NIH Akses Publik

penulis Naskah
Onkogen. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 26 Maret.
Diterbitkan dalam bentuk diedit akhir sebagai:
NIH-PA Penulis Naskah

Onkogen. 2013 September 26; 32 (39): 4593-4601. doi: 10.1038 / onc.2012.615.

kerusakan DNA yang berkaitan dengan mitosis dan kegagalan sitokinesis

Makoto T. Hayashi 1 dan jan Karlseder 1,2 1 Salk Institute untuk Studi Biologi, Molekuler dan Dept Biologi Seluler,
10010 Utara Torrey Pines Rd., La Jolla, CA92037, USA

Abstrak
Mitosis adalah proses yang sangat dinamis, yang bertujuan untuk memisahkan salinan identik dari bahan genom menjadi dua sel anak. Sebuah
kegagalan proses mitosis menghasilkan sel-sel yang membawa nomor kromosom yang abnormal. Sel-sel tersebut cenderung untuk menjadi
tumorigenic pada pembelahan sel terus menerus dan dengan demikian perlu dihapus dari populasi untuk menghindari pembentukan kanker.
Sel-sel yang gagal dalam perkembangan mitosis memang mengaktifkan kematian sel atau siklus sel jalur penangkapan, bagaimanapun,
mekanisme ini tidak dipahami dengan baik. Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa pembentukan de novo
NIH-PA Penulis Naskah

kerusakan DNA selama dan setelah kegagalan mitosis merupakan salah satu faktor penyebab yang memulai jalur tersebut. Di sini, kita
menganalisis beberapa kerusakan yang berbeda selama mitosis dan sitokinesis yang mengarah de novo DNA generasi kerusakan.

Kata kunci

Mitosis; kerusakan DNA; telomere; pos pemeriksaan; cytokinesis

pengantar
perkembangan mitosis dikaitkan dengan perubahan yang sangat dinamis kromosom morfologi dan gerakan, yang
secara tradisional diklasifikasikan ke dalam 5 tahap: profase, prometaphase, metafase, anafase, dan telofase.
Meskipun definisi alternatif perkembangan mitosis berdasarkan perubahan regulator siklus sel telah diusulkan (1), kita
di sini berlaku definisi tradisional yang didasarkan pada perubahan morfologi sel vertebrata yang khas, karena lebih
relevan dengan fokus ulasan ini . Mitosis dimulai ketika kromosom terkondensasi menjadi terlihat dalam inti profase.
amplop nuklir breakdown (NEBD) berakhir profase dan memulai prometaphase, di mana mikrotubulus yang berasal
dari lepas adik centrosomes menemukan dan melampirkan ke kinetochores, struktur proteinDNA besar terbentuk
pada sentromer (2). Untuk menghindari pelepasan prematur kromatid kakak, poros perakitan pos pemeriksaan (SAC),
NIH-PA Penulis Naskah

yang memonitor perkembangan mitosis selama ini, aktif sampai metafase. Ketika semua pasangan kromatit selaras di
khatulistiwa spindle, dengan semua adik kinetochores benar melekat pada poros, SAC puas. Akibatnya, anafase
mempromosikan kompleks (APC), sebuah ligase ubiquitin yang menginduksi kerusakan yang kritis substrat cyclin B
dan securin (3), diaktifkan. Penghancuran cyclin B menginaktivasi Cdk1, aktivitas, yang menghambat reaksi
diperlukan untuk keluar mitosis, sedangkan securin kehancuran mengaktifkan sasaran protease yang, separase.
Dilepaskan dan diaktifkan memotong separase cohesin yang memegang kromatid kakak bersama-sama, yang
mengarah ke timbulnya anafase. Selama anafase kromatid kakak memisahkan diri dari satu sama lain oleh kekuatan
mikrotubulus dan mulai decondensation saat telofase dimulai. Kemudian amplop nuklir direformasi sekitar set
kromosom putri selama telofase, yang

2 Untuk siapa korespondensi harus ditangani: Karlseder@salk.edu, telepon: 858 453 4100 x1867, fax: 858 457 4765.

Konflik kepentingan: Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

 Hayashi dan Karlseder Halaman 2

diikuti sitokinesis, proses yang berbeda yang mencubit off kromosom putri dipisahkan melalui
alur pembelahan.
NIH-PA Penulis Naskah

Kegagalan selama proses mitosis atau sitokinesis berpotensi menyebabkan pembentukan sel-sel dengan ploidi
abnormal, seperti aneuploidi atau tetraploidy. sel tetraploid yang dihasilkan melalui kegagalan sitokinesis relatif
stabil dibandingkan dengan rekan-rekan diploid mereka dan sering menjadi aneuploid pada pembelahan sel terus
(4). Dalam jenis latar belakang genetik liar, sel-sel dengan ploidi yang abnormal jarang mengatasi karena
mekanisme, dimana sel-sel yang menghabiskan waktu normal pada mitosis dikeluarkan dari populasi.
Mekanisme ini dianggap penekan tumor karena sel-sel tetraploid dan aneuploid berpotensi tumorigenic (5-7).
Memang, hasil dari sel tetraploid dihambat oleh penekan tumor, p53 dan Rb, yang sering tidak aktif pada tumor
membawa kariotipe hyperploid abnormal (8).

Salah satu mekanisme yang dikaitkan dengan beberapa derajat penangkapan mitosis karena kegagalan untuk
melanjutkan prometaphase atau metafase, dikenal sebagai bencana mitosis, yang memiliki setidaknya tiga
konsekuensi yang berbeda: kematian sel selama mitosis, sel mati setelah keluar mitosis, dan penuaan setelah
keluar mitosis (9). Dalam kasus terakhir, sel keluar mitosis sebelum eksekusi dari jalur kematian sel oleh kepuasan
akhirnya SAC, atau dengan degradasi bertahap dari cyclin B di hadapan sebuah SAC aktif, yang memungkinkan
untuk anafase, telofase, dan sitokinesis yang akan dihilangkan ( 10). bencana mitosis telah baik digambarkan
sebagai penyebab kematian sel setelah onset dini mitosis dengan kerusakan DNA unrepaired, yang berhubungan
NIH-PA Penulis Naskah

dengan cacat G2 / M pos pemeriksaan (11). Penghambatan perkembangan mitosis sebelum transisi
metafase-anafase oleh obat-obatan,

Jenis lain dari kegagalan mitosis, yang menyebabkan generasi tertinggal kromosom, jembatan kromosom, dan / atau
pembentukan micronuclei, adalah onset dini anafase tanpa penangkapan mitosis berkepanjangan. Ini telah terbukti
berhubungan dengan gangguan jalur SAC, yang kemudian menyebabkan kematian sel, sedangkan sel yang telah lolos dari
kematian menjadi aneuploid (14). Sel-sel aneuploid umumnya menunjukkan penurunan kebugaran dan persaingan dengan
sel-sel diploid (15). Dengan demikian, selain bencana mitosis, mekanisme yang berbeda menghapus sel-sel yang gagal pada
tahap mitosis kemudian.

siklus sel penangkapan atau kematian sel apoptosis pada interfase berikut ini kegagalan mitosis terutama dikendalikan
oleh p53 penekan tumor (11, 16, 17), meskipun mekanisme p53-independen juga ada, karena sel-sel p53-kekurangan
mengeksekusi jalur kematian sel termasuk nekrosis di berikut fase G1 setelah paparan obat mitosis (18). Jalur kematian
sel yang terjadi selama penangkapan mitosis berkepanjangan adalah p53-independen, dan keterlibatan caspase telah
ditunjukkan setidaknya dalam beberapa baris sel (18-20). Di sisi lain, kegagalan selama cytokinesis mengikuti proses
NIH-PA Penulis Naskah

mitosis yang normal mengarah ke sel anak binucleated, yang memiliki potensi untuk memasuki babak berikutnya dari
siklus sel bahkan dalam latar belakang p53-positif (21, 22). Sel-sel ini, bagaimanapun, menemukan masalah di babak
berikutnya mitosis karena penggandaan nomor Sentrosom mereka, yang menyebabkan mitosis multipolar dan frekuensi
tinggi kegagalan mitosis (23, 24). Dengan demikian, sel-sel yang mengalami gagal sitokinesis kemudian menderita gagal
mitosis pada siklus sel berikut dan kemungkinan akan dihapus dari populasi bersepeda.

Jalur yang menginduksi p53 dependen dan independen kematian sel atau penuaan selama dan setelah kegagalan mitosis
tidak sepenuhnya dipahami dan mungkin terdiri dari beberapa isyarat yang berbeda. Keberadaan p53-dependent “pos
pemeriksaan tetraploidy”, dimana jumlah abnormal kromosom atau centrosomes yang merasakan melalui mekanisme
yang tidak diketahui (25), telah ditentang oleh beberapa studi (5, 21, 22, 26-28). karya terbaru telah mendorong

Onkogen. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 26 Maret.

