínimos

asociado a tratamiento con penicilamina
M. A. Basterrechea, G. de Arriba, F. García-Martín, M. Sánchez-Heras, E. Giménez-Vega y J. Sánchez*
Sección de Nefrología. *Servicio de A. Patológica. Hospital Universitario de Guadalajara. Departamento de Medicina. Universidad de
Alcalá.

RESUMEN

Se describen tres casos de síndrome nefrótico secundario a nefropatía por cam-

bios mínimos asociado a tratamiento con penicilamina. En dos pacientes la en-
fermedad de base fue una esclerodermia y en la tercera una artritis reumatoide.
La dosis total recibida del fármaco fue similar en los tres casos, apareciendo el
síndrome nefrótico entre los 15 y 33 meses desde el inicio del tratamiento. Des-
pués de suspender la droga, el síndrome nefrótico remitió, sugiriendo la existen-
cia de una posible relación causal entre la penicilamina y la aparición de sín-
drome nefrótico por cambios mínimos.

Palabras clave: Síndrome nefrótico. Nefropatía por cambios mínimos. Penici-

lamina. Artritis reumatoide. Esclerodermia.

MINIMAL CHANGES NEPHROTIC SYNDROME ASSOCIATED TO

PENICILLAMINE TREATMENT

SUMMARY

We describe three patients with minimal change nephrotic syndrome associa-

ted with penicillamine treatment. Two patients had systemic sclerosis and one had
rheumatoid arthritis. Cumulative dose of D-penicillamine was similar in all cases,
and nephrotic syndrome appeared after 15-33 months of treatment. The drug was
stopped and nephrotic syndrome disappeared in 2-4 months, suggesting a possi-
ble causal relationship between penicillamine and minimal change disease.

Key words: Nephrotic syndrome. Minimal change nephropathy. Penicillamine.

Rheumatoid arthritis. Systemic sclerosis.

INTRODUCCIÓN tales pesados, hepatitis crónica activa, cirrosis biliar

La penicilamina es un fármaco que se ha utiliza-
do en el tratamiento de diversas enfermedades como
cistinuria, artritis reumatoide, intoxicaciones por me-
Correspondencia: Dr. Gabriel de Arriba
Servicio de Nefrología
Hospital Universitario de Guadalajara
Donante de sangre, s/n.
19002 Guadalajara
E-mail: garribad@senefro.org
primaria, esclerodermia y enfermedad de Wilson 1.
Entre sus efectos secundarios destacan la posible
aparición de alteraciones cutáneas, hipogeusia, ar-
tralgias, anemia hemolítica o aplásica, leucopenia,
trombopenia, fenómenos lupus-like y en ocasiones
afectación renal 1, 2. La nefropatía descrita con más
frecuencia en relación con el tratamiento con peni-
cilamina es la membranosa, que puede aparecer
hasta en el siete por ciento de los pacientes con ar-
tritis reumatoide tratados con la droga 3. No obstan-
te, también pueden aparecer otros tipos de afecta-

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M. A. BASTERRECHEA y cols.

ción renal como glomerulonefritis con semilunas 4-6,
glomerulonefritis focal y existen algunos casos des-
critos de nefropatía por cambios mínimos 7, 8.
Se presentan tres casos de pacientes con enfer-
medades reumatológicas (una con artritis reumatoi-
de y dos con esclerodermia) que desarrollaron un
síndrome nefrótico por nefropatía de cambios míni-
mos en el curso del tratamiento con penicilamina.
EXPOSICIÓN DE CASOS
Caso 1
patrón nucleolar y homogéneo), al igual que los an-
ticuerpos anti-tropoisomerasa I (Scl-70).
Se realizó biopsia renal percutánea obteniéndose
13 glomérulos. La microscopía óptica mostró glo-
mérulos con mínima ampliación mesangial sin pro-
liferación celular valorable y podocitos con aspecto
pseudohipertrófico. No existió afectación vascular.
La inmunofluorescencia fue negativa (figs. 1 y 2).
Tratada con diuréticos (furosemida y espironolac-
tona) mejoró el cuadro clínico y la creatinina plas-
mática se normalizó a las tres semanas de la sus-
pensión del fármaco. La proteinuria se negativizó al
cabo de 4 meses.

