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León Felipe López Martínez 10/05/18

Señalización celular y transducción de señales: comunicación entre las


células
Muchas actividades biológicas necesitan que los conjuntos de células trabajen y
coordinen sus actividades. Para que esto sea posible, las células tienen que comunicarse
entre ellas, lo cual se logra mediante un proceso llamado señalización celular. Esto no es
nada más que lo que hace que cualquier organismo funcione de manera correcta y
coherente, la señalización celular también está muy relacionada con el crecimiento y la
división celular.

Uno de los elementos básicos de la señalización celular es la vía de comunicación que


serían las moléculas mensajeras extracelulares, son varios tipos y cada una actúa de
manera distinta o señaliza y estimula a las células de manera diferente. La primera es la
señalización autocrina: la célula que produce el mensajero expresa receptores en su
superficie quienes pueden responder a ese mensaje. En consecuencia, las células que
liberan el mensaje se estimularán (o en su defecto se inhibirán) a sí mismas. En la
señalización paracrina: las moléculas mensajeras viajaran en el exterior de la célula en
distancias cortas hacia las mismas que emitan mensaje, estas moléculas paracrinas
están limitadas a viajar por el cuerpo porque pueden llegar a ser degradadas por enzimas
o se podrían unir a la matriz extracelular. Por ultimo tenemos la señalización endocrina
que es cuando las moléculas mensajeras llegan a su célula blanco mediante los torrentes
sanguíneos, a estas moléculas también se les llaman “hormonas” y suelen actuar en
células distantes del cuerpo. Las células solo pueden responder a estos mensajes
extracelulares si se expresan los receptores que reconozca y se una a la molécula
mensajera en particular. Un tipo de receptor transmite una señal a una enzima cercana
la cual genera un segundo mensajero que son sustancias que casi siempre activan o
inactivan proteínas. Según sea el caso un segundo mensajero puede difundirse al citosol
o quedarse en la membrana plasmática. Esto se puede llevar a cabo mediante las vías
de señalización intracelular que se conocen como las “supercarreteras” de información
celular, cada vía tiene su proteína peculiar y estas actúan en sucesión. Cada proteína en
las vías de señalización puede activar o inhibir a otras proteínas y estas modificaciones
en la conformación de las proteínas señalizadoras es tarea de las proteínas cinasas y
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las proteínas fosfotasas que de manera respectiva agregan o eliminan grupos fosfato de
otras proteínas. Es destacable que, aunque haya muchas proteínas por fosforilar en las
células, las cinasas y fosfotasas solo realizan su función a proteínas especificas
reconocidas por ellas mismas, esto sin intervenir absolutamente con las demás. Al final
señales que pasan por estas vías de señalización llegan a una proteína blanco que
interviene en los procesos celulares básicos. Pueden ocurrir muchos tipos de reacciones,
esto dependiendo del tipo de célula y mensaje que haya, puede haber actividad génica,
cambios en la conformación del citoesqueleto, síntesis de ADN e incluso apoptosis
(muerte celular). Virtualmente, todas las actividades que realiza la célula están reguladas
por la señalización celular, este proceso en el que las señales se manifiestan en cambios
en la célula se denomina transducción de señal. Por último, la señalización debe
terminar, es indispensable, porque las células siempre tienen que estar respondiendo a
mensajes nuevos, el primer paso será eliminar la molécula, para hacerlo ciertas células
producen enzimas extracelulares que destruyen mensajeros específicos.

Un elemento importantísimo de la comunicación celular son los receptores unidos a


proteínas G y segundos mensajeros. Los receptores unidos a proteína G (GPCR),
también conocidos como receptores transmembrana de siete dominios, no son más que
el camino por el que un ligando (primer mensajero) generará interacción con la proteína
G. La proteína G está conformada por tres subunidades: α, β y γ, por lo que es una
proteína heterotrimétrica. Las proteínas G heterotrimétricas poseen tres formas Gs, Gq
y Gi esta clasificación está basada en las subunidades Gα y con los efectores con los
que interactúan. Los miembros de la familia Gs interactúan con los receptores para la
adenilciclasa. Los miembros de la familia Gq contienen subunidades Gα que activan
PLCβ (fosfolipasa C) y las subunidades Gi actúan de la misma manera que las Gs con la
adenilciclasa, pero esta, por el contrario, la inhibe.