 Hayashi dan Karlseder halaman 3

Keterlibatan kerusakan DNA sebagai salah satu faktor penyebab (29), di mana beberapa baris bukti telah menunjukkan bahwa
sel-sel yang telah gagal perkembangan mitosis akhirnya menumpuk de novo DNA kerusakan fokus selama dan setelah kegagalan
mitosis.
NIH-PA Penulis Naskah

Telah ditetapkan bahwa kerusakan DNA (misalnya double stranded DNA istirahat atau akumulasi DNA beruntai tunggal)
mengaktifkan respon kerusakan DNA (DDR) jalur, di mana kinase pusat seperti ATM atau ATR memperkuat sinyal untuk
menghentikan siklus sel. Meskipun tujuan awal dari DDR adalah untuk memperbaiki penghinaan DNA dan restart siklus sel, jumlah
kelebihan kerusakan atau kerusakan dapat diperbaiki akhirnya menyebabkan penangkapan siklus sel ireversibel dikenal sebagai
penuaan, atau kematian sel terprogram. Dengan demikian, induksi kerusakan DNA selama dan setelah kegagalan mitosis adalah
calon yang menarik yang memulai kematian sel atau penangkapan siklus sel permanen. Dalam latar belakang pos
pemeriksaan-dikompromikan, bagaimanapun, kerusakan kromosom berhubungan dengan kegagalan mitosis dapat diperbanyak
dengan siklus sel berikutnya, menyebabkan perubahan struktural kromosom, yang berpotensi tumorigenic. Fakta-fakta ini
menggarisbawahi pentingnya untuk memahami penyebab dan konsekuensi dari kerusakan DNA selama dan setelah penangkapan
mitosis. Dalam ulasan ini, terutama berfokus pada sistem mamalia, pertama kita akan menjelaskan jalur DDR selama mitosis, dan
kemudian mendiskusikan de kerusakan DNA novo yang timbul dari berbagai jenis malfungsi selama mitosis dan sitokinesis.

DDR selama mitosis

Kanonik DDR jalur
NIH-PA Penulis Naskah

Sebuah DNA ganda untai istirahat (DSB) adalah penghinaan yang sangat sitotoksik yang segera terdeteksi oleh
protein DDR 'sensor', seperti Mre11-ialah RAD50-Nbs1 (MRN) kompleks dan Ku70- Ku80 heterodimer, dan hulu
phosphatidylinositol-3-kinase- seperti kinase (PIKKs) termasuk ATM dan protein kinase DNA-dependent (DNA-PK),
semua direkrut ke situs DSB (30). terdampar DNA tunggal yang terakumulasi selama kegagalan replikasi DNA
dilapisi oleh RPA, yang merekrut lain anggota keluarga PIKK, ATR, melalui interaksi dengan atrip (30). PIKKs yang
direkrut memfosforilasi target utama mereka, histone H2A varian H2AX di Ser-139, juga dikenal sebagai γ -H2AX.
fokus dari γ -H2AX adalah sitologi terlihat dan dianggap sebagai ciri dari kerusakan DNA. Dalam kasus DSB, γ -H2AX
diakui dan terikat oleh protein 'mediator', MDC1, yang memperkuat sinyal DDR dengan merekrut lebih MRN-ATM ke
situs kerusakan (31), sementara ATR dipertahankan dan diaktifkan oleh TOPBP1 di lokasi kerusakan dalam 9- 1-1
(RAD9-Rad1-HUS1) secara kompleks-dependent (32). lapisan lain kaskade sinyal memerintahkan perekrutan
ligases ubiquitin RNF8 dan RNF168, yang mempromosikan retensi 53BP1 dan BRCA1 di situs kerusakan DNA (33).
Berkelanjutan ATR aktif dan ATM memfosforilasi 'sinyal transduser' seperti CHK1 dan kinase Chk2, masing-masing,
yang akibatnya mengarah ke regulasi fosforilasi tergantung dari 'effectors' termasuk protein keluarga CDC25 dan
p53 (34).
NIH-PA Penulis Naskah

Konsekuensi dari kerusakan DNA selama mitosis

Ketika sel-sel mengalami penghinaan selama G1, S atau fase G2 dari siklus sel, DDR jalur kanonik penundaan
progresi siklus sel, yang dikenal sebagai kerusakan DNA (G1 / S dan G2 / M) checkpoint atau replikasi DNA (intra-S )
pos pemeriksaan. Sebaliknya, sekali sel berkomitmen untuk memasuki mitosis, mereka tidak mengaktifkan jalur DDR
penuh atas kerusakan DNA (35). Titik komitmen telah diusulkan untuk menjadi pada akhir profase, karena kerusakan
DNA iradiasi-diinduksi dalam profase awal tetapi tidak terlambat profase menyebabkan pembalikan siklus sel
interfase (36, 37). Di luar titik ini, iradiasi prometaphase dan metafase sel masih menghasilkan γ - H2AX fokus pada
kromosom kental, bagaimanapun, akumulasi hilir RNF8, RNF168, BRCA1 dan 53BP1 adalah dilemahkan (38, 39).
Juga, sel mitosis tidak kompeten dalam mengaktifkan Chk2 kinase bahkan di hadapan ATM aktif (40, 41), yang
karena Polo-seperti kinase (Plk1) -tergantung fosforilasi penghambatan

Onkogen. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 26 Maret.

 Hayashi dan Karlseder halaman 4

dari Chk2 (41). Berbeda dengan S. cerevisiae sistem, dimana kerusakan DNA selama mitosis langsung menghambat perkembangan mitosis

melalui kerusakan DNA pos pemeriksaan (42, 43), sel-sel mitosis mamalia tidak memiliki link fungsional antara kerusakan DNA pos

pemeriksaan dan SAC (37). Memang, sel-sel yang terkena radiasi pengion (IR) selama prometaphase dan metafase melanjutkan ke
NIH-PA Penulis Naskah

anafase tanpa penundaan (44), yang mengakibatkan aktivasi kerusakan DNA pos pemeriksaan penuh pada fase G1 berikut siklus sel (40).

Meskipun kerusakan DNA yang luas yang disebabkan oleh radiasi selama akhir profase dan prometaphase telah terbukti menyebabkan

SAC-dependent metafase penangkapan, penundaan itu tidak tergantung pada sebuah pos pemeriksaan jalur ATM-dimediasi, menunjukkan

bahwa kerusakan DNA yang perturbs struktur kinetokor-mikrotubulus tidak langsung menginduksi aktivasi SAC (45). Selain iradiasi

langsung sel mitosis, masuk dini ke mitosis dengan kerusakan DNA unrepaired di G2 a / M pos pemeriksaan latar belakang kekurangan

juga menghasilkan sel-sel mitosis menampilkan kerusakan DNA, yang akibatnya memicu bencana mitosis (13). Dengan demikian,

tergantung pada sumbernya dan luasnya, kerusakan DNA dalam sel mitosis hasil dalam pelaksanaan jalur kematian sel selama mitosis,

aktivasi langsung dari SAC atau aktivasi menyeluruh dari DDR dalam siklus sel berikut. Sementara kerusakan DNA dapat terjadi sebelum,

atau independen, kegagalan mitosis dalam konteks yang dijelaskan di atas, bukti yang berkembang menunjukkan bahwa kegagalan

perkembangan mitosis juga menginduksi kerusakan DNA dalam sel mitosis hasil dalam pelaksanaan jalur kematian sel selama mitosis,

aktivasi langsung dari SAC atau aktivasi menyeluruh dari DDR dalam siklus sel berikut. Sementara kerusakan DNA dapat terjadi sebelum,

atau independen, kegagalan mitosis dalam konteks yang dijelaskan di atas, bukti yang berkembang menunjukkan bahwa kegagalan

perkembangan mitosis juga menginduksi kerusakan DNA dalam sel mitosis hasil dalam pelaksanaan jalur kematian sel selama mitosis,

aktivasi langsung dari SAC atau aktivasi menyeluruh dari DDR dalam siklus sel berikut. Sementara kerusakan DNA dapat terjadi sebelum, atau independen, kegagalan mitosis

kerusakan DNA selama dan setelah mitosis.

kerusakan DNA sebelum transisi metafase-anafase

NIH-PA Penulis Naskah

Mekanisme prometaphase dan kegagalan metafase

SAC bersemangat memonitor interaksi kinetochores dan mikrotubulus spindle, sehingga bahkan kinetokor terikat
tunggal dirasakan dan SAC yang diaktifkan, yang mengarah ke berkepanjangan penangkapan mitosis ( yaitu, penundaan
transisi metafase-anafase) (46) (Gambar 1a). Efek yang sama dicapai dengan mikrotubulus mendestabilisasi
obat, yang meliputi colcemid, nocodazole dan vinblastin. Lampiran antara kinetokor dan mikrotubulus stabil hanya
bila setiap kinetokor pada kromatid kakak ditangkap oleh mikrotubulus spindle dari kutub yang berlawanan
sehingga ketegangan yang dihasilkan antara adik kinetochores, jika lampiran yang tidak tepat dari kinetokor dan
mikrotubulus terganggu oleh kompleks kromosom penumpang ( BPK), yang terdiri dari INCENP, Borealin,
Survivin dan Aurora B kinase, dan melokalisasi terutama untuk sentromer batin dalam prometaphase (47).
Dengan demikian, penghambatan penangkapan yang tepat dari adik kinetochores oleh mikrotubulus spindle
kutub juga menginduksi aktivasi SAC (48). misalnya,

taxol) (49), gangguan gen cohesin terkait ( misalnya, cohesin, sororin dan shugoshin) (50,
51), Sentrosom kerusakan ( misalnya, segregasi dan pematangan kegagalan) (49, 52, 53), gangguan parsial dari protein
struktur kinetokor ( misalnya, HEC1 dan hNuf2R) (54) dan kerusakan gen yang terlibat dalam stabilisasi lampiran
kinetokor-mikrotubulus ( misalnya, Polo-seperti kinase 1) (55) (Gambar 1a). Dalam kondisi sel-sel dianggap dalam
keadaan prometaphase-seperti, karena kromosom sudah kental dan tidak semua kromosom diselaraskan pada pelat
NIH-PA Penulis Naskah

metafase. Ketika APC atau penghancuran APC substrat ditekan, sel-sel yang ditangkap di metafase dengan cara
SAC-dependent (56). Gangguan fungsi p31 komet, regulator negatif dari SAC, juga telah ditunjukkan untuk
memperpanjang durasi metafase (57). Berlebih dari komponen SAC, MAD2, menyebabkan penangkapan mitosis,
mungkin dengan memperpanjang metafase (58). Dengan demikian, mengubah keseimbangan aktivitas antara SAC
dan APC tanpa mengganggu lampiran kinetochoremicrotubule menyebabkan metafase penangkapan (Gambar 1b).
Penghambatan topoisomerase IIdependent DNA decatenation adalah jenis lain dari penghinaan yang mengarah ke
penangkapan metafase setidaknya dalam beberapa jenis sel (44, 59). Hal ini mungkin karena molekul DNA catenated
secara fisik memblokir pemisahan kromatit (60), meskipun rincian molekul tidak dipahami dengan baik.