Mujer de 51 años, diagnosticada de esclerodermia

difusa en julio de 1999 a raíz de la aparición de fe- Caso 2
nómeno de Raynaud bilateral, tumefacción progre-
siva de la piel en dedos de manos y pies con pro- Mujer de 35 años, diagnosticada en enero de
gresión hacia la induración y esclerosis dérmica, 1988 de artritis reumatoide seropositiva por pre-
pérdida de anejos cutáneos con calcinosis y rigidez sentar artralgias esporádicas y migratorias sobre
articular. Inició tratamiento con penicilamina en todo en pequeñas articulaciones asociadas a tu-
junio del 2000 a una dosis de 250 mg/día, que se mefacción. Se inició tratamiento con penicilamina
aumentó hasta 1 g/día (diciembre 2000). En no-
viembre del 2001 presentó oliguria, aumento de
peso, edemas, astenia y disnea de esfuerzo, objeti-
vándose proteinuria de 5,3 g/día por lo que se sus-
pendió la penicilamina. También estaba en trata-
miento con alendronato 10 mg/día, deflazacort 60
mg/día, carbonato cálcico y colecalciferol. La dosis
total de penicilamina recibida había sido de 440 g
(tabla I).
La TA era de 140/70 mmHg y en la analítica des-
tacó creatinina de 2,7 mg/dl, urea 206 mg/dl, pro-
teínas totales 40,1 g/L y albúmina de 11,7 g/L. El
aclaramiento de creatinina fue de 27 ml/min, el
sodio en orina de 23 mmol/día y el sedimento fue
normal. La determinación de C3, C4, factor reuma-
toide, anticuerpos antimitocondriales, anticuerpos
anticardiolipina, anticuerpos anti-PM-1 y anticuerpos
anticentrómero fue normal o negativa. Los anticuer- Fig. 1.—Imagen histológica a pequeño aumento. Tinción con tri-
pos antinucleares fueron positivos (título 1/1.600 con crómico de Masson.

Tabla I. Características clínicas

Caso 1 Caso 2 Caso 3

Sexo Mujer Mujer Mujer

Edad 51 35 44
Enfermedad de base Esclerodermia difusa Artritis reumatoide seropositiva Esclerodermia difusa
Tratamiento D-Penicilamina D-Penicilamina D-Penicilamina
Aparición de proteinuria en el tiempo/
Dosis de tratamiento recibido 17 meses/255 g 33 meses/247,5 g 15 meses/210 g
Proteinuria máxima 5,3 g/día 7,8 g/día 10,9 g/día
Tiempo tto. (meses) 17 34 40
Dosis total (g) 440 250 560

