Anda di halaman 1dari 18

BAB I

PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG

Enzim siklooksigenase (COX) dan enzim 5-lipoksigenase (5-LOX)

merupakan enzim-enzim utama yang berperan di dalam terjadinya inflamasi.

Enzim 5-lipoksigenase (5-LOX) merupakan enzim yang berperan dalam oksidasi

asam arakidonat (AA) menjadi leukotrien-leikotrien (LTs) yang berperan penting

dalam proses terjadinya inflamasi dan penyakit-penyakit yang terkait dengan

sistem imun (seperti asma dan alergi), dan juga berperan dan dalam pertumbuhan

beberapa jenis kanker (terutama kanker payudara, kanker pankreas, dan kanker

prostat) serta berperan juga dalam penyakit kardiovaskuler (seperti arterosklerosis

dan stroke) (Werz, 2002; Helgadotti dkk., 2004; Romano & Claria, 2003).

Sedangkan enzim siklooksigenase adalah enzim yang berperan dalam

pembentukan prostaglandin-prostaglandin yang dapat menyebabkan inflamasi dan

rasa nyeri ketika terekspresi secara berlebihan (Ya-Di dkk., 2011).

Meskipun kedua jenis enzim tersebut mempunyai peran besar di dalam

proses terjadinya inflamasi, kebanyakan obat-obatan anti inflamasi (NSAID) yang

beredar di pasaran saat ini hanya bekerja dengan cara menghambat aktivitas enzim

siklooksigenase saja sehingga efek anti infamasi yang dihasikan kurang optimal

karena pembentukan leukotrien-leukotrien yang juga merupakan salah satu

mediator inflamasi melalui jalur 5-LOX masih berjalan. Selain itu penghambatan

aktivitas COX oleh NSAID konvensional akan meningkatkan metabolisme asam

arakidonat melalui jalur 5-LOX (up-regulated) yang berakibat pada peningkatan

1
2

jumlah leukotrien-leukotrien yang menyebabkan terjadinya respon inflamasi dan

alergi seperti luka pada saluran pencernaan dan asma (Charlier & Michaux, 2003).

Dengan mengetahui fakta tersebut, maka timbul usaha-usaha untuk membuat

senyawa-senyawa baru yang mampu menghambat aktivitas enzim 5-LOX dan

COX-2 secara bersamaan dengan harapan bahwa senyawa-senyawa tersebut tidak

hanya mempunyai aktivitas intiinflamasi yang lebih besar, tetapi juga mempunyai

tingkat keamanan yang lebih baik dibanding NSAID yang beredar di pasaran saat

ini.

Usaha untuk menemukan dan mengembangkan obat-obat baru merupakan

proses yang membutuhkan waktu yang sangat lama dan biaya yang sangat besar.

Perkembangan ilmu pengetahuan yang pesat dalam kurun waktu beberapa dekade

terakhir ini telah merubah cara penelitian di bidang farmasi guna menghasilkan

obat-obatan baru yang poten. Kemajuan teknik-teknik komputasi yang ada saat ini

memungkingkan dilakukannya uji-uji in-silico untuk mempercepat proses

pemilihan senyawa-senyawa yang akan disintesis melalui identifikasi dan

optimasi senyawa-senyawa penuntun di dalam proses penemuan obat (computer

aided drug design/CADD) (Talele dkk., 2010).

Secara garis besar, terdapat dua macam strategi di dalam CADD, yaitu

ligand-based drug design (LBDD) dan structure-based drug design (SBDD).

Terdapat beberapa macam metode di dalam LBDD, yaitu diantaranya adalah

dengan menggunakan pemodelan farmakofor, QSAR, dan analisis kemiripan sifat

kimia secara dua dimensi (2D chemical similiarity analysis methods). Sedangkan

cara yang paling sering digunakan dalam SBDD adalah dengan cara men-
3

dockingkan ligan uji terhadap protein yang menjadi target kemudian diikuti

dengan penerapan fungsi penilaian (scoring function) untuk memperkirakan

kemungkinan apakah ligan uji tersebut akan berikatan dengan protein dengan

afinitas yang cukup kuat (McInnes, 2007).