Onkogen. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 26 Maret.

 Hayashi dan Karlseder halaman 5

kerusakan DNA yang berkaitan dengan prometaphase dan metafase penangkapan

Telah dijelaskan bahwa penangkapan berkepanjangan di prometaphase menyebabkan akumulasi γ - H2AX selama dan setelah
penangkapan (20, 22, 27, 28, 61, 62), yang disertai dengan aktivasi ATM (63). Meskipun kontroversial (44), topoisomerase II
NIH-PA Penulis Naskah

penghambatan oleh ICRF-193 menyebabkan terbentuknya γ fokus -H2AX selama metafase penangkapan (44). Temuan
membenci telah menunjukkan bahwa de novo fokus kerusakan DNA yang disebabkan oleh prometaphase berkepanjangan atau
metafase penangkapan terutama ditemukan pada kromosom ujung (26) (Gambar 1). Ujung kromosom linear, telomere,
biasanya dilindungi oleh struktur Nucleo-protein untuk menghindari aktivasi yang tidak diinginkan dari jalur DDR (64).
Mengingat bahwa kerusakan DNA telomeric telah terbukti secara intrinsik diperbaiki (65), mitosis telomer deproteksi bisa
karena itu menjadi sumber ideal kerusakan DNA signaling dan aktivasi pos pemeriksaan untuk memastikan kematian sel atau
penangkapan siklus sel permanen, tanpa memperkenalkan intrachromosomal istirahat DNA. Selama penangkapan mitosis
berkepanjangan, TRF2, protein telomeric bertanggung jawab untuk perlindungan telomere (66), sebagian memisahkan dari
telomere, memberikan dasar molekul yang menginduksi ATM-dependent γ pembentukan -H2AX fokus pada telomere (26).
Jumlah telomeric γ fokus -H2AX secara bertahap meningkat selama penangkapan prometaphase, yang menjelaskan beberapa
laporan kontroversial menunjukkan tidak adanya γ fokus -H2AX setelah transient mitosis penangkapan (67). Penghapusan obat
mitosis memungkinkan sel untuk keluar mitosis dengan telomeres sebagian dideproteksi, menyebabkan aktivasi dari jalur p53
pada fase G1 berikut (26-28). Memaksa perkembangan siklus sel setelah penangkapan mitosis di AKB-90 fibroblast manusia
normal dengan mengganggu p53 tidak menyebabkan telomeric fusion fenotipe, menunjukkan bahwa telomer mitotically
dideproteksi tahan untuk memperbaiki (26). Namun, kelompok lain telah melaporkan bahwa sel-sel kanker usus besar HCT116
terkena narkoba mikrotubulus hingga 48 jam, serta p53attenuated AKB-90 sel terkena nocodazole selama 72 jam, menumpuk
penyimpangan kromosom termasuk kromosom disentrik (28, 62). Mengingat bahwa sel-sel kanker dapat menunda kepuasan
tepat waktu dari SAC oleh beberapa mekanisme yang berbeda (29), sudah membawa telomere spontan disfungsional (68) dan
NIH-PA Penulis Naskah

menderita jalur DDR menyimpang, mitosis telomer deproteksi dan progresi siklus sel berikutnya mungkin terlibat dalam
transformasi ganas. Temuan terbaru menunjukkan bahwa sinyal kerusakan DNA dari telomere disfungsional dalam sel
terganggu pos pemeriksaan menyebabkan tetraploidization melalui endoreduplikasi dan / atau kegagalan mitosis (69),
menyiratkan hubungan antara penangkapan mitosis, telomer deproteksi, kerusakan DNA signaling dan tetraploidizaiton
berikutnya.

Penghambatan medium MPS 1 kinase, yang merupakan pusat untuk SAC jalur (3), tidak menekan telomeric γ -
Pembentukan H2AX fokus (26), yang menunjukkan bahwa jalur SAC adalah dibuang untuk induksi mitosis telomer
deproteksi, meskipun keterlibatan komponen SAC lainnya perlu eksperimen dikecualikan. telomeric The γ pembentukan
fokus -H2AX sensitif terhadap Aurora B inhibitor hesperadin, menunjukkan bahwa deproteksi dari telomeric berakhir saat
penangkapan mitosis adalah Aurora B-dependent diprogram jalur (26) (Gambar 1). Bagaimana Aurora B kinase
menginduksi telomer deproteksi saat penangkapan mitosis masih belum jelas. Active Aurora B di sentromer dalam
NIH-PA Penulis Naskah

mencapai substrat sebesar difusi (70), menunjukkan bahwa komponen telomeric yang substrat kurang efisien untuk Aurora
B. Sebuah temuan baru-baru ini menyarankan bahwa Aurora B memiliki potensi untuk langsung mengatur aktivitas ATM
selama mitosis (71), meskipun hesperadin-diperlakukan sel mitosis pameran γ fokus -H2AX pada iradiasi seefisien sel
kontrol (26). Namun demikian, perlu dicatat bahwa penghambatan Aurora B oleh ZM447439 menjadikan dua baris sel
kanker usus yang berbeda tahan terhadap kematian sel taxol-diinduksi selama dan setelah penangkapan berkepanjangan
mitosis (18), yang konsisten dengan hipotesis bahwa Aurora B-dependent telomer deproteksi predisposisi sel untuk
memulai jalur kematian sel.

Onkogen. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 26 Maret.

 Hayashi dan Karlseder halaman 6

kerusakan DNA setelah transisi metafase-anafase

Mekanisme anafase, telofase dan kegagalan sitokinesis
NIH-PA Penulis Naskah

Setelah APC diaktifkan, tujuan dari fase selanjutnya dari mitosis adalah untuk mendistribusikan kromatid kakak ke sel anak
dengan benar, sehingga inti tunggal dengan informasi genetik yang identik terbentuk dalam setiap sel. Kegagalan dari proses
ini adalah jelas ketika memisahkan kromosom tertinggal di zona tengah anafase spindle. kromosom tertinggal seperti
berpotensi menyebabkan aneuploidi pada missegregation. Lebih jauh lagi, bahkan jika kromosom tertinggal pada akhirnya
dipisahkan dengan benar, mereka dapat membentuk mikronukleus yang terpisah dari inti utama (7). Sebuah penyebab
utama tertinggal kromosom adalah belum terselesaikan lampiran merotelic dari kinetokor dan mikrotubulus, yang terjadi
ketika mikrotubulus sebuah terpancar dari kedua kutub spindle menjadi melekat pada kinetokor tunggal. Karena lampiran
merotelic dapat memenuhi SAC, anafase dapat berlangsung meskipun kehadiran mereka (72) (Gambar 2). lampiran
Merotelic sering terdeteksi dalam sel yang membawa jumlah abnormal centrosomes melalui pengelompokan centrosomes
multipolar menjadi dua kelompok, yang bertindak sebagai spindle pseudo-bipolar (23, 24). Pemulihan dari penangkapan
prometaphase sementara yang disebabkan oleh obat-obatan, atau pengurangan laju koreksi oleh knockdown dari protein
Kinesin juga meningkatkan kejadian lampiran merotelic (73). Sementara pemulihan dari terapi obat sementara dan
perkembangan mitosis dengan centrosomes ekstra dikaitkan dengan beberapa derajat penangkapan mitosis (74), mungkin
predisposisi sel untuk telomeric kerusakan DNA seperti dijelaskan di atas, kepuasan prematur atau penghambatan SAC juga
menyebabkan tertinggal kromosom dan pembentukan mikronukleus tanpa terdeteksi mitosis penangkapan (Gambar 2).
Memang, tikus percobaan knockout telah menunjukkan bahwa SAC jalur yang rusak menginduksi anafase dini, kromosom
lagging dan pembentukan mikronukleus (75-78). knockdown lengkap dari kinetokor protein struktural yang diperlukan untuk
SAC lokalisasi menginduksi fenotipe yang sama (54).
NIH-PA Penulis Naskah

kerusakan DNA terkait dengan kromosom lagging

Temuan baru-baru ini telah menunjukkan bahwa tertinggal kromosom yang diinduksi oleh medium MPS 1 inhibitor medium MPS 1-IN-1

penyebab de novo kerusakan DNA pembentukan fokus setelah timbulnya anafase (79). Tertinggal kromosom yang terjebak dalam alur

pembelahan selama sitokinesis sering ditemukan positif untuk γ -H2AX dan MDC1 pewarnaan (79) (Gambar 2). fenotipe ini juga ditemukan

dalam biasanya membagi sel tumor, seperti U2OS, MCF7 dan SW480, tetapi mekanisme yang mendasari tidak dipahami dengan baik.