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PENICILAMINA Y GLOMERULONEFRITIS POR CAMBIOS MÍNIMOS
Fig. 2.—Imagen de dos glomérulos de características normales.
Técnica de plata-metenamina.
(250 mg/día), 6-metil prednisolona (4 mg/día) e in-
dometacina (25 mg/8 h). En octubre de 1990 se de-
tectó proteinuria de 3,6 g/día por lo que se sus-
pendió la droga. La dosis total recibida fue de 250
gramos (tabla I).
En la analítica tenía una creatinina 0,7 mg/dl, urea
44 mg/dl, proteínas totales 59 g/L, albúmina 17,1
g/L, aclaramiento de creatinina 102 ml/min y sedi-
mento de orina normal. El factor reumatoide fue po-
sitivo (40 UI/mL), así como los anticuerpos antinu-
cleares (título 1/80) y la proteína C reactiva estaba
elevada (24 mg/L). Los anticuerpos anti-Sm y anti-
cardiolipina fueron negativos.
La biopsia renal percutánea incluyó 10 gloméru-
los. En la microscopía óptica no se observaron cam-
bios a nivel glomerular, arterio-arteriolar o tubuloin-
tersticial (fig. 3). El estudio con rojo Congo y la
inmunofluorescencia fueron negativos.
La paciente no presentó en ningún momento de-
terioro de la función renal y la proteinuria se nega-
tivizó a los 4 meses de suspender a droga. Conti-
nuó tratamiento con indometacina, cloroquina y
6-metil-prednisolona.
Caso 3
Mujer de 44 años, diagnosticada de esclerodermia
en diciembre 1998, con clínica de poliartralgias,
acroesclerosis y fenómeno de Raynaud. Inició trata-
miento con pencilamina en enero de 1999 (250
mg/día) aumentándose en marzo de 1999 a 500
mg/día. En abril de 2002 se objetivó proteinuria de
10,9 g/día y se suspendió la droga. Además recibía
tratamiento con carbonato cálcico, colecalciferol y
prednisona (40 mg/día). La dosis total recibida de
penicilamina fue de 560 g (tabla I).
Fig. 3.—Imagen de un glomérulo de características normales. Tin-
ción con tricrómico de Masson.
En la analítica tenía una creatinina de 1 mg/dl,
urea 64 mg/dl, proteínas totales 41,1 g/L, albúmina
11,5 g/L, sedimento de orina normal y aclaramien-
to de creatinina 70,8 ml/min. El factor reumatoide,
anticuerpos antinucleares (título 1/1.600 patrón nu-
cleolar) y anticuerpos anti-DNA tropoisomerasa I
(Scl-70) fueron positivos. Los anticuerpos anticen-
trómero fueron negativos. El complemento (C3 y C4)
fue normal.
La biopsia renal incluyó 14 glomérulos. No se ob-
servaron esclerosis glomerulares y los glomérulos no
presentaron engrosamiento de paredes capilares, ni
alteraciones en luces o áreas mesangiales. No se ob-
servaron alteraciones arterio-arteriolares ni tubulo-in-
tersticiales y la inmunofluorescencia fue negativa
(figs. 4 y 5).
En ningún momento presentó alteración de la fun-
ción renal, y la proteinuria se negativizó a los 2
meses de la suspensión de la droga.
Fig. 4.—Biopsia renal normal a pequeño aumento. Tinción con
Hematoxilina-eosina.
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M. A. BASTERRECHEA y cols.
Fig. 5.—Glomérulo normal. Técnica de plata-metenamina.
DISCUSIÓN
Es bien conocida la asociación de nefropatía por
cambios mínimos con patologías diversas como tu-
mores (fundamentalmente de estirpe linfoide), infec-
ciones (como esquistosomiasis y síndrome de Gui-
llain-Barré), procesos alérgicos, vacunaciones y
fármacos 9. Entre los fármacos capaces de desenca-
denar la enfermedad destacan los antiinflamatorios
no esteroideos, aunque también se han descrito
casos asociados a tratamiento con antibióticos, sales
de oro y anticonvulsivantes 9. Sin embargo, la aso-
ciación de nefropatía por cambios mínimos y el tra-
tamiento con penicilamina solo ha sido descrita ex-
cepcionalmente 7, 8.
Aunque en el estudio histológico de nuestras pa-
cientes no disponemos de microscopía electrónica,
el diagnóstico de enfermedad por cambios mínimos
es claro, ya que los glomérulos fueron normales en
la microscopía óptica y la inmunofluorescencia fue
negativa. Creemos que la nefropatía por cambios mí-
nimos está asociada al tratamiento con penicilami-
na ya que el cuadro clínico remitió al suspender la