Los GPCR se mantienen unidos a la membrana plasmática mediante cadenas de lípidos


que se unen covalentemente con las subunidades α y γ de la proteína. También son
proteínas G porque se unen con nucleótidos de guanina, o sea GDP Y GTP. Para iniciar
este proceso de recepción nos ubicaremos en la subunidad α, al interactuar un ligando
extracelular con el GPCR provoca que el GDP (Guanina difosfato) que tiene de inicio la
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proteína G se sustituya por GTP (Guanina trifosfato), para este proceso el GTP siempre
va a ser un factor de inicio, encendido o activación del proceso, ( al mismo tiempo pueden
desactivarse a sí mismas por hidrólisis de GTP a GDP), En cierto sentido las proteínas
G heterotrimétricas funcionan como temporizadores moleculares, se encienden mediante
la interacción con un receptor activado y se apagan con la hidrolisis del GTP unido
después de cierto tiempo, es como un tipo de autocontrol del proceso.

Después de esto la subunidad Gα presentan una baja afinidad por Gβγ (estas tres
subunidades en estado de reposo siempre están juntas) y estas se disocian de la antes
mencionada al activarse, cada subunidad Gα separada (unida con GTP) está libre para
activar una proteína efectora como la adenilciclasa.

Después vienen los segundos mensajeros, que son quienes amplifican el resultado de
la interacción que provoca el primer mensajero quien sólo interactúa con una sola especie
de receptor, el segundo mensajero interacciona y estimula a diferentes procesos
celulares, como resultado, los segundos mensajeros permiten establecer una respuesta
coordinada a mayor escala después de la interacción con un solo ligando extracelular.
Cabe destacar que existen muchos tipos de segundos mensajeros tales como Ca2+,
GMP cíclico, óxido nítrico, entre otros.

Ahora, ya se sabe que la unión con ligandos (primeros mensajeros) conduce a la


activación del receptor como a la del efector para llegar a una respuesta celular, pero
¿esto es continuo? La respuesta es: no. Aquí entra el término de desensibilización que
es el proceso que bloquea a los receptores activos para que suspenda la activación
excesiva de proteínas G mediante las proteínas arrestinas que van a competir por unirse
a la proteína G y así prevenir la activación adicional de más proteínas G.

La señalización de la subunidad Gα llega a su fin por un mecanismo menos complejo que


el visto anteriormente: La molécula de GTP unida tan solo se hidroliza a GDP, por lo
tanto, la fuerza y duración restantes dependen de la velocidad de hidrólisis de GTP. Una
vez que esta se hidroliza la Gα-GDP se vincula de nuevo con las subunidades Gβγ para
regresar a su estado trimétrico inactivo, esto le devuelve al sistema su estado de reposo.
León Felipe López Martínez 10/05/18

Se han identificado cientos de receptores unidos a proteínas G diferentes que responden


a muchísimos estímulos, todos estos receptores actúan de forma similar.

La fosfolipasa C es otro factor importante en el interior de la membrana plasmática que