Kromosom terjebak dalam alur pembelahan yang diusulkan untuk distabilkan oleh sebuah pos pemeriksaan amputasi Aurora B-dimediasi

yang menunda amputasi di hadapan kromosom yang belum terselesaikan (80). Bahkan dengan tidak adanya pos pemeriksaan amputasi,

pemotongan fisik melalui kromatin oleh mesin amputasi, yang terjadi dalam ragi (81), tidak terjadi, karena pembelahan alur mamalia regresi

daripada memotong melalui kromatin, menyebabkan sel-sel fase tetraploid G1 ( 80, 82). Mengingat bahwa kegiatan Aurora B tinggi di poros

tengah dan midbody (83), di mana tertinggal kromosom melokalisasi, hipotesis yang menarik yang belum ditangani adalah bahwa DNA

istirahat pada tertinggal kromosom juga melibatkan Aurora B-dependent telomer deproteksi. Konsekuensi dari kerusakan DNA pada
NIH-PA Penulis Naskah

kromosom tertinggal adalah ATM dan aktivasi Chk2 dalam fase G1 berikut, sehingga p53-dependent penangkapan siklus sel (79). Dengan

tidak adanya p53, sel-sel ini terus membelah dan menunjukkan tidak hanya jumlah abnormal seluruh kromosom, tetapi juga translokasi

kromosom, salah satu penyimpangan kromosom struktural terkait dengan tumorigenesis, menggarisbawahi pentingnya kerusakan DNA

yang diinduksi penangkapan siklus sel setelah generasi tertinggal kromosom (79). sehingga p53-dependent penangkapan siklus sel (79).

Dengan tidak adanya p53, sel-sel ini terus membelah dan menunjukkan tidak hanya jumlah abnormal seluruh kromosom, tetapi juga

translokasi kromosom, salah satu penyimpangan kromosom struktural terkait dengan tumorigenesis, menggarisbawahi pentingnya

kerusakan DNA yang diinduksi penangkapan siklus sel setelah generasi tertinggal kromosom (79). sehingga p53-dependent penangkapan

siklus sel (79). Dengan tidak adanya p53, sel-sel ini terus membelah dan menunjukkan tidak hanya jumlah abnormal seluruh kromosom,

tetapi juga translokasi kromosom, salah satu penyimpangan kromosom struktural terkait dengan tumorigenesis, menggarisbawahi

pentingnya kerusakan DNA yang diinduksi penangkapan siklus sel setelah generasi tertinggal kromosom (79).

Onkogen. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 26 Maret.

 Hayashi dan Karlseder halaman 7

kerusakan DNA pada putaran berikutnya dari siklus sel berikut mitosis dan kegagalan

sitokinesis
NIH-PA Penulis Naskah

kerusakan DNA yang berkaitan dengan slip mitosis

Sel yang telah gagal selama prometaphase dan metafase perkembangan akhirnya keluar mitosis dan memasuki fase
G1 berikut siklus sel, kecuali mereka menyerah pada kematian sel selama mitosis. exit mitosis tanpa transisi
metafase-anafase, juga dikenal sebagai slip mitosis, terjadi melalui penghancuran bertahap cyclin B di hadapan sebuah
SAC aktif (10). Biasanya ini menghasilkan pembentukan inti tunggal tetraploid, atau beberapa inti dan micronuclei
membawa konten genomik 4N di fase G1 berikut (27). sel G1 yang mengalami penangkapan mitosis berkepanjangan
berpotensi mengandung telomeric kerusakan DNA fokus, yang telah mereka peroleh saat penangkapan mitosis.
akumulasi bertahap dari γ -H2AX setelah selip mitosis juga telah dilaporkan di beberapa kanker manusia dan jalur yang
normal sel (20, 61). akumulasi seperti γ -H2AX dalam siklus sel berikut tergantung pada aktivitas caspase (61), dan
dengan demikian harus dibedakan dari telomeric yang γ Pembentukan -H2AX fokus saat penangkapan mitosis, yang
mungkin caspase-independen (84) (Hayashi dan Karlseder, hasil tidak dipublikasikan). Meskipun tidak ada bukti
langsung belum, itu sangat mudah untuk berhipotesis bahwa kerusakan DNA telomeric disebabkan oleh penangkapan
mitosis menginduksi aktivasi caspase setelah mitosis sel keluar dan kemajuan ke tahap G1, yang akibatnya
menyebabkan fragmentasi DNA dengan besar γ akumulasi -H2AX (85). Hipotesis ini juga berlaku untuk jalur kematian
sel selama mitosis. akumulasi kuat dari γ -H2AX saat penangkapan mitosis mungkin kerusakan DNA sekunder yang
membutuhkan stimulasi sebelumnya, seperti telomer deproteksi.
NIH-PA Penulis Naskah

kerusakan DNA yang berkaitan dengan aneuploidi dan pembentukan micronuclei

Sel yang gagal untuk memisahkan kromosom mereka dengan benar setelah timbulnya anafase berpotensi keluar
mitosis tanpa terdeteksi γ pembentukan fokus -H2AX, kecuali tertinggal kromosom terjebak dalam alur sitokinesis. Jika
sitokinesis berlangsung normal, sel-sel anak bisa menunjukkan satu inti membawa genom aneuploid, atau beberapa
micronulei membawa jumlah abnormal kromosom, sebagai konsekuensi dari pemisahan akhirnya tertinggal kromosom
(73) (Gambar 3). Aneuploidi telah dikaitkan dengan tanda tangan transkripsi yang berhubungan dengan stres dan
pertumbuhan yang lambat (86). sampel manusia sindrom Down menunjukkan respon stres oksidatif (87),
menunjukkan generasi meningkatnya spesies oksigen reaktif (ROS) dalam sel aneuploid. Temuan terbaru
menunjukkan bahwa sel-sel tikus aneuploid yang disebabkan oleh defisiensi SAC menumpuk ROS, yang mengarah ke
aktivasi jalur ATM / p53 (88). meskipun γ Sinyal -H2AX tidak terdeteksi pada sel-sel, akumulasi ROS disertai dengan
peningkatan kerusakan DNA oksidatif (Gambar 3), yang diukur dengan kehadiran 8-hidroksi-2 '- deoxyguanosine
(8-OHdG) (88). Meskipun keberadaan trisomi manusia layak menunjukkan bahwa aneuploidi tidak selalu
menyebabkan langsung penangkapan siklus sel, tingkat aneuploidi dapat menentukan keparahan nasib sel (86).
Sementara akumulasi bertahap dari kerusakan DNA oksidatif mungkin menyebabkan ATM / p53 jalur setelah
NIH-PA Penulis Naskah

beberapa putaran siklus perkembangan sel pada sel dengan aneuploidi ringan, aneuploidi parah mungkin segera
menginduksi penangkapan siklus sel atau jalur kematian. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memahami
keterlibatan oksidatif dan jenis lain dari kerusakan DNA dalam aktivasi p53 jalur berikut aneuploidization.

Micronuclei diketahui sering positif bagi γ pewarnaan -H2AX (89). Sebuah studi terbaru menunjukkan bahwa micronuclei
menimbulkan de novo pembentukan fokus kerusakan DNA pada saat masuk ke babak berikutnya dari siklus sel (67).
paparan sementara sel epitel manusia untuk nocodazole diikuti dengan mitosis goyang-off sel anak yang dihasilkan
membawa micronuclei tanpa peningkatan yang signifikan dari γ fokus -H2AX. Knockdown p53 memungkinkan sel-sel
untuk memasuki babak berikutnya dari siklus sel, sehingga DNA replikasi tergantung

Onkogen. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 26 Maret.

 Hayashi dan Karlseder halaman 8

akumulasi γ - H2AX khususnya di micronuclei (Gambar 3). Mekanisme yang mendasari telah diusulkan untuk
memasukkan rekrutmen yang rusak dari kompleks MCM, sebuah helikase replikasi DNA, dan mesin perbaikan
DNA karena transportasi nucleocytoplasmic tidak efisien dalam micronuclei (67). Sebuah Kelemahan dari
NIH-PA Penulis Naskah

kerusakan DNA di micronuclei adalah kromosom penumbukan dan penggabungan berikutnya dari kromosom
bubuk ke dalam massa inti utama selama mitosis berikut, yang berpotensi menyebabkan perkembangan kanker
(67). Perlu dicatat, bagaimanapun, bahwa fenomena ini biasanya ditekan oleh p53-dependent jalur mitosis
bencana mengikuti putaran pertama gagal mitosis.

kerusakan DNA terkait dengan kegagalan cytokinesis

Kegagalan sitokinesis menimbulkan dua inti diploid atau beberapa micronuclei membawa konten genomik 4N total
dalam satu sel. Sebagaimana dibahas di atas, DNA terjebak dalam sitokinesis yang mengerutkan berpotensi perturbs
amputasi. Selain tertinggal kromosom, kromatin jembatan antara kromatid kakak di anafase, karena kehadiran
kromosom fusi atau catenanes DNA yang belum terselesaikan (90), menjadi hambatan bagi ingression pembelahan
alur (Gambar 4a). Dalam p53 sel epitel manusia yang kompeten, kebanyakan sel dengan jembatan anafase kromatin
divisi lengkap pada resolusi akhir dari jembatan, sementara subpopulasi sel menjadi binucleated (82).

