Anda di halaman 1dari 22

TERAPI HIDROKORTISON PADA PASIEN DENGAN

MULTIPEL TRAUMA

Oleh:
Tharisa Kurnia
NIM 712017021

Pembimbing:
Dr. Adi Chandra, M.Biomed, Sp.An

BAGIAN ANESTESI
RSUD PALEMBANG BARI
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH PALEMBANG
2018
Terapi Hidrokortison pada Pasien dengan Multipel Trauma
Penelitian HYPOLYTE Acak Terkontrol

Konteks. Peran hidrokortison dosis stres (stress-dose) pada penanganan pasien


trauma saat ini belum diketahui.
Tujuan. Untuk menguji efektivitas terapi hidrokortison pada pasien trauma.
Desain, Tempat, dan Pasien. Penelitian HYPOLYTE (Hydrocortisone
Polytraumatise) terkontrol plasebo, double-blind, acak, multisenter. Sejak
November 2006 hingga Agustus 2009, sebanyak 150 pasien dengan trauma berat
ikut serta dari 7 ruang perawatan intensif di Perancis.
Intervensi. Pasien secara acak diberikan infus intravena kontinyu, baik
menggunakan hidrokortison (200 mg/hari selama 5 hari, selanjutnya 100 mg pada
hari keenam dan 50 mg pada hari ketujuh), maupun plasebo. Terapi dihentikan
jika pasien mengalami respon adrenal yang sesuai.
Pengukuran Hasil Utama. Pneumonia nosokomial dalam waktu 28 hari. Hasil
sekunder yaitu durasi ventilasi mekanik, hiponatremia, dan kematian.
Hasil. Satu pasien membatalkan persetujuan. Analisis intention-to-treat (ITT)
menyertakan 149 pasien, analisis ITT modifikasi menyertakan 113 pasien dengan
insufisiensi kortikosteroid. Pada analisis ITT, 26 dari 73 pasien (35.6%) yang
diterapi dengan hidrokortikson dan 39 dari 76 pasien (51.2%) yang mendapat
plasebo mengalami pneumonia nosokomial pada hari ke-28 (hazard ratio [HR] ,
0.51; 95% confidence interval [CI], 0.30-0.83; P=.007). Pada analisis ITT
modifikasi, 20 dari 56 pasien (35.7%) pada kelompok hidrokortison dan 31 dari
57 pasien (54.4%) pada kelompok plasebo mengalami pneumonia nosokomial
pada hari ke-28 (HR, 0.47; 95% CI, 0.25-0.86; P=.01). Fase bebas ventilasi
mekanik meningkat pada kelompok hidrokortison dengan 4 hari s (95% CI, 2-7;
P=.001) pada analisis ITT dan 6 hari s (95% CI, 2-11; P.001) pada analisis ITT
modifikasi. Hipotermia terjadi pada 7 dari 76 (9.2%) pada kelompok plasebo vs
tidak terjadi pada kelompok hidrokrotison (perbedaan absolut, −9%; 95% CI,
−16% to −3%; P=.01). Empat dari 76 pasien (5.3%) pada kelompok plasebo dan 6
dari 73 (8.2%) pada kelompokk hidrokortison meninggal dunia (perbedaan
absolut 3%; 95% CI, −5% to 11%; P=.44).
Kesimpulan. Pada pasien trauma yang diintubasi, penggunaan hidrokortison
intravena dosis stres dibandingkan plasebo menghasilkan penurunan risiko
pneumonia nosokomial.

Trauma berat adalah salah satu penyebab utama kematian dan morbiditas
di dunia. Angka keseluruhan pneumonia post traumatik mencapai insidensi 40-
60%, terutama pada pasien dengan traumatic brain injury (TBI). Pneumonia post
traumatik dini meningkatkan durasi ventilasi mekanik, rawat inap, dan risiko
kematian. Oleh sebab itu, pencegahan pneumonia post trauma merupakan masalah
klinis dan ekonomi yang besar.
Hidrokortison dosis stres dikatakan dapat memperbaiki hasil pada pasien
sepsis dengan penyakit kritis—terkait insufisiensi kortikosteroid. Rekomendasi
menyarankan penggunaan hidrokortison dosis stres jangka panjang (200 mg/hari)
pada pasien dengan syok sepsis dan dengan pneumonia komunitas berat. Baik
data eksperimental maupun data klinis menyebutkan bahwa penggunaan
kortikosteroid dapat menurunkan kejadian dan keparahan pneumonia nosokomial
pada pasien yang dirawat di intensive care unit (ICU).
Systemic inflammatory response syndrome persisten dapat memprediksi
infeksi nosokomial pada pasien trauma. Insufisiensi kortikosteroid terkait trauma
juga berkorelasi dengan systemic inflammatory response syndrome. Telah
disebutkan bahwa hidrokortison sangat mengurangi respon inflamasi tanpa
imunosupresi, mengembalikan respon imun adekuat terhadap infeksi. Kami
mengemukakan bahwa terapi dengan hidrokortison dosis stres akan mengurangi
prevalensi pneumonia nosokomial, yang merupakan penyebab pertama infeksi
pada pasien trauma.

