UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

ESCUELA DE MEDICINA

TEMA

 ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO DE GLUCOGENO

 ENFERMEDADES LISOSOMALES

INTEGRANTES

CHILUISA ANA
JARAMILLO DAMARIS
PROAÑO ALEX
SOLIS ELEXANDER

DR. ISIDRO MONTESDEOCA

GRUPO 11

2018 – 2019 CI
ENFERMEDADES POR DEPOSITO DE GLUCOGENO

La glucosa es un azúcar simple. Es una forma de carbohidrato y es la fuente

principal de energía de nuestro cuerpo. El glucógeno es la forma de
almacenamiento de la glucosa en nuestro cuerpo.

Las enfermedades de almacenamiento de glucógeno (EAG) son un grupo de

trastornos genéticos hereditarios que se originan por deficiencia de
determinada enzima. A raíz de esto, el glucógeno se forma o se libera del
cuerpo de forma incorrecta. En consecuencia, aumentan las cantidades
anormales o los tipos de glucógenos en los tejidos.

Tipo 0 (deficiencia de glucógeno sintasa hepática)

Es una anomalía genética hereditaria del metabolismo del glucógeno y una

forma de EAG caracterizada por hipoglucemia de ayuno. El déficit de
glucógeno sintasa está provocado por mutaciones en el gen GYS2 (12p12.2). La
transmisión es autosómica recesiva.

Es una enfermedad extremadamente rara; habitualmente aparece en la

infancia o en la infancia temprana.

Se caracteriza por un déficit muscular y cardíaco de glucógeno.

Datos clínicos

-Hipoglucemia leve en ayuno y acidosis láctica

aumenta el lactato y alanina porque la glucosa busca hacer glucolisis
anaerobica y busca la transaminación. Al cerebro se proveen fuentes
energéticas alternativas
-Hiperglucemia en estado posprandial por la inhabilidad de sintetizar
glucógeno
-Hipercetonemia por las vías alternas de la glucosa
beta oxidación -> acetilcoA-> cuerpos cetónicos
-dolor muscular, arritmias, desmayo después de actividad moderada
-No hay hepatomegalia

Diagnóstico

Biopsia hepática que muestre una disminución ligera de la concentración de

glucógeno y evidencie el déficit enzimático (no expresado en músculos,
eritrocitos, leucocitos o fibroblastos). Un análisis molecular que revele la
mutación en el gen GYS2.

Tratamiento

Dieta específica que incluye comidas frecuentes y ricas en proteínas durante el

día, y un suplemento de almidón crudo por la tarde.
Tipo I (enfermedad de Von Gierke, defecto en glucosa-6-fosfatasa)

Representa el 90% de todos los casos de EAG.

La enfermedad de Von Gierke es una enfermedad metabólica rara hereditaria,

fue descrita inicialmente por Van Creveld y por Von Gierke a principios de los
años 30. Incluye los tipos a y b, El tipo a afecta al 80% de los pacientes.

Está causada por un déficit congénito gracias a una mutación en el gen G6P
que afecta a la enzima glucosa-6-fosfatasa (se localiza en el hígado, riñón y la
mucosa intestinal), que es necesaria para convertir el glucógeno en glucosa.
Estos errores en el metabolismo que afectan a la formación y utilización del
glucógeno, da lugar a un depósito o acúmulo en concentraciones anormales
en el hígado, riñones e intestino.

Ciertas hormonas, particularmente el glucagón, se incrementan en el cuerpo

intentando hacer crecer el nivel de azúcar en la sangre pero eso resulta
imposible. También se incrementa considerablemente el ácido láctico (intenta
romper el glucógeno en glucosa) y las grasas en la sangre.

Clínicamente se manifiesta a partir del primer

año de vida con hipoglucemia y acidosis
láctica, aunque puede debutar a los 3 - 4
años con hepatomegalia y/o hipoglucemia.
Los niños presentan una cara redondeada
con mejillas abultadas, talla corta y abdomen
protuyente con detención del crecimiento,
desarrollo mental normal, también presentan
alteración en el perfil lipídico, hiperlipemia (aumento de los lípidos en sangre, en
general aumento del colesterol y triglicéridos) con producción de xantomas
(tumores cutáneos que contienen ésteres de colesterol).

Tratamiento

Está dirigido a controlar las hipoglucemias y la acidosis láctica. La dieta debe

contener un 60% de hidratos de carbono exentos de galactosa o fructosa.

El trasplante hepático puede considerarse en los casos graves en los que han
fracasado todas las otras posibilidades terapéuticas y para evitar las
complicaciones de malignización.