Skrining virtual senyawa-senyawa yang berukuran kecil merupakan salah

satu aspek dari sebuah pendekatan yang modern di dalam bidang penemuan obat

(Halgren, 2004). Beberapa penelitian terbaru menunjukkan bahwa skrining virtual

berbasiskan pemodelan farmakofor dan docking molekuler telah secara luas

digunakan daan dapat menjadi salah satu metode yang efisien untuk menemukan

senyawa-senyawa baru yang poten (Sakkiah dkk., 2012). Penelitian-penelitian lain

menunjukkan bahwa penggabungan teknik docking molekuler dengan QSAR

(Quantitative Structure-Activity Relationship) dapat memberikan prediksi nilai

aktivitas yang lebih baik dari pada penggunaan docking molekuler saja (Ul-Haq

dkk., 2013; Lu dkk., 2011; Mirzaie dkk., 2013)

Salah satu senyawa yang menarik untuk diteliti lebih lanjut tentang

aktivitasnya sebagai penghambat ganda 5-LOX/COX adalah turunan senyawa

2-benziliden sikloheksana-1,3-dion. Senyawa ini dan derivatnya telah diteliti

aktivitas penghambatannya terhadap enzim 5-lipoksigenase (Kurniadi, 2010

dalam Wardana, 2011). Salah satu turunan dari senyawa ini yaitu 2-(4’-hidroksi

benziliden)-5-metil sikloheksana-1,3-dion (BS-08) (gambar 1) menunjukkan

aktivitas penghambatan terprediksi terhadap enzim siklooksigenase-2 yang paling

poten dibandingkan senyawa-senyawa turunan kurkumin lainnya yang diuji secara

in-silico (Wardana, 2011).


4

a b

Gambar 1. Struktur senyawa 2-benziliden sikloheksana-1,3-dion dan BS-08. (a) Struktur


senyawa 2-benziliden sikloheksana-1,3-dion. (b) Struktur senyawa BS-08.

Dalam penelitian ini akan dilakukan skrining secara virtual dengan

pendekatan docking molekuler, pemodelan farmakofor, dan QSAR terhadap

senyawa-senyawa yang mengandung sub-struktur 2-benziliden sikloheksana-1,3-

dion untuk mendapatkan suatu senyawa penuntun yang kemudian akan dioptimasi

untuk mendapatkan senyawa penghambat ganda 5-LOX/COX yang poten.

B. Perumusan Masalah

1. Apakah penggunaan metode docking molekuler yang dikombinasikan dengan

pemodelan farmakofor dan analisis QSAR akan memberikan hasil yang lebih

baik jika dibanding dengan penggunaan metode docking molekuler saja?

2. Apakah dari senyawa-senyawa dengan sub-struktur 2-benziliden

sikloheksana-1,3-dion yang diuji terdapat senyawa yang mempunyai aktivitas

penghambatan yang tinggi terhadap 5-LOX dan COX sehingga dapat

digunakan sebagai senyawa penuntun dalam penemuan penghambat ganda 5-

LOX/COX yang baru?

3. Apakah senyawa-senyawa hasil optimasi yang dilakukan dengan pengubahan

substituen-substituen mempunyai aktivitas sebagai penghambat ganda

5-LOX/COX lebih tinggi daripada senyawa penuntun yang didapatkan?


5

C. Tujuan Penelitian

1. Untuk mengetahui apakah penggunaan metode docking molekuler yang

dikombinasikan dengan pemodelan farmakofor dan analisis QSAR akan

memberikan hasil yang lebih baik jika dibanding dengan penggunaan metode

docking molekuler saja.

2. Untuk mengetahui apakah dari senyawa-senyawa dengan sub-struktur

2-benziliden sikloheksana-1,3-dion yang diuji terdapat senyawa yang

mempunyai aktivitas penghambatan yang tinggi terhadap 5-LOX dan COX

sehingga dapat digunakan sebagai senyawa penuntun dalam penemuan

penghambat ganda 5-LOX/COX yang baru.

3. Untuk menemukan senyawa baru yang mempunyai aktivitas sebagai

penghambat ganda 5-LOX/COX lebih tinggi daripada senyawa penuntun yang

didapatkan dengan optimasi yang dilakukan dengan pengubahan substituen-

substituen senyawa penuntun.