METODE
Desain Penelitian
Penelitian multisenter, acak, double blind, paralel, dan terkontrol plasebo ini
disetujui oleh badan tinjauan institusional dari Anger, Perancis. Pasien diikutkan
dari 15 November 2006 hingga 4 Agustus 2009 dimana perekrutan diselesaikan
pada 7 ICU di Perancis yang berpartisipasi. Pasien disertakan setelah keluarga
dekat memberi persetujuan tertulis. Persetujuan retrospektif, jika tersedia,
didapatkan dari pasien. Penulis merancang penelitian, namun data dikumpulkan
dan dianalisis oleh badan monitoring independen.
Pasien dengan multipel trauma yang berusia lebih dari 15 tahun 3 bulan
dan diprediksi memerlukan ventilasi mekanik selama lebih dari 48 jam
dimasukkan dalam penelitian. Pasien dengan riwayat insufisiensi adrenal,
imunosupresi (untuk definisi klinis, lihat lampiran yang tersedia di
http://www.jama.com), terapi kortikosteroid sebelumnya dalam 6 bulan, atau
hamil dieksklusikan.
Multipel trauma didefinisikan sebagai mengalami 2 atau lebih cedera
traumatik dan injury severity score lebih dari 15. TBI berat didefinisikan sebagai
skor Glasgow Coma Scale kurang atau sama dengan 8 setelah terapi awal.
Insufisiensi kortikosteroid didefinisikan sebagai kadar kortikosteroid basal kurang
dari 15 µg/dL (untuk mengubah ke nanomol per liter, kalikan dengan 27.599) atau
peningkatan maksimal pada kadar kortisol kurang dari 9 µg/dL dalam 60 menit
setelah uji kortikotropin singkat.
Pneumonia dipertimbangkan saat minimal ada 2 tanda (suhu tubuh >
38oC; leukositosis > 12.000/mL, atau leukopenia < 4000/mL; sekret pulmonal
purulen) berhubungan dengan munculnya infiltrat baru atau terjadi perubahan
infiltrat yang sudah ada pada rontgen thoraks. Diagnosis perlu dikonfirmasi
dengan sampel traktus respiratorius bawah menggunakan kultur kuantitatif dengan
ambang positif yang ditetapkan 104 colony-forming unit per mililiter (CFU/mL)
untuk lavage bronchoalveolar atau sampel non-bronkoskopi dan 103 CFU/mL
pada brush spesimen yang diproteksi. Pneumonia nosokomial didefinisikan
sebagai pneumonia yang terjadi 48 jam setelah admisi yang belum mengalami
inkubasi saat admisi. Definisi infeksi lain seperti kegagalan organ terdapat pada
lampiran (eAppendix). Pasien diacak dalam rasio 1:1 pada blok 4 dan
distratifikasi menurut pusat pengobatan, adanya TBI berat, dan injury severity
score lebih dari 30 menggunakan daftar pembuat angka yang terkomputerisasi
oleh ahli statistik yang tidak terlibat dalam menentukan kelayakan atau penilaian
hasil. Seluruh tindakan dilakukan melalui pusat randomisasi sentral. Pada masing-
masing pusat, farmasis secara unblinded yang tidak terlibat dalam penentuan
kelayakan atau penilaian hasil menyiapkan obat-obatan pada penelitian. Pasien,
peneliti, dan anggota badan monitoring serta staf medis dan perawat tidak
mengetahui perlakuan terapi pada pasien.
Infus obat dimulai dalam 36 jam sejak onset trauma, segera setelah selesai
uji kortikotropin singkat. Hidrokortison hemisuksinat (Upjohn, Serb laboratory,
Paris, Perancis) dan plasebo disiapkan segera sebelum digunakan pada spuit berisi
48 ml larutan garam isotonik. Selain untuk standar perawatan, obat pada
penelitian diberikan secara kontinyu intravena sebagai berikut : 200 mg/hari
selama 5 hari, selanjutnya 100 mg pada hari keenam dan 50 mg pada hari ketujuh
untuk pasien dengan insufisiensi kortikosteroid. Setelah mendapatkan hasil uji
kortikotropin singkat (pada 48 jam pertama setelah inklusi), terapi dihentikan jika
pasien mengalami fungsi kortikosteroid yang disesuaikan.
Masing-masing karakteristik umum pasien termasuk data demografis,
injury severity score dan abbreviated injury score, infus cairan, vasopresor,
profilaksis antibiotik, penggunaan etomidate, pembedahan, infeksi, kegagalan
organ, lama penggunaan ventilasi, dan masa rawat ICU serta kematian pada hari
ke-28 dicatat.
Segera sebelum dimulai terapi, minimal 8 jam setelah bolus injeksi
etomidate, uji kortikotropin singkat dilakukan; kortisolemia sebelum dan 30 serta
60 menit sesudah bolus intravena 0.25 mg kortikotropin (Novartis, Rueil-
Malmaison, Perancis). Pada pasien dengan insufisiensi kortikosteroid, uji
kortikotropin singkat yang kedua dilakukan 24 jam setelah akhir terapi.
Selama periode 28 hari setelah randomisasi, penilaian klinis dilakukan dua
kali sehari di ICU. Metode untuk meningkatkan kualitas pengukuran
menggunakan kontak telepon dengan peneliti, pengiriman e-mail, dan melakukan
evaluasi kualitas terjamin secara acak.
Hasil utama penelitian merupakan kejadian pneumonia nosokomial dalam
28 hari randomisasi. Hasil sekunder adalah durasi ventilasi mekanik dan lama
tinggal di ICU, angka kematian, infeksi lain, dan kegagalan organ, serta durasi
pemakaian vasopresor pada hari ke-28. Keamanan dinilai dengan pencatatan
kejadian yang tidak diinginkan.
Faktor risiko yang dapat dimodifikasi dari pneumonia nosokomial dicatat
secara prospeksit (Tabel 1). Evaluasi klinis untuk diagnosis pneumonia dilakukan
dua kali sehari di ICU. Rontgen thoraks dilakukan segera setelah pneumonia
dicurigai setelah pemeriksaan klinis. Sampel kultur dikumpulkan segera setelah
infiltrat radiografik dan terapi antibiotik tidak berubah.