Tipo 1A: Deficiencia de Glucosa 6 fosfatasa

mutaciones el gen G6PC situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21)

Datos clínicos
-acumulación de glucógeno (glucógeno 6 fosfato) en hígado y en células de
los túbulos renales
- hepatomegalia
-hipoglucemia
-hiperuricemia
por la desviación de glucosa 6 fosfato a vía pentosas fosfato, promoviendo la
síntesis de novo de purinas y su catabolismo
-acidemia láctica
los altos niveles de piruvato pasan a lactato
-cetonuria
-hiperlipidemia
paso de Piruvato-> acetilCoA -> síntesis de ácidos grasos y colesterol
-déficit del crecimiento (cara de muñeca)
-hambre constante

Diagnostico
Análisis sanguíneo, ecografía del hígado, ultrasonido, biopsia hepática

Tratamiento
Dieta especial, aluropurinol (hiperuricemia), terapia génica

Tipo B: Deficiencia de Glucosa 6 fosfato translocasa

Se debe a una disfunción del sistema G6P, un paso clave en la regulación de
la glucemia debido a mutaciones en el gen SLC37A4 (11q23). No permite el
paso de glucosa 6 fosfato del citosol al retículo endoplásmico para ser
transformado a glucosa.

Datos clínicos
Mismos síntomas de la tipo 1A (hepatomegalia, hipoglucemia severa, acidosis
láctica, hiperuricemia, hiperlipidemia)
-neutropenia
-disfunción de los neutrófilos con infecciones recurrentes.

Tratamiento
Dieta especial en almidón, administración del factor estimulador de colonias de
granulocitos (G-CSF o GCSF), que permite corregir la neutropenia, reduciendo
las infecciones y la enfermedad inflamatoria intestinal.

Tipo III (enfermedad de Cori, carencia de la enzima desramificante)

Enzima desramificante (rompe los enlaces α-1,6 glucosídicos)

Deficiencia de la amilo-1,6-glucosidasa, enzima desramificante del glucógeno

(GDE) causada por mutaciones en el gen AGL (1p21), que conducen a un
déficit del GDE, que actúa junto con el glucógeno fosforilasa, para catabolizar
el glucógeno. El déficit puede presentarse en el hígado y el músculo (GSD 3a) o
sólo en el hígado (GSD 3b). La transmisión es autosómica recesiva.

En esta enfermedad el glucógeno es de estructura anómala ya que al no poseer

está enzima el glucógeno tiene cadenas externas muy cortas y no puede seguir
degradándose por lo que se acumula en hígado y músculo provocando
síntomas de hipoglucemia.
Caracterizada por debilidad muscular grave y hepatopatía. Aparece
habitualmente en la infancia temprana, Los síntomas a menudo mejoran en la
pubertad, excepto en algunos pocos casos, donde aparece una cirrosis o una
miopatía.

Datos clínicos
-Hipoglucemia en ayuno, el glucógeno no pasa a glucosa libre
-Hepatomegalia durante la lactancia
-acumulación de polisacárido ramificado característico (dextrina limitante)
-debilidad muscular (hipotonía) porque nos hay suficiente glucógeno como
reserva para contracción
-cetonuria, hiperalaninemia, acidosis láctica, hiperlipidemia, se crea glucosa a
partir de gluconeogénesis (glicerol, lactato, etc)
-retraso en el crecimiento

Diagnostico

Se basa en la evidencia del déficit enzimático en leucocitos frescos, fibroblastos

o en biopsia hepática o muscular.
-niveles altos de CPK como método alternativo para los músculos para la
energía
-Bilirrubina indirecta alta, altos triglicéridos para energía por beta oxidación,
cetonuria

Tratamiento
Almidón y dieta rica en proteínas

ENFERMEDAD DE POMPE

La glucogenosis tipo 2 (GSD II) es una enfermedad de almacenamiento

lisosomal que afecta particularmente a los músculos esqueléticos y respiratorios
con un grado de gravedad variable y que, en su forma infantil, se asocia con la
cardiomiopatía hipertrófica.