Kegagalan sitokinesis belum tentu terkait dengan penangkapan mitosis berkepanjangan dan belum tentu menyebabkan kerusakan DNA
NIH-PA Penulis Naskah

pada fase G1 berikut. Memang, sel-sel berinti dua menyimpan tipe liar latar belakang genetik yang disebabkan oleh dosis minimal

Cytochalasin D, penghambat polimerisasi aktin, menggabungkan BrdU dan masukkan mitosis berikutnya, menunjukkan tidak adanya

penangkapan siklus sel setelah kegagalan sitokinesis obat-induced (21) (Gambar 4a). kelompok lain sampai pada kesimpulan yang sama

(5, 22, 28), yang sangat berpendapat terhadap kehadiran pos pemeriksaan tetraploidy (25). Kegagalan sitokinesis juga menimbulkan

salinan tambahan dari Sentrosom, yang, dalam teori, berakhir dengan dua kali centrosomes dalam mitosis berikutnya duplikasi Sentrosom

selama S fase (91) (Gambar 4b). centrosomes supernumerical tersebut selama mitosis sering ditemukan di banyak lini sel kanker.

pencitraan sel hidup telah mengungkapkan bahwa mereka awalnya membentuk spindle mitosis multipolar, yang kompromi lampiran

kinetokor-mikrotubulus yang tepat dan menunda transisi metafase-anafase (23, 24) (Gambar 4b). Namun, penangkapan mitosis luas jarang

diamati, setidaknya di lini sel kanker bantalan centrosomes supernumerical. Sebaliknya, centrosomes ekstra akhirnya mengelompok

menjadi dua kelompok, membentuk spindle pseudo-bipolar dengan peningkatan kejadian lampiran merotelic (23, 24). Akibatnya, sel-sel

mitosis yang telah gagal cytokinesis dalam siklus sel sebelumnya sering menghasilkan tertinggal kromosom dan micronuclei, dan dengan

demikian cenderung untuk menderita kerusakan DNA yang berkaitan dengan kegagalan-kegagalan (Gambar 4b). pencitraan sel hidup telah

mengungkapkan bahwa mereka awalnya membentuk spindle mitosis multipolar, yang kompromi lampiran kinetokor-mikrotubulus yang tepat

dan menunda transisi metafase-anafase (23, 24) (Gambar 4b). Namun, penangkapan mitosis luas jarang diamati, setidaknya di lini sel

kanker bantalan centrosomes supernumerical. Sebaliknya, centrosomes ekstra akhirnya mengelompok menjadi dua kelompok, membentuk

spindle pseudo-bipolar dengan peningkatan kejadian lampiran merotelic (23, 24). Akibatnya, sel-sel mitosis yang telah gagal cytokinesis

dalam siklus sel sebelumnya sering menghasilkan tertinggal kromosom dan micronuclei, dan dengan demikian cenderung untuk menderita
NIH-PA Penulis Naskah

kerusakan DNA yang berkaitan dengan kegagalan-kegagalan (Gambar 4b). pencitraan sel hidup telah mengungkapkan bahwa mereka awalnya membentuk spindle mitosis m

Knockdown komponen BPK juga diketahui menyebabkan kegagalan sitokinesis. BPK mengubah
lokalisasi dari sentromer ke poros tengah selama transisi metaphaseanaphase untuk mengatur
perkembangan sitokinesis dan amputasi waktu (92). Mengingat bahwa BPK mengatur beberapa jalur
penting selama mitosis, seperti kromosom congression dan destabilisasi mikrotubulus spindle tidak
benar terpasang selama prometaphase dan belahan dada alur ingression dan pos pemeriksaan
amputasi dari anafase ke sitokinesis, penghambatan BPK menyebabkan anafase onset dini dengan
kromosom unaligned, yang menjadi kromosom lagging (93-95). Karena ketidakmampuan untuk
mempromosikan pembelahan alur ingression (96) dan melaksanakan pos pemeriksaan amputasi di
hadapan tertinggal kromosom (80),

Onkogen. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 26 Maret.

 Hayashi dan Karlseder halaman 9

kesimpulan
Kegagalan selama mitosis dan sitokinesis hampir pasti terkait dengan generasi sel bantalan ploidi yang abnormal, dan karena
NIH-PA Penulis Naskah

itu secara langsung terkait dengan transformasi. Temuan bahwa beberapa jalur yang berbeda menyebabkan de novo Pembentukan
kerusakan DNA selama dan setelah mereka kegagalan menjelaskan bagaimana sel-sel ini dikeluarkan dari populasi, meskipun
hubungan langsung antara kerusakan DNA terkait dengan kegagalan mitosis tertentu dan siklus sel penangkapan atau
kematian sel perlu eksperimental ditangani secara individual. Menimbang bahwa kelainan pada ploidi DNA sangat terhubung
ke kromosom ketidakstabilan, itu tidak akan mengejutkan jika ada beberapa jalur independen yang menyebabkan p53 dan /
atau aktivasi caspase setelah berbagai jenis kegagalan mitosis. jalur lain yang tidak melibatkan kerusakan DNA juga
disarankan untuk menginduksi aktivasi p53 setelah penangkapan berkepanjangan mitosis (97, 98) dan kegagalan sitokinesis
(99), mungkin memberikan kontribusi untuk memastikan eksekusi yang kuat dari mekanisme yang membatasi proliferasi sel
berikut mereka kegagalan.

Fungsi utama dari kerusakan DNA terkait dengan kegagalan mitosis adalah penekanan tumor di hadapan jalur kerusakan
pos pemeriksaan DNA utuh. Namun, perlu dicatat bahwa sel-sel tumor sering menderita efek kegagalan mitosis,
termasuk mitosis multipolar, penangkapan mitosis, tertinggal kromosom dan micronuclei. Dalam latar belakang pos
pemeriksaan-dikompromikan seperti, kerusakan DNA yang diperoleh selama dan setelah kegagalan mitosis kemungkinan
akan disebarkan, berpotensi menyebabkan penyusunan ulang DNA parah dan perkembangan kanker. Selain itu, banyak
obat-obat kemoterapi menargetkan mitosis untuk membunuh sel-sel kanker, dan kerusakan DNA mungkin memberikan
NIH-PA Penulis Naskah

kontribusi untuk mengeksekusi kematian sel jalur. Dengan demikian, karakterisasi lebih lanjut dari jalur molekuler yang
menginduksi kerusakan DNA selama dan setelah kegagalan mitosis sangat penting tidak hanya untuk pemahaman kita
tentang tumorigenesis,

Ucapan Terima Kasih

MTH didukung oleh Human Frontier Science Program Jangka Panjang Fellowship dan Jepang Masyarakat untuk Promosi Sains
Postdoctoral Fellowships Penelitian Luar Negeri. Karya ini didukung oleh Pusat Kanker Inti Hibah P30 CA014195-38 dan hibah
dari NIH ke JK (GM087476).

Referensi
1. Pines J, Rieder CL. Re-pementasan mitosis: pandangan kontemporer perkembangan mitosis. biologi sel Nature [Pasal Historical].
2001 Februari; 3 (1): E3-E6.

2. Cheeseman saya, arsitektur Desai A. Molekuler dari antarmuka kinetokor-mikrotubulus. Ulasan Nature Molecular Cell
Biology. 2008; 9: 33-46.
3. Musacchio A, Salmon ED. The spindle-perakitan pos pemeriksaan dalam ruang dan waktu. Ulasan Nature Molecular Cell
NIH-PA Penulis Naskah

Biology [Review]. 2007 Juni 1; 8 (5): 379-93.

4. Ganem N, Storchova Z, Pellman D. Tetraploidy, aneuploidi dan kanker. pendapat saat ini dalam genetika dan pengembangan. 2007;
17 (2): 157-62. [PubMed: 17324569]

5. Fujiwara T, Bandi M, Nitta M, Ivanova EV, Bronson RT, Pellman D. Sitokinesis menghasilkan kegagalan tetraploids mempromosikan
tumorigenesis pada sel p53-nol. Alam. 2005 Oktober 13; 437 (7061): 1043-7. [PubMed: 16222300]

6. Pfau SJ, ketidakstabilan Amon A. kromosom dan aneuploidi pada kanker: dari ragi untuk manusia. EMBO melaporkan. 2012 Juni 22;
13 (6): 515-27. [PubMed: 22614003]

7. Holland AJ, Cleveland DW. Kehilangan keseimbangan: asal-usul dan dampak aneuploidi pada kanker. EMBO melaporkan. 2012 Juni
08.:501-14. [PubMed: 22565320]

8. Davoli T, de Lange T. Penyebab dan konsekuensi dari poliploidi dalam pengembangan normal dan kanker. Annu Rev Sel
Dev Biol. 2011 November 10.27: 585-610. [PubMed: 21801013]

9. Vitale saya, Galluzzi L, Castedo M, Kroemer G. mitosis bencana: mekanisme untuk menghindari ketidakstabilan
genomik. Ulasan Nature Molecular Cell Biology. 2011 Mei 29; 12 (6): 385-92.

Onkogen. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 26 Maret.

 Hayashi dan Karlseder halaman 10

10. Brito DA, Rieder CL. Mitosis slip pos pemeriksaan pada manusia terjadi melalui penghancuran cyclin B di hadapan sebuah pos
pemeriksaan yang aktif. Current Biology. 2006 Juni 20; 16 (12): 1194-200. [PubMed: 16782009]
NIH-PA Penulis Naskah

11. Castedo M, Perfettini JL, Roumier T, Andreau K, Medema R, Kroemer G. Sel mati oleh bencana mitosis: definisi
molekul. Onkogen [Review]. 2004 Mei 12; 23 (16): 2825-37.
12. Rieder C, Maiato H. Terjebak di divisi atau melewati :: apa yang terjadi ketika sel-sel tidak dapat memenuhi pos pemeriksaan
spindle assembly. Sel perkembangan. 2004; 7 (5): 637-51. [PubMed: 15525526]

13. Vakifahmetoglu H, Olsson M, Zhivotovsky B. Death melalui tragedi: bencana mitosis. Sel Kematian dan Diferensiasi.
2008 Juli 11; 15 (7): 1153-1162. [PubMed: 18404154]
14. Baker DJ, Chen J, van Deursen JM. The mitosis pos pemeriksaan di kanker dan penuaan: apa yang telah tikus mengajarkan kita? pendapat
saat ini dalam biologi sel. 2005 Desember; 17 (6): 583-9. [PubMed: 16226453]

15. Compton DA. Mekanisme aneuploidi. Curr Opin Sel Biol. 2011 Februari; 23 (1): 109-13. [PubMed: 20810265]

16. Vitale saya, Galluzzi L, Castedo M, Kroemer G. mitosis bencana: mekanisme untuk menghindari ketidakstabilan genomik.
Nat Rev Mol Sel Biol. 2011 Juni; 12 (6): 385-92. [PubMed: 21527953]