Analisis Statistik
Setelah memastikan bahwa probabilitas kumulatif pneumonia nosokomial pada
hari ke-28 secara signifikan menurun pada kelompok hidrokortison dibandingkan
dengan plasebo menggunakan uji log-rank stratifikasi (uji ini awalnya
direncanakan untuk hasil utama), kami memutuskan melakukan analisis
sensitivitas komplementer di belakang dengan penyesuaian pada penggunaan
etomidate. Akhir dari analisis utama posterior terdiri dari evaluasi efek
hidrokortison pada hasil utama (pneumonia dalam 28 hari), dengan penyesuaian
oleh rerata model hazard proporsional multivariat Coc yang menyertakann 3
kovariat yang telah ditentukan sebelumnya: pusat perawatan, TBI (ada atau tidak),
dan injury severity score (< 30 atau > 30). Hazard ratio (HR) yang sesuai dengan
95% confidence interval dilaporkan. Jika perbedaan signifikan terkonfirmasi pada
hasil primer, kemudian analisis subkelompok untuk TBI (ada atau tidak)
dilakukan. Prosedur uji secara hirarki memungkinkan kita untuk mengontrol
family-wise error rate tipe I. Analisis komplementer kedua sebelumnya
direncanakan dengan mempertimbangkan mortalitas sebagai bagian dari hasil
(hasil gabungan). Kami juga melaporkan estimator kasar Kaplan-Meier pada hari
ke-28. Karena proses randomisasi terjadi sebelum uji kortikotropin, analisis
intention-to-treat (ITT) yang menyertakan seluruh populasi dilakukan pertama
kali, diikuti dengan ITT modifikasi pada pasien dengan insufisiensi
kortikosteroid.
Untuk perhitungan kekuatan, kami sebelumnya mendefinisikan bahwa
pasien dengan insufisiensi kortikosteroid akan diterapi, dimana terapi akan
dihentikan pada pasien dengan fungsi kortikosteroid yang sesuai. Perhitungan
kekuatan dilakukan untuk membandingkan antara kelompok hidrokortison dan
plasebo pada pasien dengan insufisiensi kortikosteroid. Besar sampel yang
diperlukan untuk mendeteksi penurunan absolut insidensi pneumonia 20% adalah
45 pasien pada masing-masing kelompok, dengan mengasumsikan kecepatan
basal 50% pada uji 2 sisi yang dilakukan dengan kekuatan statistik 80% dan risiko
α .05. Mengasumsikan jumlah 50% insufisiensi kortikosteroid, diperlukan 180
pasien (45 pasien pada setiap kelompok dan 90 pasien dengan fungsi
kortikosteroid normal yang tidak terapi). Setelah inklusi 75 pasien pertama,
analisis intermediate pendahulu menggunakan metode O’Brien dan Fleming untuk
risiko α yang digunakan (P = .00 dan P = .048 untuk analisis pertama dan akhir
berturut-turut) dan data menunjukkan bahwa insidensi insufisiensi kortikosteroid
mencapai 70%. Besar sampel yang diperlukan untuk memastikan bahwa kekuatan
awal tercapai, dan penelitian dihentikan setelah memasukkan 150 pasien.
Gambar 1. Alur Partisipan