La forma infantil de la enfermedad de Pompe comienza antes de los 3 meses

de edad con: hipotonía grave, dificultades para tragar y amamantar,
cardiomiopatía hipertrófica y hepatomegalia progresiva.
La forma adulta resulta en una miopatía de cinturas progresiva que comienza
en los miembros inferiores, y afecta al sistema respiratorio, pudiendo ser este el
primer signo de la enfermedad.
La enfermedad se debe a un déficit en alfa-glucosidasa ácida que hidroliza el
glucógeno, produciendo glucosa dentro del lisosoma celular. El déficit lo
expresan ciertos órganos (sobre todo el corazón y/o el músculo esquelético).
La enzima α - glucosidasa ácida está determinada genéticamente
(codificada). Su deficiencia se produce por mutaciones (cambios estables y
hereditarios) en el gen GAA que codifica para esta proteína enzimática
La transmisión es autosómica recesiva.
El diagnóstico biológico se basa en la evidencia del déficit enzimático (linfocitos
en manchas de sangre seca o muestras en fresco de fibroblastos o de
vellosidades coriónicas). En la forma infantil, el diagnostico puede ser la
miocardiopatía hipertrófica idiopática o metabólica.
El diagnóstico diferencial de la forma adulta incluye las otras causas de
miopatía.
El diagnóstico prenatal es posible midiendo la actividad enzimática en muestras
frescas de vellosidades coriónicas, y evaluando las mutaciones identificadas en
las células fetales del paciente.
Además del tratamiento sintomático, existe una terapia enzimática de
substitución: la alglucosidasa alfa es el único medicamento para el tratamiento
de pacientes afectados de la enfermedad de Pompe. Todavía no se han
establecido para las formas de inicio tardío. En ausencia de tratamiento, los
pacientes con formas infantiles de la enfermedad están en riesgo de muerte
durante los dos primeros años de vida, como resultado de una insuficiencia
cardio-respiratoria. Para los pacientes con formas de inicio tardío, la progresión
de la enfermedad en ausencia de tratamiento requiere el uso de silla de ruedas
y/o asistencia respiratoria.

ENFERMEDAD DE ANDERSEN

La enfermedad de Andersen es una enfermedad metabólica rara hereditaria,

autosómica recesiva infrecuente. También se denomina enfermedad por déficit
de enzima ramificante, amilopectinosis o Enfermedad por depósito de
glucógeno de tipo IV. (afecta al hígado o al sistema neuromuscular)
Causas - Etiología

Esta enfermedad está causada por el déficit de actividad de una enzima del
metabolismo del glucógeno, lo que ocasiona una acumulación de glucógeno.

Clínica

Se caracteriza por presentar cirrosis hepática progresiva que comienza a

manifestarse en los primeros 18 meses de vida con hepatoesplenomegalia y
retraso del desarrollo.

La cirrosis sigue un curso progresivo originando hipertensión portal, ascitis, varices

esofágicas e insuficiencia hepática.

El diagnóstico definitivo requiere la determinación de la actividad de la enzima.

Los pacientes tienen un mal pronóstico, y suelen fallecer a partir de los 5 años.

No existe tratamiento específico. Puede proponerse un trasplante de hígado en

formas graves sin enfermedad cardiaca asociada. El pronóstico es desfavorable
para pacientes con manifestación perinatal o formas clásicas que no permiten
el trasplante de hígado. El pronóstico a largo plazo para el resto de pacientes
depende de la magnitud, gravedad y progresión de la enfermedad.

Enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo IXa

Es la presentación más frecuente de la enfermedad de almacenamiento de

glucógeno por déficit de fosforilasa quinasa (PHK) con una incidencia estimada
de al menos 1/100.000 nacimientos.
Descripción clínica

Los pacientes suelen presentar en la primera infancia: hepatomegalia, retraso

en el crecimiento y leve retraso en el desarrollo motor. La hipoglucemia debida
al ayuno y la hiperlipidemia son variables y, si se presentan, son generalmente
leves.

Los adultos son generalmente asintomáticos. En ocasiones excepcionales, se ha

descrito cara redondeada con mejillas abultadas y osteopenia.

Se ha observado un incremento del riesgo de cirrosis debida a fibrosis del hígado

en casos con herencia autosómica recesiva. La fosforilasa quinasa (PhK) es una
enzima que juega un papel clave en la regulación de la glucogenólisis, ya que
es necesaria para la activación de la glucógeno fosforilasa. Consiste en cuatro
copias de las cuatro subunidades (alfa, beta, gamma y calmodulina) que son
codificadas por genes diferentes en cromosomas diferentes y que se expresan
de forma diferente en diversos tejidos.

Métodos diagnósticos

El diagnóstico bioquímico se realiza midiendo la actividad de la fosforilasa

quinasa en las células de la sangre o en una biopsia de hígado. Algunos
pacientes pueden tener una actividad normal en los glóbulos rojos (variante
XLG2). Los niveles de transaminasa sérica pueden ser elevados. Las pruebas
genéticas pueden resultar útiles para confirmar o establecer el diagnóstico.

Manejo y tratamiento

La mayoría de los pacientes no requiere tratamiento específico. La hipoglicemia

puede controlarse con un tratamiento dietético adecuado (comidas frecuentes
ricas en hidratos de carbono, y suplementos de almidón crudo).

Pronóstico

El curso clínico es benigno, con pacientes alcanzando su estatura y peso normal

durante la edad adulta. La esperanza de vida es normal.