D. Tinjauan Pustaka

1. Peran metabolisme asam arakidonat dalam terjadinya inflamasi

a. Asam arakidonat

Asam arakidonat (asam eikosatetraenoat) adalah suatu asam lemak yang

mempunyai 20 buah atom karbon di dalam molekulnya dan mempunyai 4 ikatan

rangkap. Asam arakidonat merupakan penyusun dari membran fosfolipid yang

dapat dilepaskan oleh enzim fosfolipase-A2 yang kemudian akan menjadi substrat

bagi enzim COX dan LOX (gambar 2) (Lüllman dkk., 2000).


6

fosfolipase A2

Tromboksan Prostasiklin

Siklooksigenase

Lipoksigenase

As. Arakidonat

Prostaglandin Leukotrien

Gambar 2. Jalur metabolisme asam arakidonat (Lüllman dkk., 2000)

Sebagai salah satu asam lemak esensial bagi tubuh, asam arakidonat sangat

dibutuhkan bagi sebagian besar mamalia. Metabolit-metabolit dari asam

arakidonat, yang biasa disebut eikosanoid, mempunyai peran penting dalam

berbagai jalur signaling seluler yang berhubungan dengan fungsi fisiologis

maupun patologis (Hyde & Missailidis, 2009).

b. Inflamasi

Inflamasi adalah proses kompleks yang terjadi melalui beberapa

mekanisme yang menyebabkan perubahan di dalam aliran darah lokal dan

pelepasan beberapa mediator inflamasi. Mediator-mediator inflamasi ini

menyebabkan terjadinya vasodilatasi, peningkatan permeabilitas vaskuler, dan

migrasi leukosit menuju tempat terjadinya inflamasi (Martel-Pelletier dkk., 2003).


7

Inflamasi merupakan upaya untuk menghilangkan pemicu terjadinya luka

(misalnya infeksi) dan untuk mengawali terjadinya proses penyembuhan luka.

Meskipun demikian, inflamasi yang bersifat progresif dapat menimbulkan

penyakit-penyakit tertentu yang tidak diinginkan, seperi demam, periodonitis,

atherosklerosis, rheumatoid arthritis, dan bahkan kanker. Hal-hal yang tidak

diinginkan tersebut terjadi karena keluarnya enzim-enzim fagositosis dari sel-sel

fagosit , seperti phagocyte oxydase, inducible nitric oxyde synthase, dan lysosomal

protease, yang memproduksi senyawa-senyawa radikal bebas dan superoksida

yang dapat menyebabkan luka pada jaringan sekitar (Abbas & Lichtman, 2004).

Terdapat lima tanda utama (cardinal signs) yang umumnya muncul saat

terjadinya inflamasi, yaitu nyeri (dolor), panas (calor), kemerahan (rubor),

bengkak (tumor), dan hilangnya fungsi (functio laesa). Terjadinya panas dan

kemerahan disebabkan oleh meningkatnya aliran darah, bengkak disebabkan oleh

akumulasi cairan, nyeri disebabkan oleh pelepasan berbagai senyawa yang

merangsang syaraf nyeri, dan hilangnya fungsi dipengaruhi oleh bermacam-

macam sebab (Chandrasoma & Taylor, 2005).

c. Ezim 5-lipoksigenase (5-LOX)

Enzim 5-lipoksigenase merupakan enzim yang berperan dalam

metabolisme asam arakidonat menjadi leukotrien-A4 (LT-A4) yang merupakan

bentuk awal dari leukotrien-leukotrien lainnya, seperti LT-B4, LT-C4, LT-D4, dan

LT-E4 (gambar 3). Leuketrien-leukotrien ini diketahui terlibat dalam

terbentuknya berbagai penyakit yang berkaitan dengan inflamasi dan alergi,

seperti tukak lambung, aterosklerosis, dan asma (Doiron dkk., 2009).


8

Untuk dapat melakukan aktivitas katalitiknya, enzim 5-LOX harus

diaktivasi oleh protein FLAP (Five-Lipoxygenase Activating Protein), yaitu suatu

protein membran dengan bobot molekul 18 kDa (Ding dkk., 2003). Selain itu,

aktivitas 5-LOX juga dipengaruhi oleh ion kalsium dan ATP. Hal inilah yang

menjadikan 5-LOX berbeda dengan enzim lipoxygenase lainnya (Hennig dkk.,

2002).