puede ser activada por las proteínas G heterotrimétricas ya mencionadas, La PI
fosfolipasa C separa al difosfato de fosfatidilinositol (PIP2) en dos segundos mensajeros
diferentes: trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG) está activa a la enzima proteína
cinasa C (PKC) que se encuentra en la membrana lipídica el IP3 viaja al retículo
endoplásmico para cambiar la conformación de varios canales iónicos que permiten su
apertura y libera Ca2+, el calcio ce une a PKC que también necesita DAG que se
encuentra en la misma membrana plasmática, teniendo estos tres elementos, la enzima
cumple su función que es fosforilar proteínas blanco, que esta fosforilación pueden activar
y desactivar las proteínas, esto con el propósito de realizar o dar una respuesta celular.
Un ejemplo de respuesta celular sería poner como primer mensajero a la hormona
antiogensina ll que al llevar esta señalización puede dar como respuesta el incremento
en la presión sanguínea en células del músculo liso vascular.
Una vía de señalización que comienza con un GPCR activado, controla la utilización de
la glucosa, la degradación de glucógeno en la glucosa es gracias a el estímulo de las
hormonas de adrenalina y glucagón que actúan como primeros mensajeros, la unión de
estas hormonas activa un receptor en la parte interior de la membrana, la adenil ciclasa
que produce el segundo mensajero (cAMP), este genera su respuesta mediante una
cascada de reacciones. Las moléculas de cAMP se unen con las subunidades
reguladoras de proteína cinasa (PKA) que fosforila a la fosforilasa cintasa y glucógeno
cintasa lo que da como resultado la activación de la primera enzima, estas moléculas
activan al glucógeno fosforilasa y obligan al desdoblamiento de glucógeno a glucosa. El
cAMP se produce en células distintas con muchísimas reacciones diferentes de primeros
mensajeros.
El receptor tirosina cinasa (RTK) es quien activa el dominio de tirosina cinasa
localizado en la superficie interna de la membrana plasmática, los RTK cuidan y regulan
diversas funciones celulares como el crecimiento y proliferación, captación de partículas
externas y supervivencia de la misma, los ligandos estimulantes de crecimiento
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[EGF(epidermal growth factor), PDGF (plateletderived growth factor)] activan una vía de
señalización: cascada de cinasa (MAP) que tiene con ella una proteína monomérica de
unión con guanín trifosfato (GTP) llamada Ras, al igual que otras proteínas, Ras fluctúa
entre sus puntos activos y en reposo mediante el GTP o GDP cual sea el caso, en la
forma activa con GTP Ras estimula a los efectores en esa misma vía de señalización.
Cuando un ligando que se una a RTK, la transautofosforilación conduce al reclutamiento
de Sos, un activador de Ras a la parte interna de la membrana. Sos cataliza el cambio
de GDP por GTP, lo que activa a la Ras, esta misma proteína Ras tiene una mayor
afinidad por otra llamada Raf que tiene la atracción de la membrana donde se transforma
a proteína cinasa activa quien inicia la cadena de reacciones de fosforilación. Este tipo
de receptor tiene su mayor expresión en la estimulación de la expresión de los genes
clave en la activación del ciclo celular, lo que inicia la síntesis de ADN y división celular.
La cascada de cinasa de MAP se encuentra en todos los seres eucariotas.

El receptor adenilato ciclasa (PKA) es un receptor en el que una fracción de las


moléculas de PKA se traslada al núcleo, donde fosforila proteínas nucleares clave, en
especial un factor de transcripción denominado CREB (proteína de unión con el elemento
de respuesta cAMP) una vez el CREB fosforilado se une a forma de dímero en un punto
del ADN que contiene una secuencia de nucleótidos conocida como (elemento de
respuesta al cAMP: CRE). El cAMP se produce en muchas células diferentes como
reacción a una gran diversidad de distintos ligandos.