Uji Mantel-Haenszel, regresi linear, atau uji Wilcoxon rank-sum


digunakan. Seluruh uji statistik dilakukan 2 arah. Nilai P kurang dari .05
dipertimbangkan bermakna secara signifikan. Kejadian yang tidak diinginkan
dilaporkan berdasarkan model ITT. Normalitas variabel diuji dengan uji
Kolmogorov-Smirnoff. Data parametrik kontinyu ditampilkan sebagai rerata (SD)
dan data nonparametrik ditampilkan dalam median dan rentang interkuartil (IQR).
Data kategori ditampilkann sebagai angka dan persentase, begitu pula perbedaan
absolut (95% CI). Analisis dilakukan dengan perangkat lunak statistik SAS versi
9.1 (SAS Institute Inc, Cary, North Carolina).

HASIL
Pasien
Pasien diterapi pada pusat trauma tingkat I berdasarkan prinsip Advanced Trauma
Life Support. Dari 150 pasien yang masuk, 1 pasien dieksklusi karena
membatalkan persetujuan; 149 sisanya dianalisis (Gambar 1). Seluruh pasien
diintubasi sebelum dilakukan randomisasi. Sebanyak 113 pasien (76%)
mengalami insufisiensi kortikosteroid (56 pada kelompok hidrokortison dan 57
pada kelompok plasebo), dan 36 pasien (24%) memiliki fungsi kortikosteroid
yang normal (Gambar 1). Median injury severity score yaitu 29 (rentang
interkuartil [IQR] 22-23) pada kelompok hidrokortison dan 27 (IQR 22-38) pada
kelompok plasebo (Tabel 1). Dari 94 pasien yang mendapat etomidate, 79 (84%)
memiliki kriteria insufisiensi kortikosteroid dibandingkan dengan 33 dari 55
(62%) yang tidak mendapat etomidate (P = .01). Sebanyak 44 pasien (62%)pada
kelompok hidrokortison dan 50 pasien (65.8%) pada kelompok plasebo mendapat
injeksi bolus etomidate dosis tunggal sebelum inklusi. Prosedur bedah dilakukan
sebelum randomisasi pada 128 pasien (85.9%). Waktu median antara cedera dan
pemberian obat penelitian yaitu 25 jam (IQR 20-33 jam).