As. Arakidonat

5-LOX

LTC4 sintase
LTA hidrolase
γ-Glutamil
transpeptidase

Dipeptidase

γ-Glutamil transpeptidase

Gambar 3. Jalur sintesis leukotrien oleh enzim 5-LOX (Martel-Pelletier dkk., 2003)

Dari semua jenis leukotrien yang terbentuk, LT-B4 merupakan leukotrien

yang paling berperan di dalam terjadinya proses inflamasi. LT-B4 bertindak

sebagai pemicu terakivasinya sel-sel leukosit, terjadinya proses adhesi sel-sel

tersebut pada dinding endotelium pembuluh darah, terjadinya respon kemotaktik

dan kemokinetik, dan produksi dan pelepasan sitokin-sitokin pro-inflamatory dari

sel makrofag dan sel limfosit (Martel-Pelletier dkk., 2003). Oleh karena itu, enzim
9

5-LOX merupakan target yang potensial dalam pengembangan obat-obatan anti

inflamasi.

Hingga saat ini telah banyak senyawa-senyawa yang diteliti aktivitasnya

sebagai penghambat 5-LOX. Berdasarkan mekanisme kerjanya, terdapat paling

tidak tiga jenis senyawa penghambat 5-LOX secara langsung, yaitu senyawa yang

bekerja melalui proses reduksi-oksidasi (redoks), senyawa yang bekerja tanpa

proses redoks (non-redoks), dan senyawa yang berikatan langsung dengan ion

besi yang merupakan pusat katalisis dari 5-LOX (iron chelating ligand).

Senyawa-senyawa tersebut bekerja dengan menghambat siklus ion besi yaitu saat

peralihan dari fase tidak aktif, yaitu Fe2+, menjadi fase aktif, yaitu Fe3+ (Werz,

2002). Akan tetapi senyawa-senyawa yang poten menghambat aktivitas 5-LOX

secara langsung dalam tingkatan seluler seringkali kehilangan aktivitasnya atau

bahkan menunjukkan efek toksik ketika dilakukan uji coba terhadap hewan

ataupun manusia. Dikarenakan adanya hal-hal tersebut, walaupun telah dilakukan

penelitian yang intensif, hanya zileuton (1-(1-benzothiophen-2-ylethyl)-1-

hydroxy-urea) (gambar 4) yang dapat masuk ke pasar untuk terapi asma (Franke

dkk., 2007).

Gambar 4. Struktur zileuton


10

d. Enzime siklooksigenase (COX)

Enzim siklooksigenase (COX) merupakan enzim dwi-fungsi yang terikat

pada membran yang berperan mengkatalisis dua tahap penting dalam

pembentukan prostanoid, yaitu siklooksigenasi dan peroksidasi (gambar 5).

Tahap sikooksigenasi merupakan tahap di mana COX melakukan proses siklisasi

dan penambahan dua molekul oksigen terhadap asam arakidonat untuk

membentuk prostaglandin G2 (PGG2). Sedangkan tahap peroksidasi merupakan

tahap reduksi terhadap PGG2 menjadi senyawa endoperoksida yang tidak stabil

yang disebut prostaglandin H2 (PGH2). PGH2 merupakan senyawa intermediet

dalam biosintesis prostanoid-protanoid aktif seperti PGE2, PGF2, PGD2, PGD2,

PGI2, dan tromboksan-A2 (TXA2) yang dilakukan oleh enzim sintase dan

isomerase yang spesifik untuk setiap produk (Claria, 2003).

Gambar 5. Jalur sintesis prostaglandin oleh enzim COX (Charlier dan Michaux, 2003)
11

Prostanoid-prostanaoid yang dihasilkan melalui jalur COX tersebut

mempunyai peran dalam mengatur berjalannya fungsi-fungsi fisiologis seperti

perlindungan terhadap mukosa lambung, agregasi platelet, dan pengaturan fungsi

ginjal. Selain itu prostanoid juga mempunyai fungsi patologi seperti saat

terjadinya inflamasi, nyeri dan demam.