17. Thompson SL, Compton DA. Proliferasi sel manusia aneuploid dibatasi oleh mekanisme p53-dependent. J Sel Biol. 2010
Februari 8; 188 (3): 369-81. [PubMed: 20123995]
18. Gascoigne K, Taylor S. Kanker sel menampilkan variasi intra-dan antara baris mendalam berikut kontak yang terlalu lama terhadap
obat antimitotik. Kanker sel. 2008; 14 (2): 111-22. [PubMed: 18656424]

19. Brito DA, Rieder CL. Kemampuan untuk bertahan hidup mitosis di hadapan racun mikrotubulus berbeda secara signifikan
antara nontransformed manusia (RPE-1) dan kanker (U2OS, HeLa) sel. Sel Motilitas dan Sitoskeleton. 2009 Agustus 1; 66
NIH-PA Penulis Naskah

(8): 437-47. [PubMed: 18792104]

20. Shi J, Orth JD, Mitchison T. jenis sel variasi respon terhadap obat antimitotik yang menargetkan mikrotubulus dan Kinesin-5.
Penelitian kanker. 2008 Juni 1; 68 (9): 3269-76. [PubMed: 18451153]

21. Uetake Y, Sluder G. siklus sel perkembangan setelah kegagalan pembelahan: sel somatik mamalia tidak memiliki “pos
pemeriksaan tetraploidy”. The Journal of Cell Biology. 2004; 165 (5): 609-15. [PubMed: 15184397]

22. Wong C, Stearns T. sel mamalia kurang pos pemeriksaan untuk tetraploidy, jumlah Sentrosom menyimpang, dan
kegagalan sitokinesis. BMC Biologi Sel. 2005; 6 (6): 1-12. [PubMed: 15649318]

23. Silkworth WT, Nardi IK, Scholl LM, Cimini D. Multipolar spindle pole koalesensi merupakan sumber utama dari kinetokor
mis-lampiran dan kromosom mis-segregasi pada sel kanker. PLoS One. 2009 Agustus 10.4 (8): e6564. [PubMed:
19668340]

24. Ganem NJ, Godinho SA, Pellman D. Mekanisme yang menghubungkan centrosomes ekstra kromosom ketidakstabilan. Alam.
2009; 460 (7252): 278-82. [PubMed: 19506557]

25. Andreassen PR, Lohez OD, Lacroix FB, Margolis RL. negara tetraploid menginduksi penangkapan p53-dependent sel mamalia
nontransformed di G1. Biologi Molekuler dari Cell. 2001 Mei; 12 (5): 1315-1328. [PubMed: 11359924]

26. Hayashi MT, Cesare AJ, Fitzpatrick JAJ, Lazzerini-Denchi E, Karlseder J. A telomere tergantung kerusakan DNA pos pemeriksaan yang
disebabkan oleh penangkapan mitosis berkepanjangan. Nature Structural & Molecular Biology. 2012 April 11; 19 (4): 387-94.
NIH-PA Penulis Naskah

27. Quignon F, Rozier L, Lachages AM, Bieth A, Simili M, Debatisse M. berkelanjutan blok mitosis memunculkan istirahat DNA: satu
langkah perubahan ploidi dan integritas kromosom dalam sel mamalia. Onkogen. 2007 Februari 11; 26 (2): 165-72. [PubMed:
16832348]

28. Dalton WB, Yu B, Yang VW. p53 menekan ketidakstabilan kromosom struktural setelah penangkapan mitosis pada sel manusia. Onkogen
[Original Article]. 2010 Februari 11; 29 (13): 1929-1940.

29. Dalton WB, Yang VW. Peran berkepanjangan aktivasi mitosis pos pemeriksaan dalam pembentukan dan pengobatan kanker.
Future Oncology. 2009 November; 5 (9): 1363-1370. [PubMed: 19903065]

30. Falck J, Coates J, Jackson SP. mode dilestarikan perekrutan ATM, ATR dan DNA-PKCS ke situs dari kerusakan DNA.
Alam. 2005 Maret 31; 434 (7033): 605-11. [PubMed: 15758953]
31. Stucki M, Clapperton JA, Mohammad D, Yaffe MB, Smerdon SJ, Jackson SP. MDC1 langsung mengikat terfosforilasi histone H2AX
untuk mengatur respon seluler terhadap DNA istirahat untai ganda. Sel. 2005 Desember; 123 (7): 1213-1226. [PubMed:
16377563]

Onkogen. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 26 Maret.

 Hayashi dan Karlseder halaman 11

32. Cimprich KA, Cortez D. ATR: regulator penting dari integritas genom. Ulasan Nature Molecular Cell Biology.
2008 Juli 2; 9 (8): 616-27.
33. Polo S, Jackson S. Dinamika DNA protein respon kerusakan pada DNA istirahat: fokus pada modifikasi protein. Gen dan
NIH-PA Penulis Naskah

Pembangunan. 2011; 25 (5): 409-33. [PubMed: 21363960]

34. Bartek J, Lukas J. Chk1 dan Chk2 kinase dalam kontrol pos pemeriksaan dan kanker. Sel Kanker [Review]. 2003 Juni; 3 (5): 421-9.

35. Giunta S, Jackson SP. Beri aku istirahat, tetapi tidak dalam mitosis: Tanggapan kerusakan DNA mitosis menandai DNA istirahat untai
ganda dengan peristiwa sinyal awal. Siklus sel (Georgetown, Tex). 2011 Mei 15; 10 (8): 1215-1221.

36. Rieder CL, Cole RW. Masuk ke mitosis pada sel somatik vertebrata dijaga oleh kromosom kerusakan pos pemeriksaan yang
membalikkan siklus sel bila dipicu selama awal tetapi tidak profase akhir. Journal of Cell Biology. 1998; 142 (4): 1013-22.
[PubMed: 9722613]

37. Rieder CL. Mitosis pada vertebrata: G2 / M dan M / A transisi dan pos pemeriksaan terkait. Kromosom Penelitian
[Review]. 2011 Mei; 19 (3): 291-306.
38. Giunta S, Belotserkovskaya R, Jackson SP. kerusakan DNA sinyal dalam menanggapi istirahat untai ganda selama mitosis.
J Sel Biol. 2010 Juli 26; 190 (2): 197-207. [PubMed: 20660628]

39. Zhang W, Peng G, Lin SY, respon kerusakan Zhang P. DNA ditekan oleh cyclindependent tinggi kinase 1 aktivitas
dalam sel mamalia mitosis. J Biol Chem. 2011 Oktober 14; 286 (41): 35.899-905. [PubMed: 21878640]

40. Giunta S, Belotserkovskaya R, Jackson SP. kerusakan DNA sinyal dalam menanggapi istirahat untai ganda selama mitosis.
The Journal of Cell Biology. 2010 Juli 26; 190 (2): 197-207. [PubMed: 20660628]
NIH-PA Penulis Naskah

41. Van Vugt MATM, Gardino AK, Linding R, Ostheimer GJ, Reinhardt HC, Ong SE, et al. Sebuah jaringan umpan balik fosforilasi
mitosis menghubungkan Cdk1, Plk1, 53BP1, dan Chk2 untuk menonaktifkan G2 / M kerusakan DNA pos pemeriksaan. PLoS
biologi. 2010 Feb 26,8 (1): e1000287. [PubMed: 20126263]

42. Sanchez Y, Bachant J, Wang H, Hu F, Liu D, Tetzlaff M, et al. Pengendalian kerusakan DNA pos pemeriksaan oleh chk1 dan protein
kinase rad53 melalui mekanisme yang berbeda. Ilmu. 1999 November 5; 286 (5442): 1166-1171. [PubMed: 10550056]

43. Zhang T, Nirantar S, Lim HH, Sinha saya, Surana U. kerusakan DNA pos pemeriksaan mempertahankan Cdh1 dalam keadaan aktif untuk

menghambat perkembangan anafase. Sel perkembangan. 2009 Oktober 20; 17 (4): 541-51. [PubMed: 19853567]

44. Skoufias D, Lacroix F, Andreassen P, Wilson L, Margolis R. Penghambatan decatenation DNA, tetapi tidak kerusakan DNA,
penangkapan sel pada metafase. sel molekul. 2004; 15 (6): 977-90. [PubMed: 15383286]

45. Mikhailov A, Cole R, kerusakan Rieder C. DNA selama mitosis pada sel manusia menunda transisi metafase / anafase via pos
pemeriksaan spindle-perakitan. Current Biology. 2002; 12 (21): 1797-
806. [PubMed: 12.419.179]

46. ​Rieder CL, Cole RW, Khodjakov A, Sluder G. pos pemeriksaan menunda anafase dalam menanggapi kromosom
monoorientation dimediasi oleh sinyal penghambatan yang dihasilkan oleh kinetochores terikat. Journal of Cell Biology. 1995
NIH-PA Penulis Naskah

Agustus; 130 (4): 941-8. [PubMed: 7642709]

47. Liu D, Vader G, Vromans MJM, Lampson MA, Lens SMA. Merasakan kromosom bi-orientasi dengan pemisahan spasial dari
aurora B kinase dari substrat kinetokor. Science (New York, NY). 2009 April 6; 323 (5919): 1350-3.

48. Nezi L, Musacchio A. Suster ketegangan kromatid dan pos pemeriksaan spindle assembly. pendapat saat ini dalam biologi sel.
2009 Desember; 21 (6): 785-95. [PubMed: 19846287]

49. Hauf S, Cole R, Laterra S, Zimmer C, Schnapp G, Walter R, et al. Molekul kecil Hesperadin mengungkapkan peran Aurora B
di mengoreksi lampiran kinetokor-mikrotubulus dan dalam menjaga pos pemeriksaan perakitan spindle. The Journal of
biologi sel. 2003; 161 (2): 281. [PubMed: 12707311]

50. Rankin S, Ayad NG, Kirschner MW. Sororin, substrat kompleks anafase mempromosikan, diperlukan untuk
kromatit kohesi dalam vertebrata. Sel Molekuler [Studi Banding]. 2005 Mei 15; 18 (2): 185-200.