ENFERMEDAD DE MCARDLE

Al igual que ocurre en todas las glucogenosis,

la enfermedad de McArdle, o glucogenosis
tipo V, es el resultado de una deficiencia en
una de las enzimas responsables del
metabolismo del glucógeno en el organismo.
Esta patología es uno de los cuatro tipos de
glucogenosis - junto con las enfermedades de
Pompe, Cori y Tauri - que producen afectación
del músculo esquelético, siendo la forma más
frecuente de glucogenosis muscular. La
enfermedad de McArdle es una enfermedad metabólica hereditaria recesiva,
con predominancia masculina, y con evidencia de heterogeneidad alélica.
Consiste en una deficiencia congénita de la enzima glucógeno fosforilasa alfa-
1,4-glucan ortofosfato glucosiltransferasa, que interviene en la degradación del
glucógeno en ácido láctico, iniciando la ruptura del glucógeno con liberación
de glucosa-1-fosfato. Una deficiencia o ausencia de la enzima miofosforilasa
afecta, por tanto, al metabolismo del glucógeno, que termina por acumularse
en los músculos, ocasionando disminución de la capacidad para el ejercicio,
debilidad muscular, calambres y dolor. La miofosforilasa es, en consecuencia,
una enzima esencial para la obtención de energía para el trabajo muscular y su
deficiencia afecta principalmente a la capacidad del músculo esquelético
para la realización de ejercicios físicos.

Sinónimos

 Glucogenosis Tipo V
 Deficiencia de Miofosforilasa
 Entrada nº 232600 en McKusick´s catalogue: Mendelian Inheritance in
Man (OMIM)[3].

La enfermedad de McArdle puede incluirse en cualquiera de las siguientes

categorías:

 Glucogenosis
 Miopatías congénitas.
 Enfermedades metabólicas.
 Enfermedades de depósito.
 Enfermedades genéticas.
 Enfermedades raras.

Incidencia

Se estima que la incidencia de la enfermedad de

McArdle está en torno a uno por cada 50.000
nacimientos, aunque ésta puede variar
significativamente entre distintas zonas
geográficas.

Causa

La enfermedad de McArdle es un error innato del

metabolismo que afecta al gen encargado de
dar la orden de síntesis de la miofosforilasa. Dicho gen se encuentra localizado
en el cromosoma 11q13. La región codificante tiene 2523 pares de bases,
distribuidos en 20 exones y separados por 19 intrones. Hasta la fecha, se han
identificado casi un centenar de mutaciones distintas.
Síntomas

Los síntomas, en la mayoría de los casos, suelen aparecer en la adolescencia o

juventud, siendo menos frecuentes en la infancia. Es característica la
intolerancia al ejercicio, con mialgias, calambres musculares y rigidez muscular.
En el curso de sus vidas, una buena parte de los enfermos acaban por presentar
crisis de mioglobinuria tras el desarrollo de un ejercicio intenso; en dichas
ocasiones, la orina presenta un color rojizo característico (rabdomiolisis aguda),
como consecuencia de la presencia de mioglobina procedente de la
degradación muscular. Esta situación debe interpretarse como un aviso de que
existe riesgo de que pueda desencadenarse un fracaso renal agudo. Es típico
también el llamado “fenómeno de la segunda entrada” (second wind), o
recuperación parcial de intolerancia; es decir, si el paciente descansa
brevemente cuando comienza la mialgia y la rigidez (fase de adaptación), éste
puede continuar el ejercicio durante más tiempo (fase de la segunda entrada).
En la mayor parte de los casos la enfermedad no afecta a la expectativa de
vida de los afectados, pero las actividades que estos pueden realizar pueden
verse seriamente limitadas por su intolerancia al ejercicio. Aún así, muchos
enfermos aprenden a optimizar su tolerancia al ejercicio a través del fenómeno
de la segunda entrada. De todas formas, el curso clínico puede variar
significativamente de un paciente a otro, dependiendo principalmente del
grado de deficiencia enzimática. Cuanto más severo sea el defecto enzimático,
los síntomas aparecerán en una edad más precoz. Es común que la aparición
tardía de la enfermedad se interprete erróneamente como un signo de
envejecimiento prematuro. En los casos más precoces, la miopatía resultante
puede limitar seriamente la vida del paciente, reduciendo su motilidad, hasta el
punto de que surjan dificultades para caminar y de que se tenga que recurrir a
la ayuda de una tercera persona para los quehaceres elementales diarios. Las
mialgias pueden localizarse en cualquier región muscular del cuerpo y suelen ir
acompañadas de intensas contracturas. Algunos factores externos como la
ansiedad, el frío o la ingestión de alcohol pueden empeorar ostensiblemente los
síntomas. Por el contrario, la persistencia moderada en la realización de ejercicio
físico puede ayudar a mejorar el cuadro clínico, resultando en una mayor
capacidad de contracción muscular. Cada paciente debe aprender, sin
embargo, a conocer el ejercicio que puede realizar sin manifestar excesiva
fatiga, calambres o dolores musculares. En las etapas iniciales de la enfermedad
pueden presentarse problemas a la hora de realizar pequeños esfuerzos físicos,
tan habituales como mover una mesa o coger una bolsa de la compra, siendo
posible que la recuperación de las contracturas musculares que surjan se
extienda incluso durante el curso de unos días. Más adelante, pueden aparecer
dificultades para realizar actividades todavía más livianas, como lavarse la
cabeza, planchar la ropa o utilizar los cubiertos en la mesa. Estos problemas no
se remiten únicamente a las tareas cotidianas en la casa, sino que acaban por
afectar también a la vida laboral, siendo bastante común que los enfermos de
McArdle tengan reconocida la incapacidad laboral. Aunque son menos
comunes, se han descrito también contracturas dolorosas constantes de la
musculatura perioral y faríngea al hablar y comer, que incluso pueden dificultar
o impedir estas funciones durante unos días. No es infrecuente la aparición de
problemas de columna, como escoliosis o cifosis. Los pacientes también pueden
padecer crisis gotosas debido a hiperuricemia miógena. Se ha observado, por
último, una mayor incidencia de episodios epilépticos en los enfermos de
McArdle en comparación con la población normal, probablemente por la
combinación de hipoglucemia transitoria e hiperventilación