Terdapat dua isoform utama dari enzim siklooksigenase, yaitu

siklooksigenase-1 (COX-1) dan siklooksigenase-2 (COX-2). Meskipun kedua

enzim tersebut menjalankan reaksi katalisis yang sama, akan tetapi terdapat

perbedaan dalam ekspresi, fungsi dan bentuk dari kedua enzim tersebut (Charlier

dan Micchaux, 2003). Pada awalnya diduga bahwa hanya isoform COX-1 yang

diekspresikan secara terus menerus dan mempunyai fungsi sebagai pengatur

homeostasis seperti fungsi dalam melindungi mukosa lambung, menjaga integritas

platelet, dan menjaga fungsi perfusi ginjal. Sebaliknya isoform COX-2 hanya

diekspresikan bila ada rangsangan inflamasi saja. Oleh karena itu muncul

anggapan bahwa isoform COX-2 bertanggung jawab terhadap terjadinya proses

inflamasi sedangkan isoform COX-1 hanya bertanggung jawab menjaga fungsi

fisiologis saja. Akan tetapi anggapan ini tidak sepenuhnya benar karena COX-1

dapat diinduksi pada kondisi tertentu dan ternyata COX-2 juga diekspresikan

secara terus menerus pada berbagai organ seperti otak dan ginjal (Claria, 2003).

e. Penghambat ganda 5-LOX/COX

Penghambat ganda enzim COX dan 5-LOX (Dual COX-LOX Inhibitor)

merupakan senyawa yang bekerja dengan menghambat kerja enzim COX (baik

COX-1 maupun COX-2) dan enzim 5-LOX secara bersamaan. Diharapkan dengan
12

penghambatan kedua enzim tersebut maka akan didapatkan aktivitas antiinflamasi

yang lebih poten daripada NSAID yang hanya menghambat enzim COX saja.

Telah banyak penilitian yang dilakukan untuk mendapatkan senyawa penghambat

ganda enzim COX dan 5-LOX dan dari penelitian-penelitian tersebut telah

dihasilkan beberapa senyawa penghambat ganda enzim COX dan 5-LOX seperti

BW-755C, BR-34122, tipoxalin, dan licofelone yang mempunyai aktivitas

antiinflamasi dan profil keamanan yang lebih baik daripada NSAID konvensional

(Martel-Pelletier, dkk., 2003).

Gambar 6. Struktur BW-755C dan Licofelone yang merupakan inhibitor ganda 5-


LOX/COX (Charlier dan Michaux, 2003)

2. Penggunaan komputer di bidang penemuan obat

a. Computer-aided drug design (CADD)

Computer-aided drug design (CADD) merupakan teknik-teknik yang

digunakan untuk menemukan, merancang, dan mengoptimasi obat-obatan baru

yang efektif dan aman dengan bantuan komputer. Dalam bidang biomedik, CADD

digunakan untuk memilih senyawa penuntun, mengoptimasi profil absorbsi,

distribusi, metabolisme, eliminasi, dan tokisitas, dan mengurangi masalah-

masalah yang berkaitan dengan keamanan penggunaan obat (Rahman dkk., 2013).
13

b. Skrining virtual

Skrining virtual didefinisikan sebagai proses evaluasi secara otomatis

terhadap kumpulan data senyawa yang sangat besar menggunakan bantuan

program komputer (Walters dkk., 1998). Tujuan dari skrining virtual adalah untuk

menemukan dan mengidentifikasi senyawa yang baru (novel) dan mempunyai

aktivitas poten terhadap target yang dituju. Oleh karena itu, salah satu

keberhasilan skrining virtual ditunjukkan dengan ditemukannya senyawa-senyawa

dengan kerangka struktur yang baru dan menarik. Hit rate yang rendah yang

terdiri atas senyawa-senyawa dengan kerangka struktur yang baru dan menarik

lebih disukai daripada hit rate yang tinggi tetapi berisi senyawa-senyawa dengan

kerangka struktur yang telah diketahui (Irwin, 2008).

c. Pemodelan farmakofor

Farmakofor merupakan posisi geometrik tiga dimensi dari gugus-gugus

yang terdapat di dalam suatu ligan yang membentuk suatu pola yang unik yang

dapat dikenali oleh reseptor secara spesifik yang bertanggung jawab terhadap

proses pengikatan ligan dengan suatu reseptor dan aktivasi reseptor tersebut

(Thomas, 2007).

Berdasarkan cara pembuatannya farmakofor dapat dibedakan menjadi dua

jenis, yaitu farmakofor yang dibuat berdasarkan fitur-fitur kimia yang overlap dari

sekumpulan ligan-ligan aktif yang telah dijajarkan secara fleksibel (ligand-based

pharmacophore) dan farmakofor yang dibuat berdasarkan kesamaan interaksi

antara ligan-ligan dengan situs aktif reseptornya (structure-based pharmacophore)

(Wolber dkk., 2008). Structure-based pharmacophore dapat dibedakan lebih


14

lanjut menjadi dua sub-kategori, yaitu: macromolecule-ligand complex based

(berdasarkan kompleks reseptor dengan ligan) dan macromolecule based (hanya

berdasarkan stuktur reseptor saja) (Yang, 2010).