Onkogen. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 26 Maret.

 Hayashi dan Karlseder halaman 12

51. McGuinness BE, Hirota T, Kudo NR, Peters JM, Nasmyth K. Shugoshin mencegah disosiasi cohesin dari sentromer
selama mitosis pada sel vertebrata. PLoS biologi. 2005 April 01.3 (3): E86. [PubMed: 15737064]
NIH-PA Penulis Naskah

52. Kapoor TM, Mayer TU, Coughlin ML, Mitchison TJ. Probing mekanisme perakitan spindle dengan monastrol, inhibitor
molekul kecil dari Kinesin mitosis, Eg5. J Sel Biol. 2000 September 4; 150 (5): 975-88. [PubMed: 10973989]

53. Cowley DO, Rivera-Perez JA, Schliekelman M, Dia YJ, Oliver TG, Lu L, et al. Aurora-A kinase sangat penting untuk pembentukan
spindle bipolar dan pengembangan awal. Mol Sel Biol. 2009 Februari; 29 (4): 1059-71. [PubMed: 19075002]

54. Meraldi P, Draviam VM, Sorger PK. Waktu dan pos pemeriksaan dalam regulasi perkembangan mitosis. Sel
perkembangan. 2004 Juli; 7 (1): 45-60. [PubMed: 15239953]

55. Sumara I, Gimenez-Abian JF, Gerlich D, Hirota T, Kraft C, de la Torre C, et al. Peran polo-seperti kinase 1 dalam perakitan
spindle mitosis fungsional. Curr Biol. 2004 5 Okt; 14 (19): 1712-1722. [PubMed: 15458642]

56. Zeng X, Sigoillot F, Gaur S, Choi S, Pfaff KL, Oh DC, et al. Farmakologis Penghambatan Kompleks Anafase-Mempromosikan
Menginduksi A mitosis Penangkapan Spindle Checkpoint-Dependent di Tidak adanya Kerusakan Spindle. Kanker sel. 2010;
18 (4): 382-95. [PubMed: 20951947]

57. Westhorpe FG, Tighe A, Lara-Gonzalez P, Taylor SS. ekstraksi p31comet-dimediasi Mad2 dari PKS mempromosikan
efisien mitosis keluar. Jurnal Sains Sel. 2011 November 28; 124 (22): 3905-16. [PubMed: 22100920]

58. Sotillo R, Hernando E, Diaz-Rodriguez E, Teruya-Feldstein J, Cordon-Cardo C, Lowe SW, et al. berlebih Mad2
mempromosikan aneuploidi dan tumorigenesis pada tikus. Kanker sel. 2007 Jan; 11 (1): 9-23. [PubMed: 17189715]
NIH-PA Penulis Naskah

59. Toyoda Y, Yanagida M. persyaratan Terkoordinasi dari topo manusia II dan cohesin untuk metafase sentromer keselarasan
bawah Mad2-dependent surveillance spindle pos pemeriksaan. biologi molekuler sel. 2006 Juni 1; 17 (5): 2287-302.
[PubMed: 16510521]

60. Yanagida M. Kliring jalan bagi mitosis: adalah cohesin target? Ulasan Nature Molecular Cell Biology [Review]. 2009
Juli; 10 (7): 489-96.
61. Orth JD, Loewer A, Lahav G, Mitchison TJ. Berkepanjangan penangkapan mitosis memicu aktivasi parsial apoptosis,
mengakibatkan kerusakan DNA dan p53 induksi. biologi molekuler sel. 2012 Mar; 23 (4): 567-76. [PubMed: 22171325]

62. Dalton WB, Nandan MO, Moore RT, Yang VW. sel kanker manusia biasa memperoleh kerusakan DNA pada saat penangkapan
mitosis. Penelitian kanker. 2007 Desember 15; 67 (24): 11.487-92. [PubMed: 18089775]

63. Shen K, Wang Y, Brooks S, Raz A, Wang YA. ATM diaktifkan oleh stres mitosis dan menekan amplifikasi Sentrosom di
primer tetapi tidak dalam sel-sel tumor. Jurnal biokimia selular. 2006 Desember 1; 99 (5): 1267-1274. [PubMed: 16775842]

64. de Lange T. Bagaimana shelterin memecahkan masalah telomer akhir-perlindungan. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2010; 75:
167-77. [PubMed: 21209389]

65. Fumagalli M, Rossiello F, Clerici M, Barozzi S, Cittaro D, Kaplunov JM, et al. kerusakan telomeric DNA dapat diperbaiki dan
NIH-PA Penulis Naskah

menyebabkan aktivasi DNA-kerusakan-respon persisten. Nature biologi sel. 2012 April 18; 14 (4): 355-65.

66. Steensel B van, Smogorzewska A, de Lange T. TRF2 melindungi telomer manusia dari fusi end-to-end. Sel. 1998; 92:
401-13. [PubMed: 9476899]
67. Crasta K, Ganem NJ, Dagher R, Lantermann AB, Ivanova EV, Pan Y, et al. istirahat DNA dan kromosom penumbukan dari
kesalahan dalam mitosis. Alam. 2012 Februari 24; 482 (7383): 53-8. [PubMed: 22258507]

68. Cesare AJ, Kaul Z, Cohen SB, Napier CE, Pickett HA, Neumann AA, et al. terjadinya spontan DNA telomeric respon
kerusakan tanpa adanya fusi kromosom. Nat Struct Mol Biol. 2009 Desember; 16 (12): 1244-1251. [PubMed:
19935685]
69. Davoli T, de Lange T. telomer-didorong tetraploidization terjadi pada sel manusia mengalami krisis dan mempromosikan
transformasi sel tikus. Kanker sel. 2012 Juni 12; 21 (6): 765-76. [PubMed: 22698402]

Onkogen. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 26 Maret.

 Hayashi dan Karlseder halaman 13

70. Wang E, ballister ER, Lampson MA. Aurora B dinamika di sentromer membuat fosforilasi gradien berbasis difusi. The
Journal of biologi sel. 2011 Agustus 15.:539-49. [PubMed: 21844210]
NIH-PA Penulis Naskah

71. Yang C, Tang X, Guo X, Niikura Y, Kitagawa K, Cui K, et al. Aurora-B dimediasi serin ATM 1403 fosforilasi Apakah
diperlukan untuk aktivasi ATM mitosis dan pos pemeriksaan spindle. sel molekul. 2011 November 18; 44 (4): 597-608.
[PubMed: 22099307]

72. Cimini D, Howell B, Maddox P, Khodjakov A, Degrassi F, Salmon ED. Orientasi kinetokor Merotelic adalah mekanisme
utama aneuploidi di sel-sel jaringan mamalia mitosis. Journal of Cell Biology. 2001 Mei 30; 153 (3): 517-27. [PubMed:
11331303]
73. Thompson SL, Compton DA. Kromosom missegregation dalam sel manusia muncul melalui tipe tertentu dari kesalahan
lampiran kinetokor-mikrotubulus. Prosiding National Academy of Sciences. 2011 November 1; 108 (44): 17.974-8.

74. Yang Z, Loncarek J, Khodjakov A, Rieder CL. centrosomes dan / atau kromosom ekstra memperpanjang mitosis pada sel
manusia. Nature biologi sel. 2008 Juli; 10 (6): 748-51.

75. Dobles M, Liberal V, Scott ML, Benezra R, Sorger PK. Kromosom missegregation dan apoptosis pada tikus kekurangan protein
pos pemeriksaan mitosis Mad2. Sel. 2000 Juli 9; 101 (6): 635-45. [PubMed: 10892650]

76. Michel LS, Liberal V, Chatterjee A, Kirchwegger R, Pasche B, Gerald W, et al. haploinsufisiensi MAD2 menyebabkan
prematur anafase dan kromosom ketidakstabilan di sel mamalia. Alam. 2001 Januari 18; 409 (6818): 355-9. [PubMed:
11201745]

77. Kalitsis P, Earle E, Fowler KJ, Choo KH. Bub3 gangguan gen pada tikus mengungkapkan fungsi spindle pos pemeriksaan mitosis
NIH-PA Penulis Naskah

penting selama embriogenesis awal. Gen dan Pembangunan. 2000 September 15; 14 (18): 2277-82. [PubMed: 10995385]

78. Putkey FR, Cramer T, Morphew MK, Silk AD, Johnson RS, McIntosh JR, et al. Stabil menangkap kinetokor-mikrotubulus
dan ketidakstabilan kromosom berikut penghapusan CENP-E. Sel perkembangan. 2002 September; 3 (3): 351-65.
[PubMed: 12361599]

79. Janssen A, Van Der Burg M, Szuhai K, Kops GJPL, Medema RH. kesalahan kromosom segregasi sebagai penyebab kerusakan DNA
dan penyimpangan kromosom struktural. Science (New York, NY). 2011 September 29; 333 (6051): 1895-8.