ENFERMEDAD DE TAURI

La enfermedad de Tarui es un trastorno metabólico debido a una deficiencia

de la enzima fosfofructoquinasa que impide usar la glucosa para transformarla
en energía. Pertenece al grupo de las glucogenosis, trastornos hereditarios
caracterizados por alteraciones en la síntesis o utilización del glucógeno. El
glucógeno se transforma en glucosa (energía) cuando es requerido por el
organismo.

Causas

La enfermedad de Tarui se debe a la falta de la enzima fosfofructoquinasa. Esta

enzima tiene como función convertir la fructosa-6-fosfato a fructosa-1,6-
difosfato. La falta de esta enzima impide la obtención de energía a partir de la
glucosa libre o del glucógeno.

En la enfermedad de Tarui, la deficiencia de la actividad FFQ tiene como

consecuencia inmediata el bloqueo de la glicólisis. Esta ruta metabólica es la
encargada de oxidar la glucosa hasta piruvato, con el objetivo de obtener
energía para la célula. El catabolismo de glucosa consiste de 10 reacciones
enzimáticas acopladas que permiten la obtención de ATP, NADH y dos
moléculas de piruvato, proceso que ocurre en el citoplasma celular. En
dependencia de las condiciones de oxigenación, el piruvato puede dirigirse a
diversas rutas metabólicas para producir más energía.

Las reacciones que componen la glicólisis se agrupan en 2 fases metabólicas,

una primera de gasto de energía y otra de producción de energía. En la primera
fase, la reacción inicial consume una molécula de ATP para fosforilar la glucosa
a glucosa-6-fosfato para luego convertirla en fructuosa-6-fosfato. Una segunda
molécula de ATP se requiere para el paso de una segunda fosforilación de la
molécula da origen la fructuosa-1,6-bifosfato, gracias a la enzima FFQ. Otras dos
reacciones terminarían de originar 2 moléculas de gliceraldehído-3-fosfato,
producto final de la fase de gasto de energía.

En la fase de producción de energía, la oxidación de cada gliceraldehído-3-

fosfato permite la producción de NADH a partir del NAD+, y posteriormente la
producción de 2 moléculas de ATP y el piruvato, con la acción final de la
piruvato quinasa. Así, el balance entre consumo y producción, se obtiene un
balance a favor energético de 2 ATP y 2 NADH, así como 2 moléculas de
piruvato.

En la respiración celular aerobia, que

ocurre en mitocondria, los electrones del
NADH son cedidos a la cadena de
transporte de electrones, los cuales alteran
el potencial de membrana al mover H+ al
espacio intermembrana de la mitocondria,
y su paso de regreso por el complejo ATP-
sintasa logra la producción de más ATP,
además de la producción de ATP y NADH
que se obtiene del piruvato que ingresa a
ciclo de Krebs. En respiración celular
anaerobia, procesos de fermentación
pueden obtener alternativamente energía
del piruvato, con la producción de lactato gracias a la deshidrogenasa láctica.
El transporte de lactato desde el músculo hacia hígado puede hacer que se
reconvierta a piruvato y luego a glucosa, la cual puede ser llevada de nuevo a
músculo como fuente de energía (proceso conocido como ciclo de Cori).

En la enfermedad de Tarui, la fase inicial de la glicólisis arranca hasta la

producción de fructuosa-6-fosfato, con el consumo de ATP, pero la actividad
alterada de la FFQ impide que se continúe hasta la fase de producción de
energía, ni la producción de piruvato ni NADH, lo cual aún compromete más la
continuación de procesos como la respiración celular (condiciones aeróbicas)
o fermentación (condiciones anaerobias) para obtener más energía. De esta
forma, la deficiencia de la FFQ altera por completo la disponibilidad de energía
de las células por la caída en la producción de ATP, piruvato y poder reductor
en forma de NADH.