El Ca2+ como segundo mensajero tiene lugar en la inducción de los mismos por la
abertura de los canales iónicos del retículo endoplásmico. La concentración de iones de
calcio está controlada por la actividad reguladora de las bombas de Ca2+,
intercambiadores de Ca2+ y/o conductos de iones situado dentro de las membranas que
rodean el compartimento. La concentración de calcio en una célula en reposo es
relativamente bajo, mientras que en el espacio extracelular o dentro del retículo
endoplásmico tienen actividades y concentraciones hasta 10,000 veces más altas que en
el citosol. A diferencia del, cAMP que su actividad siempre esta medida por la
estimulación de una proteína cinasa, el calcio puede influir en diferentes tipos de
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efectores celulares, incluidas las proteínas cinasas, el calcio no precipita estas reacciones
por sí mismas, sino que utiliza a su mejor representante: la proteína calmodulina, que
participa en muchas vías de señalización. La calmodulina se encuentra en todas las
plantas, animales y microorganismos eucariotas. Cada molécula de calmodulina posee
cuatro sitios de unión para el calcio y nos podemos dar cuenta que el calcio también es
un mensajero importante en las respuestas celulares.
La función del Óxido nítrico como mensajero intercelular es algo inusual porque actúa
como mensajero extracelular, pero mediando la comunicación intercelular, y como un
segundo mensajero dentro de la célula en la cual se genera. Un ejemplo de esto sería la
respuesta de relajación inducida por acetilcolina donde la unión de acetilcolina a la
superficie externa de la célula endotelial representa una señal para la concentración
citosólica de calcio que activan el óxido nítrico cintasa (NOS), el NO formado se difunde
por la membrana plasmática y hacia las células del musculo liso donde se estimula a
guanilil ciclasa, al final llega la relajación muscular. (El NO es un activador de la guanilil
ciclasa).
Siempre tenemos que tomar en cuenta que la señalización celular no es lineal,
siempre se encuentran interconectadas, haciendo procesos mucho más complejos,
por ejemplo, las señales de ligandos diferentes o no relacionados te pueden llevar a la
misma respuesta celular y converger para activar un efector en común, un ejemplo de
esto sería Ras; señales del mismo ligando pueden llegar a activar a diferentes efectores
y las comunicaciones pueden pasar de una vía de señalización a otras. Un ejemplo de
la comunicación cruzada sería cuando se examinan varias señales de señalización como
si cada una fuera una cadena de fenómenos independiente y lineal, mientras que todos
pueden llegar a ser una red interconectada en la que los componentes producidos en una
vía pueden participar en fenómenos que ocurren e otras vías.
La apoptosis es un proceso normal peculiar de las células eucariotas. La muerte por
apoptosis es un proceso limpio y ordenado, en contraste con la necrosis que es una
muerte más desordenada y peligrosa de la célula. La apoptosis se caracteriza por la
contracción global de la célula y su núcleo; perdida de la adherencia de células vecinas,
disección de la cromatina en fragmentos pequeños y al final la desaparición de la célula
muerta por fagocitosis. Se conocen dos vías de distintivas de la apoptosis, una donde
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está activada por estímulos extracelulares que actúan a través de los receptores de la
muerte (TNFR1) con su ligando (TNF), el dominio citoplasmico de cada subunidad del
receptor se llaman “proscapasas” porque son precursoras de las caspasas. La
denominada caspasa 8 se describe como la caspasa iniciadora porque con ella comienza
la apoptosis.; La segunda se activa por el estrés celular interno que induce a la liberación
del citocromo C del espacio intermembrana de las mitocondrias y es el que activa los
miembros proapoptósicos de la familia de proteínas Bcl-2.
En conclusión, tenemos que las vías de señalización y transporte celular y transducción
de señales son un mecanismo muy complejo, pero impresionante, cada organismo
multicelular tiene que llevar una función en específico y dentro de ese organismo se
pueden encontrar células animales o vegetales que de igual manera se coordinan para
llevar a cabo funciones grandes y cómo cada receptor tiene que ser específico para cada
ligando, y de igual manera no todo termina aquí, cada reacción de ligando-receptor puede
originar varios tipos de segundos mensajeros que pueden llevar a diferentes respuestas
celulares pero aun así pueden llevar a mismas respuestas celulares en distintas vías de
señalización y los varios tipos de receptores que hay tienen cada uno su proceso
complejo, pero que cada uno lleva a un propósito en específico: la respuesta celular.
Estos procesos pueden llegar a afectar muchos aspectos de la célula como su estructura
y función para poder llevarnos a procesos biológicos positivos, pero como nos dimos
cuenta en el capítulo también una célula puede perder la capacidad de auto controlarse
en la división celular y convertirse en cáncer o algún tumor maligno. De igual manera, así
como la célula realiza estos procedimientos para llevar una vida dando sus funciones a
los organismos, se puede dar cuenta de cuando ya es innecesaria, y se elimina a ella
misma mediante la apoptosis, una muerte celular de dos vías, una intrínseca y otra
extrínseca, este proceso es totalmente normal, ordenado y controlado. Un sistema
impresionante de estímulos, reacciones, interacciones para un sistema impresionante de
respuestas celulares.