80. Steigemann P, Wurzenberger C, Schmitz MHA, Diadakan M, Guizetti J, Maar S, et al. Aurora Bmediated amputasi pos pemeriksaan
melindungi terhadap tetraploidization. Sel. 2009 Maret 6; 136 (3): 473-
84. [PubMed: 19.203.582]

81. Norden C, Mendoza M, Dobbelaere J, Kotwaliwale CV, Biggins S, link jalur Barral Y. NoCut penyelesaian sitokinesis untuk
spindle fungsi zona tengah untuk mencegah kerusakan kromosom. Sel. 2006 April 7; 125 (1): 85-98. [PubMed:
16615892]
82. Pampalona J, Frias memangku C, Genescà A, disfungsi Tusell L. Progresif telomer menyebabkan gagal sitokinesis dan
menyebabkan akumulasi sel-sel polyploid. PLoS genetika. 2012 Mei
26,8 (4): e1002679. [PubMed: 22570622]

83. Fuller BG, Lampson MA, Foley EA, Rosasco-Nitcher S, Le KV, Tobelmann P, et al. aktivasi zona tengah dari aurora
B di anafase menghasilkan fosforilasi gradien intraseluler. Alam. 2008 Juli 19; 453 (7198): 1132-6. [PubMed:
NIH-PA Penulis Naskah

18463638]
84. Dalton WB, Nandan MO, Moore RT, Yang VW. sel kanker manusia biasa memperoleh kerusakan DNA pada saat penangkapan
mitosis. Kanker Res. 2007 Desember 15; 67 (24): 11.487-92. [PubMed: 18089775]

85. Rogakou EP, Nieves-Neira W, Boon C, Pommier Y, Bonner WM. Inisiasi fragmentasi DNA selama apoptosis
menginduksi fosforilasi H2AX histon di serin 139. The Journal kimia biologis. 2000; 275 (13): 9390-5. [PubMed:
10734083]
86. Sheltzer JM, Torres EM, Dunham MJ, konsekuensi Amon A. transkripsi aneuploidi. Proc Natl Acad Sci AS A. 2012
Juli 31; 109 (31): 12.644-9. [PubMed: 22802626]
87. Slonim DK, Koide K, Johnson KL, Tantravahi U, Cowan JM, Jarrah Z, et al. analisis genomik fungsional dari mRNA sel-bebas
cairan ketuban menunjukkan bahwa stres oksidatif adalah signifikan pada janin sindrom Down. Proc Natl Acad Sci AS A.
2009 Juni 9; 106 (23): 9425-9. [PubMed: 19474297]

88. Li M, Fang X, Baker DJ, Guo L, Gao X, Wei Z, et al. ATM-p53 jalur menekan tumorigenesis
aneuploidi-diinduksi. Prosiding National Academy of Sciences dari Amerika Serikat. 2010; 107 (32):
14.188-93. [PubMed: 20663956]

Onkogen. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 26 Maret.

 Hayashi dan Karlseder halaman 14

89. Hoffelder DR, Luo L, Burke NA, Watkins SC, Gollin SM, Saunders WS. Resolusi jembatan anafase pada sel kanker.
Chromosoma. 2004 Juni 20; 112 (8): 389-97. [PubMed: 15156327]
90. Chan KL, Hickson ID. wawasan baru ke dalam pembentukan dan resolusi jembatan anafase ultra-halus. Seminar di Sel
NIH-PA Penulis Naskah

dan Biologi Perkembangan. 2011 Juli 28; 22 (8): 906-12. [PubMed: 21782962]

91. Nigg EA. penyimpangan Sentrosom: penyebab atau konsekuensi dari perkembangan kanker? ulasan alam Kanker [Review]. 2002
November; 2 (11): 815-25.

92. Van Der Waal MS, Hengeveld RCC, van der Horst A, Lens SMA. Sel kontrol pembagian dengan kompleks kromosom
penumpang. penelitian sel eksperimental. 2012 Juli 15; 318 (12): 1407-1420. [PubMed: 22472345]

93. Jeyaprakash AA, Klein UR, Lindner D, Ebert J, Nigg EA, Conti E. Struktur kompleks inti Survivin- Borealin-INCENP mengungkapkan
bagaimana penumpang kromosom bepergian bersama-sama. Sel. 2007 Oktober; 131 (2): 271-85. [PubMed: 17956729]

94. Gassmann R, Carvalho A, Henzing AJ, Ruchaud S, Hudson DF, Honda R, et al. Borealin: kromosom penumpang baru
diperlukan untuk stabilitas mitosis spindle bipolar. Journal of Cell Biology. 2004 Juli 19; 166 (2): 179-91. [PubMed:
15249581]
95. Carvalho A, Carmena M, Sambade C, Earnshaw WC, Wheatley SP. Survivin diperlukan untuk aktivasi pos pemeriksaan stabil
dalam sel HeLa taxol-diobati. Jurnal Sains Sel. 2003 Juli 15; 116 (Pt 14): 2987-98. [PubMed: 12783991]

96. Petronczki M, Glotzer M, Kraut N, Peters JM. Polo-seperti kinase 1 memicu inisiasi sitokinesis pada sel manusia
dengan mempromosikan perekrutan RhoGEF Ect2 ke poros tengah. Dev Sel. Mei 2007; 12 (5): 713-25. [PubMed:
17488623]
NIH-PA Penulis Naskah

97. Huang YF, Chang MD-T, Shieh SY. TTK / hMps1 menengahi pos pemeriksaan postmitotik p53-dependent oleh fosforilasi
p53 di Thr18. Molekuler dan seluler biologi. 2009 Juni 12; 29 (11): 2935-44. [PubMed: 19332559]

98. Uetake Y, Sluder G. proliferasi berkepanjangan prometaphase blok sel anak meskipun penyelesaian normal mitosis.
Current Biology. 2010 Februari 9; 20 (18): 1666-1671. [PubMed: 20832310]

99. Ganem NJ, Pellman D. Membatasi proliferasi sel polyploid. Sel. 2007 November 2; 131 (3): 437-
40. [PubMed: 17.981.108]
NIH-PA Penulis Naskah

Onkogen. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 26 Maret.

 Hayashi dan Karlseder halaman 15
NIH-PA Penulis Naskah
NIH-PA Penulis Naskah

Gambar 1.
kerusakan DNA yang berkaitan dengan prometaphase dan metafase penangkapan. (A) lampiran yang
tidak benar kinetochores dan mikrotubulus, yang tidak menghasilkan ketegangan pada adik sentromer,
terganggu oleh BPK. Kemungkinan penyebab termasuk kegagalan Sentrosom segregasi, stabilisasi
mikrotubulus oleh obat-obatan, melemah lampiran kinetokor-mikrotubulus, mitosis multipolar dan
pemisahan prematur kromatid kakak (kiri). Hal ini menyebabkan generasi kinetochores terikat, yang
berfungsi sebagai substrat untuk memperkuat sinyal SAC (tengah). SAC yang diaktifkan menekan APC
dan penangkapan sel di prometaphase. kinetochores terikat juga dihasilkan oleh destabilisasi
mikrotubulus (tengah). penangkapan berkepanjangan di prometaphase menginduksi Aurora B tergantung
telomer deproteksi, menyebabkan kerusakan DNA pembentukan fokus pada kromosom ujung (kanan).
NIH-PA Penulis Naskah

Onkogen. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 26 Maret.

 Hayashi dan Karlseder halaman 16
NIH-PA Penulis Naskah

Gambar 2.
kerusakan DNA terkait dengan kromosom lagging. kepuasan prematur atau inaktivasi hasil SAC dalam inisiasi
anafase di hadapan kinetochores tidak benar terpasang (metafase), yang menyebabkan tertinggal kromosom
NIH-PA Penulis Naskah

pada anafase dan telofase (anafase / telofase). Mereka kromosom tertinggal yang terjebak dalam alur
pembelahan selama sitokinesis menumpuk kerusakan DNA fokus dengan mekanisme yang tidak diketahui
(sitokinesis).
NIH-PA Penulis Naskah

Onkogen. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 26 Maret.

 Hayashi dan Karlseder halaman 17
NIH-PA Penulis Naskah

Gambar 3.
kerusakan DNA pada putaran berikutnya siklus sel setelah gagal mitosis dan sitokinesis selesai. Tertinggal
kromosom yang tidak terjebak dalam alur sitokinesis akhirnya dapat dipisahkan menjadi sel anak (anafase /
telofase). kromosom tertinggal dapat ditangkap oleh massa kromosom utama, reformasi amplop dinyatakan nuklir
di sekitar mereka menghasilkan micronuclei (sitokinesis). inti aneuploid menderita kerusakan DNA oksidatif,
NIH-PA Penulis Naskah

mungkin karena spesies oksigen reaktif (ROS) generasi, yang dapat menyebabkan p53-dependent penangkapan
siklus sel (G1). perkembangan paksa siklus sel oleh redaman p53 menyebabkan replikasi DNA abnormal
micronuclei, mengakibatkan pembentukan

de novo kerusakan DNA (S / G2).

NIH-PA Penulis Naskah

Onkogen. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 26 Maret.

 Hayashi dan Karlseder halaman 18
NIH-PA Penulis Naskah
NIH-PA Penulis Naskah

Gambar 4.
kerusakan DNA pada putaran berikutnya dari siklus sel berikut mitosis dan kegagalan sitokinesis. (A) fusi
Kromosom dan adik kromatid yang belum terselesaikan menghasilkan jembatan kromosom antara anak
inti (anafase / telofase). Jembatan kromosom menghambat cytokinesis oleh Aurora B tergantung
amputasi pos pemeriksaan (sitokinesis). Redaman pos pemeriksaan amputasi atau penghambatan
ingression alur oleh obat actomyosin menyebabkan regresi alur dan pembentukan sel-sel binucleated
(G1). (B) Dua centrosomes dalam sel binucleated duplikat selama fase S, menghasilkan sel-sel
binucleated memiliki empat centrosomes di fase G2 (G1, S / G2). centrosomes supernumerical tersebut
dapat menyebabkan mitosis multipolar, yang sering dikaitkan dengan sel-sel kanker dan sering
menghasilkan kromosom lagging dan micronuclei (M). Demikian,
NIH-PA Penulis Naskah

Onkogen. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 26 Maret.