Además, dado que los carbohidratos y los ácidos grasos son la principal fuente
de energía para la contracción y relajación muscular, la deficiencia enzimática
imposibilita que el glucógeno almacenado en el músculo o bien la glucosa
circulante en sangre puedan ser usadas como fuentes de energía, por lo que la
vía metabólica se desplaza hacia la lipólisis . Sin embargo, esta vía no logra
compensar de forma equivalente a la glicólisis, lo que compromete la
producción de energía suficiente durante el ejercicio físico. El inadecuado
funcionamiento de la FFQ también conlleva al depósito o almacenamiento
excesivo de glucógeno intracelular, lo cual provoca compresión y
desplazamiento de la maquinaria contráctil de las fibras musculares, con las
manifestaciones clásicas de la enfermedad a nivel muscular. Sin embargo, la
FFQ no solamente es de relevancia en esta enfermedad metabólica, sino que
en conjunto con otras enzimas, ha sido estudiada en otros tipos de
padecimientos como lo son la obesidad, diabetes y cáncer, por lo que su
deficiencia también puede inducir padecimientos paralelos en los pacientes.

Es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, por lo que ambos padres

deben transmitir al niño el gen defectuoso para que resulte afectado. Se debe
a una mutación en el gen PFKM del cromosoma 12. Es una enfermedad muy
rara que afecta a 1 de cada millón de recién nacidos.

Síntomas

Intolerancia al ejercicio.

Fatiga y calambres al realizar esfuerzos.

También pueden aparecer en ocasiones otros

síntomas asociados como:

Mioglobinuria (expulsión de mioglobina en la orina)

Hiperuricemia (aumento del ácido úrico en la

sangre)

Manifestaciones clínicas

Miopatías y hemólisis, ya sea como condiciones únicas o en combinación, o

bien podrían cursar asintomáticos. La miopatía se manifiesta como un conjunto
de síntomas que abarcan desde debilidad leve hasta intolerancia marcada al
ejercicio, calambres musculares, disminución de reflejos tendinosos y niveles
séricos elevados de enzimas musculares. No obstante, en algunas personas la
evolución y síntomas son atípicos pese a que se detecten las mismas variantes
de la enzima, lo cual se traduce en una heterogeneidad fenotípica.

Algunos pocos han mostrado alteraciones del crecimiento y

manifestaciones con una desregulación del metabolismo del
ácido úrico, así como afectación del sistema nervioso central y del
corazón. Uno desarrollo epilepsia focal (posiblemente
consecuencia de acúmulo de glucógeno en cerebro) y síntomas
clásicos a nivel muscular, disminución de reflejos tendinosos, test
anormal de isquemia en antebrazo, electromiograma con
compromiso miogénico y biopsia muscular anormal.
Adicionalmente, la paciente presentaba compromiso cardiaco,
que se manifestó inicialmente por dolor torácico y luego con un
electrocardiograma que mostró bajo voltaje (atribuido al depósito de
glucógeno). Además, se evidenció un engrosamiento del miocardio sin
asociación con ninguna cardiopatía, por lo cual dicho hallazgo fue atribuido
también al depósito de glucógeno engrosamiento progresivo de las válvulas
cardiacas como consecuencia del depósito de glucógeno.

ENFEREMEDAD DE HERS

Glucogenosis tipo VI, es una forma poco frecuente, y la enzima defectuosa es

la fosforilasa hepática, el gen PYGL se encuentra en el cromosoma 14q21-q22
(OMIM 232700) y se han identificado varias mutaciones.

Causas

Deficiencia en la actividad de una de varias enzimas en la cascada de

activación de la fosforilasa. La mayoría de los casos el resultado de defectos de
la fosforilasa b quinasa, una enzima que activa la fosforilasa por fosforilación.
Fosforilasa b quinasa es una unidad multimérica que consta de 4 subunidades
diferentes, cada una codificada por un gen único,ubicado en los cromosomas
diferentes. Las mutaciones en tres genes (PHKA2, PHKB, y PHKG2) ha sido
demostrada en pacientes con deficiencia de fosforilasa b quinasa. Además,
varios subtipos de deficiencia de la fosforilasa quinasa se han identificado, con
base en los tejidos afectados y el modo de herencia (autosómico recesivo o
recesivo ligado alcromosoma X).