droga.
La nefropatía asociada con más frecuencia al tra-
tamiento con penicilamina es la membranosa. En un
estudio de 33 pacientes con artritis reumatoide tra-
tados con el fármaco y que desarrollaron proteinu-
ria, 29 fueron diagnosticados de nefropatía mem-
branosa, 2 de glomerulonefritis mesangial y 2 de
enfermedad por cambios mínimos 3. La mayoría
había desarrollado proteinuria al cabo de 12 meses
de tratamiento y ésta desapareció tras suspender el
tratamiento en un período variable pero no superior
a 18 meses.
La existencia de una glomerulopatía característica
o propia de la artritis reumatoide es un hecho dis-
cutido10, 11. El hallazgo más común ha sido el de una
186
glomerulonefritis mesangial, que puede aparecer
hasta en un 40% de los casos. La nefropatía mem-
branosa suele asociarse con el tratamiento con pe-
nicilamina o sales de oro pero también se ha des-
crito en pacientes que no reciben estos fármacos.
También puede aparecer proteinuria o síndrome ne-
frótico en relación con amiloidosis secundaria; de
hecho se ha estimado que la incidencia de amiloi-
dosis puede ser del 5-10% de los pacientes con ar-
tritis reumatoide crónica, aunque los depósitos de
amiloide pueden no originar clínica 12. Asimismo, se
han descrito casos de glomerulonefritis focal, glo-
merulonefritis mesangial por depósitos de IgA y glo-
merulonefritis necrotizante (en relación con vasculi-
tis reumatoidea) en otros pacientes 13. Finalmente,
existen casos aislados de nefropatía por cambios mí-
nimos asociados a la artritis reumatoide, pero exis-
te la duda razonable de que puedan ser dos enfer-
medades coexistentes sin relación patogénica común
entre ellas 11, 14. En una serie corta de pacientes con
artritis reumatoide y afectación renal, que no habían
recibido tratamiento con sales de oro o con penici-
lamina 15, como sustrato histológico apareció una ne-
fropatía membranosa (5 casos), glomerulonefritis
mesangial por depósitos de IgA (2 casos) glomeru-
lonefritis necrotizante focal (2 casos) y glomerulos-
clerosis focal (1 paciente), no existiendo ningún caso
de enfermedad por cambios mínimos.
El hecho de que la nefropatía por cambios míni-
mos sea una entidad que responde bien al trata-
miento con corticoides e inmunosupresores y la ele-
vada incidencia de la enfermedad en pacientes con
enfermedad de Hodgkin, sugiere que en su patoge-
nia puede intervenir una alteración sistémica de la
inmunidad 9. Así, se ha propuesto que en esta ne-
fropatía subyace un trastorno del funcionamiento de
los linfocitos T 16. Aunque el mecanismo de acción
de la penicilamina no es bien conocido, existe la
hipótesis de que pudiera modificar la respuesta in-
mune. De hecho, se ha demostrado que in vitro
puede inhibir la transformación linfoblástica induci-
da por mitógenos y descender la producción de in-
munoglobulinas por linfocitos estimulados. Las com-
plicaciones autoinmunes que origina el fármaco
podrían deberse a una modificación de autoantíge-
nos debido a la presencia en la molécula de un
grupo tiol altamente reactivo o a una interferencia
con la respuesta de los linfocitos 17. Se ha descrito
que puede inhibir la actividad de los linfocitos T hel-
per y esto podría explicar su eficacia en el trata-
miento de enfermedades autoinmunes como la ar-
tritis reumatoide 18.
En definitiva, es posible que la penicilamina pueda
interferir con algún mecanismo inmunitario regula-
dor y este hecho pueda predisponer a algunos pa-
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PENICILAMINA Y GLOMERULONEFRITIS POR CAMBIOS MÍNIMOS
cientes a desarrollar nefropatía por cambios míni-
mos. Se debe revisar la función renal y la proteinu-
ria en los pacientes que estén en tratamiento cróni-
co con penicilamina y suspender la droga ante la
aparición de síndrome nefrótico.
AGRADECIMIENTOS
Queremos agradecer al Dr. Christian Perna (Ana-
tomía Patológica) su inestimable colaboración a la
hora de preparar las figuras.
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