Terdapat beberapa macam fitur farmakofor yang biasa digunakan, yaitu

diantaranya adalah donor ikatan hidrogen, akseptor ikatan hirogen, hidrofobik,

dan area-area yang terionisasi negatif maupun positif. Sebuah fitur farmakofor

menggambarkan sebuah sifat tertentu dan tidak terikat hanya oleh suatu gugus

tertentu saja. Dengan demikian, gugus-gugus yang mempunyai sifat yang sama

akan mempunyai fitur farmakofor yang sama (Wermuth dkk., 1998).

Pemodelan farmakofor sangat berguna dalam skrining virtual, terutama

jika informasi tentang target sangat kurang (dengan menggunakan ligand-based

pharmacophore). Bahkan jika informasi tentang target tersedia cukup lengkap,

penggunaan farmakopor sangat berguna untuk mengurangi waktu dalam skrining

virtual secara signifikan, karena skrining dengan pemodelan farmakofor dapat

mengeliminasi senyawa-senyawa yang tidak memiliki fitur-fitur farmakofor yang

sesuai dengan cepat (Walters dkk., 1998).

d. Docking molekuler

Docking molekuler adalah suatu metode komputasi yang digunakan untuk

memperoleh suatu perkiraan dari orientasi ikatan ligan dan afinitas ikatan di

dalam interaksi ligan-protein untuk menentukan seberapa baik interaksi antara

ligan dan protein tersebut (Rosenfeld, 2003). Dengan mengetahui struktur X-ray

dari protein, maka dapat diketahui sisi aktif dari protein tersebut, sehingga ligan
15

dapat didockingkan untuk memprediksi afinitas ligan terhadap protein dan

kestabilan ikatan ligan-protein tersebut (Jensen, 2007).

Terdapat dua komponen penting di dalam setiap piranti lunak docking,

yaitu algoritma docking dan scoring function. Algoritma docking berfungsi untuk

mengeksplorasi konformasi ruang dan ligan atau target protein, sedangkan scoring

function berfungsi untuk mengevaluasi pose dengan memperhitungkan kekuatan

afinitas antara ligan dengan protein dan kemudian mengarahkan eksplorasi pose

ligan kepada pose yang memiliki afinitas lebih kuat (Moitessier dkk., 2008).

Metode docking molekuler dapat digunakan untuk melakukan skrining

secara in silico (virtual) terhadap senyawa-senyawa yang diperkirakan memiliki

afinitas tinggi terhadap suatu protein target sebelum senyawa tersebut disintesis

dan diuji secara eksperimental di laboratorium, sehingga dapat mengurangi

ketidakefisienan biaya, waktu, dan tenaga yang digunakan.

e. QSAR

Dasar dari penemuan obat menggunakan pendekatan SAR (Structure-

Activity Relationship) adalah dari adanya penelitian bahwa senyawa-senyawa

yang mempunyai struktur yang mirip dengan senyawa yang mempunyai aktivitas

biologis tertentu maka biasanya senyawa-senyawa tersebut juga memiliki aktivitas

biologis sama. Aktivitas senyawa-senyawa tersebut mungkin sama tetapi memiliki

potensi dan efek samping yang berbeda atau sama sekali mempunyai aktivitas

yang berbeda. Aktivitas biologis senyawa-senyawa yang yang berkaitan dengan

strukturnya inilah yang disebut dengan hubungan strukutur-aktivitas (SAR).

Penelitian tentang hubungan struktur dan aktivitas dari suatu senyawa penuntun
16

dan analog-analognya dapat digunakan untuk menentukan bagian-bagian dari

senyawa tersebut yang bertanggung jawab terhadap efek farmakologinya

(farmakofor) maupun efek yang tidak diinginkan. Informasi-informasi tentang

hubungan struktur-aktivitas ini dapat digunakan untuk mengembangkan obat baru

dengan aktivitasnya lebih besar dan efek samping lebih sedikit (Thomas, 2007).