El subgrupo más común es la forma recesiva ligada al cromosoma-X. Lo clásico

es el resultado de una deficiencia primaria de la fosforilasa hepática (PYGL). Los
pacientes con un defecto de la proteína quinasa dependiente de cAMP rara
vez se hanr eportado.
Fisiopatología

Fosforilasa, la enzima que limita la velocidad de la glucogenólisis y la

degradación delglucógeno, activa una cascada de enzimas, incluyendo la
adenilato ciclasa, la fosforilasa bquinasa, y la proteína quinasa dependiente de
cAMP. La deficiencia de la enzima en cualquierlugar a lo largo de este proceso
conduce a una división anómala de las unidades de glucosa apartir de las
cadenas rectas de la molécula de glucógeno. La Fosforilasa no cumple con
lafunción del gráfico a continuación, por ello se va acumulando el glucógeno
en el hígado y elpaciente presenta hipoglucemia.

Síntomas

Se presenta con hepatomegalia y abdomen prominente y una tendencia

moderada a la hipoglicemia en ayuno. El crecimiento del hígado disminuye
lentamente y desaparece en la pubertad. El bazo y riñones están de tamaño
normal. Tiene leve retardo del crecimiento y su desarrollo mental es normal.

En los exámenes de laboratorio se encuentra aumento en suero de

transaminasas, triglicéridos y colesterol. El diagnóstico se confirma por estudio
enzimático por biopsia hepática, pero algunos casos pueden tener una
actividad enzimática elevada, por ello es necesario realizar estudio molecular
para identificar las mutaciones.
ENFERMEDADES LISOSOMALES

ENFERMEDAD DE FABRY

Es una patología progresiva, hereditaria y multisistémica de almacenamiento

lisosómico, caracterizada por manifestaciones neurológicas, cutáneas, renales,
cardiovasculares, cocleovestibulares y cerebrovasculares específicas.

Hay una incidencia anual de 1-80.000 nacidos vivos, pero este dato puede
subestimar la prevalencia de la enfermedad. Cuando se han considerado
variantes de aparición tardía, se ha sugerido una prevalencia de
aproximadamente 1-3.000.

Descripción clínica
El cuadro clínico cubre un amplio espectro que va desde casos leves en mujeres
heterocigotas, a graves en varones hemicigotos afectados por la forma clásica,
sin actividad residual de la alfa-galactosidasa A. Estos pacientes pueden tener
todos los signos característicos de la enfermedad: neurológicos (dolor),
cutáneos (angioquerotema), renales (proteinuria y fallo renal), cardiovasculares
(cardiomiopatía y arritmia), cocleovestibulares y cerebrovasculares (ataques
isquémicos transitorios y apoplejías). Las mujeres afectadas pueden tener
síntomas entre muy leves y graves. El dolor es un síntoma común al inicio de la
EF (dolor crónico caracterizado por quemazón, hormigueo y parestesia y crisis
episódicas ocasionales caracterizadas por un dolor agudo con sensación de
ardor). El dolor puede remitir en la edad adulta. Puede producirse anhidrosis o
hipohidrosis ocasionando intolerancia al calor y al ejercicio. Otros signos incluyen
angioqueratoma, cambios en la córnea, tinnitus, fatiga crónica, anomalías
cardíacas y cerebrovasculares, disnea y nefropatías.

Etiología
La enfermedad de Fabry es un trastorno del metabolismo de los
glicoesfingolípidos causado por el déficit o ausencia de actividad de la enzima
lisosomal alfa-galactosidasa A ligada a mutaciones en el gen GLA (Xq21.3-q22)
que codifica la enzima. El déficit de actividad da lugar a la acumulación de
globotriaosilceramida (Gb3) en los lisosomas, lo que se cree que desencadena
una cascada de eventos celulares.

Métodos diagnósticos
El diagnóstico de laboratorio definitivo implica demostrar el déficit de la enzima
señalada en varones hemicigotos. El análisis de la enzima puede ayudar en
ocasiones a detectar heterocigotos, pero con frecuencia es poco concluyente
debido a la inactivación aleatoria del cromosoma X, haciendo obligatorios los
test moleculares (genotipado) en mujeres.

Diagnóstico diferencial
En la infancia, deben descartarse otras posibles causas de dolor como la artritis
reumatoide y los ''dolores de crecimiento''. En la edad adulta, a veces se
considera la esclerosis múltiple.
Diagnóstico prenatal
El diagnóstico prenatal, disponible mediante la determinación de la actividad
enzimática o en test de ADN de las vellosidades coriónicas o de cultivos de
células amnióticas, se plantea sólo en fetos varones por razones éticas. Es posible
el diagnóstico preimplantacional.

Consejo genético
La EF se transmite como un rasgo ligado al X. La existencia de variantes atípicas,
de aparición tardía, y la accesibilidad a terapias específicas complican el
consejo genético.

Manejo y tratamiento
Una opción terapéutica específica para la enfermedad (la terapia de
reemplazo enzimático usando alfa-galactosidasa A sintetizada in vitro) ha sido
introducida recientemente y sus efectos a largo plazo están siendo investigados
para las dos preparaciones disponibles, pero es prometedora. La mejora de la
enzima con chaperonas farmacológicas está siendo investigada actualmente
en ensayos clínicos. El manejo convencional consiste en alivio del dolor con
medicamentos analgésicos, nefroprotección, agentes antiarrítmicos,
marcapasos o desfibriladores automáticos implantables, diálisis y trasplante de
riñón.

Pronóstico
Con la edad, se desarrollan daños progresivos en los sistemas de órganos vitales,
que puede dar lugar a un fallo orgánico. La enfermedad renal en su etapa final
y las complicaciones cardiovasculares o cerebrovasculares que amenazan la
vida limitan la expectativa de vida en hombres y mujeres no tratados con una
reducción de 20 y 10 años de vida, respectivamente, respecto a la población
general.

Enfermedad de Pompe

La glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe, es una rara enfermedad de

almacenamiento lisosómico hereditaria autosómica recesiva, causada por una
disfunción de la enzima Glucosil Transferasa α(1→4) ácida lisosómica, también
denominada maltasa ácida. Provoca una acumulación creciente
de glucógeno en el lisosoma, que afecta, principalmente, al tejido muscular. En
niños destaca por producir insuficiencia cardíaca al acumularse en el músculo
cardíaco, causando cardiomegalia.

Epidemiología

Se estima que la incidencia de todos los subtipos clínicos es de uno por cada
40.000 nacimientos. La enfermedad de Pompe se da en todas las etnias y, al
ser una enfermedad autosómica recesiva, afecta por igual a hombres y
mujeres. Se calcula que, tan sólo en los países desarrollados, puede haber
entre 5.000 y 10.000 enfermos vivos.
Etiología
La enfermedad de Pompe es un
error congénito del metabolismo del glucógeno que afecta al gen encargado
de dar la orden de síntesis de la enzima alfa-(1,4)-glucosidasa en los lisosomas.
Dicho gen (GAA) se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma
17 (17q). Dependiendo del tipo de mutación en el gen, existirá una deficiencia
total o parcial de la actividad de la enzima en todas las células del organismo.
Esta deficiencia puede tener consecuencias sobre diferentes tejidos, aunque el
efecto más notable se produce en las células musculares, pues en ellas se
acumula gran cantidad de glucógeno residual que es absorbido por los
lisosomas para su transformación en glucosa. El depósito creciente de
glucógeno en los lisosomas interfiere con la función celular y causa daños en las
células. Se han identificado cerca de 200 mutaciones del gen GAA que pueden
encontrarse en la siguiente base de datos: Pompcenter.

Subtipos clínicos
Existen tres variedades de la enfermedad de Pompe: la infantil, la juvenil y
la adulta, definidas cada una de ellas según la edad de aparición de los
síntomas y la velocidad de progresión de la enfermedad, estando ambos
parámetros determinados por el grado de actividad enzimática del paciente
(inferior al 1% de los valores normales en la variedad infantil, entre el 1% y el 10%
en la juvenil, y entre el 10% y el 20% en la adulta).

Tratamiento
Complicaciones cardíacas y respiratorias son tratadas sintomáticamente.
Terapias físicas y ocupacionales pueden ser beneficiosas para algunos
pacientes. Las alteraciones en la dieta pueden proporcionar mejoras
temporales pero no alterarán el curso de la enfermedad. El asesoramiento
genético puede proveer a las familias la información con respecto al riesgo en
los embarazos futuros.

Terapia de reemplazo enzimático

El primer tratamiento para los pacientes con la enfermedad de Pompe estaba
basado en la terapia del reemplazo de una enzima, usando la alglucosidasa
alfa humana biológicamente activa, producida en células de los ovarios de los
hámsters chinos. Myozyme está designada por el FDA como una droga
huérfana, y fue aprobada en revisión de prioridad.

El FDA aprobó la administración de Myozyme por infusión intravenosa de la

solución. El tratamiento de Myozyme prolonga claramente la supervivencia
total. El diagnóstico y tratamiento temprano conlleva a resultados mucho
mejores. El tratamiento tiene efectos secundarios entre los cuales podemos
encontrar fiebre, erupción cutánea e incremento del ritmo cardíaco; estas
condiciones son usualmente manejables.

La Myozyme cuesta en promedio unos $300.000 al año, y debe ser tomada por
el paciente el resto de su vida. El 14 de agosto de 2006 Health Canada aprobó
Myozyme para el tratamiento de la enfermedad de Pompe. La gran mayoría de
países desarrollados está proporcionando el acceso a la terapia para todos los
pacientes diagnosticados de Pompe. El 26 de mayo de 2010 fue aprobado
Lumizyme por la FDA, una versión similar de Myozyme, para el tratamiento de la
enfermedad de Pompe en inicios tardíos.