Quantitative structure-activity relationship (QSAR) merupakan sebuah

usaha, yang termasuk di dalam Ligand Based Drug Design (LBDD) yang

digunakan untuk menganalisa hubungan antara deskriptor-deskriptor fisika kimia

terhadap aktivitas biologis yang ditimbulkannya, untuk mengurangi faktor

keberuntungan dari proses penemuan obat (Zheng dkk., 2011). QSAR

menggunakan parameter-parameter fisika-kimia yang diduga memiliki pengaruh

besar pada aktivitas biologis dari suatu obat. Parameter-parameter di dalam QSAR

haruslah merupakan sifat-sifat fisika-kimia yang dapat direpresentasikan dengan

nilai yang berupa angka-angka. Nilai-nilai tersebut digunakan untuk menghasilkan

persamaan-persamaan umum (general) yang menunjukkan hubungan sifat-sifat

fisika-kimia dengan aktivitas biologisnya. Persamaan tersebut dapat digunakan

untuk memperkirakan aktivitas senyawa-senyawa analog dari senyawa penuntun

sehingga dapat ditentukan senyawa analog mana yang mempunyai aktifititas

terbesar dan potensi keberhasilannya besar ketika dilakukan uji secara in-vitro

maupun in-vivo.

3. Senyawa Turunan 2-benziliden sikloheksana-1,3-dion

Senyawa turunan 2-benziliden sikloheksana-1,3-dion (gambar 1) adalah

senyawa enon aromatik yang merupakan bioisoster dengan senyawa kurkumin


17

dan turunannya. Turunan 2-benziliden sikloheksana-1,3-dion dikatakan sebagai

senyawa enon aromatik dan biososterisme dengan senyawa kurkumin karena

memiliki dua buah residu enon. Senyawa ini disintesis dari benzaldehid dan

sikloheksana-1,3-dion melalui mekanisme reaksi kondensasi Knovenagel

(Wardana, 2011).

E. LANDASAN TEORI

Pemodelan farmakofor dapat digunakan untuk melakukan skrining

senyawa-senyawa dengan fitur-fitur tertentu secara cepat, docking molekuler

merupakan metode yang dapat memprediksi interaksi antara ligand dengan

reseptornya, sedangkan QSAR merupakan metode yang dapat memprediksi

aktivitas biologis suatu senyawa berdasarkan parameter fisika-kimia yang dimiliki

oleh senyawa tersebut. Dengan menggabungkan pemodelan farmakofor, docking

molekuler, dan QSAR maka diharapkan akan memberikan hasil yang lebih baik

daripada penggunaan docking molekuler secara tunggal.

Senyawa 2-benziliden sikloheksana-1,3-dion dan derivatnya telah diteliti

afinitasnya terhadap enzim 5-lipoksigenase. Salah satu turunan dari senyawa ini

yaitu 2-(4-hidroksi benziliden)-5-metil sikloheksana-1,3 dion (BS-08) juga telah

diteliti aktivitas penghambatanya terhadap enzim siklooksigenase-2 dan

menunjukkan aktivitas inflamasi yang paling poten dibandingkan senyawa-

senyawa turunan kurkumin lainnya yang diuji secara in-silico. Sehingga senyawa-

senyawa dengan sub-struktur 2-benziliden sikloheksana-1,3-dion merupakan


18

kandidat yang layak dijadikan sebagai senyawa penuntun dalam pencarian

senyawa penghambat ganda 5-LOX/COX yang baru.

F. HIPOTESIS

1. Penggunaan metode docking molekuler yang dikombinasikan dengan

pemodelan farmakofor dan analisis QSAR akan memberikan hasil yang lebih

baik dibandingkan dengan penggunaan metode docking molekuler saja.

2. Terdapat senyawa yang mempunyai aktivitas penghambatan yang tinggi

terhadap 5-LOX dan COX dari senyawa-senyawa dengan sub-struktur 2-

benziliden sikloheksana-1,3-dion yang diuji sehingga dapat digunakan sebagai

senyawa penuntun dalam penemuan penghambat ganda 5-LOX/COX yang

baru.

3. Senyawa-senyawa hasil optimasi yang dilakukan dengan pengubahan

substituen-substituen mempunyai aktivitas sebagai penghambat ganda 5-

LOX/COX lebih tinggi daripada senyawa penuntun yang didapatkan.