Hasil Utama
Sebanyak 26 dari 73 pasien (35.6%) yang diterapi dengan hidrokortison dan 39
dari 76 pasien (51.3%) dengan plasebo mengalami pneumonia nosokomial pada
hari ke-28 (HR, 0.51; 95% CI, 0.30-0.83; P=.007; Gambar 2). Estimator Kaplan-
Meier pada hari ke-28 sebesar 36.6% pada kelompok hidrokortison dan 51.6%
pada kelompok plasebo dengan penurunan absolut pada kelompok hidrokortison
sebesar -15% (95% CI, −30.9% to 0.9%; P=.08). Tidak terdapat perbedaan antar
kelompok dalam faktor risiko yang dapat dimodifikasi untuk pneumonia
nosokomial atau pada patogen yang terlibat (Tabel 1 dan Tabel 2 tersedia di
http://www.jama.com). Mempertimbangkan mortalitas sebagai bagian dari hasil
(hasil gabungan), perbedaan antara 2 kelompok masih signifikan (HR, 0.56; 95%
CI, 0.34-0.92; P=.02). Analisis kedua disesuaikan untuk etomidat dan HR untuk
pneumonia nosokomial pada kelompok hidrokortison adalah 0.55 (95% CI, 0.32-
0.93; P=.03).
Analisis ITT menunjukkan perbedaan signifikan antara kelompok plasebo
dan hidrokortison. Analisis ITT modifikasi yang direncanakan dilakukan
menggunakan data pasien dengan insufisiensi kortikosteroid.
Gambar 2. Kurva Kaplan-Meier untuk Pneumonia Nosokomial.

Perbandingan kelompok hidrokortison vs. plasebo menggunakan model Cox


stratifikasi

Gambar 3. Pasien dengan Penyakit Kritis terkait Insufisiensi Kortikosteroid yang


datang dengan Traumatic Brain Injury.

67 pasien mengalami traumatic brain injury (32 pada kelompok hidrokortison dan
35 pada kelompok plasebo); 46 tidak mengalami traumatic brain injury (24 pada
kelompok hidrokortison dan 22 pada kelompok plasebo).

Gambar 4. Kurva Kaplan-Meier untuk Durasi Ventilasi Mekanik


Perbandingan kelompok hidrokortison vs plasebo menggunakan model Cox
stratifikasi.

Sebanyak 20 pasien dari 56 dengan insufisiensi kortikosteroid (35.7%)


yang diterapi dengan hidrokortison dan 31 dari 57 pasien (54.4%) plasebo
mengalami pneumonia nosokomial pada hari ke-28 (HR, 0.47; 95% CI; 0.25-0.86;
P=.01; Gambar 2). Estimator Kaplan-Meier pada hari ke-28 adalah 37.1% pada
kelompok hidrokortison dan 54.4% pada kelompok plasebo, dengan penurunan
absolut pada kelompok hidrokortison -17.3% (95% CI, −35.6% sampai 0.9%;
P=.07). Tidak terdapat perbedaan antar kelompok dalam faktor risiko yang dapat
dimodifikasi dari pneumonia nosokomial atau patogen yang terlibat (Tabel 1 dan
Tabel 2). Mempertimbangkan mortalitas sebagai bagian dari hasil (hasil
gabungan), HR pada kelompok hidrokortison dibandingkan plasebo sebesar 0.56
(95% CI, 0.31- 1.00; P=.049). Analisis kedua disesuaikan untuk etomidate, dan
HR untuk pneumonia nosokomial pada kelompok hidrokortison adalah 0.48 (95%
CI, 0.26- 0.90; P=.02).
Di antara pasien dengan insufisiensi kortikosteroid yang datang dengan
TBI, 13 dari 32 (406%) pada kelompok hidrokortison dan 25 dari 35 (71.4%)
pada kelompok plasebo mengalami pneumonia nosokomial pada hari ke-28 (HR,
0.36; 95% CI, 0.17-0.74). Uji untuk interaksi antarkelompok terapi dan
subkelompok TBI tidak signifikan (P untuk interaksi = .12; Gambar 3).
Dari 17 pasien dengan fungsi kortikosteroid yang sesuai yang diterapi
dengan hidrokortison, 6 (35.3%) dan 8 of 19 (42.1%) pada kelompok plasebo
mengalami pneumonia nosokomial pada hari ke-28 ( (HR, 0.82; 95% CI, 0.23-
2.93; P=.76; Gambar 1). Paparan singkat terhadap terapi tidak mengubah hasil
pada pasien dengan fungsi kortikosteroid yang disesuaikan (Gambar 2 dan Tabel
4).

Hasil Sekunder
Pada keseluruhan populasi, HR untuk penghentian ventilasi mekanik pada
kelompok hidrokortison dibandingkan plasebo sebesar 1.71 (95% CI, 1.20-2.44;
P=.003; Gambar 4). Rerata (SD) hari tanpa ventilasi mekanik yaitu 16 (8) hari
pada kelompok hidrokortison dan 12 (9) hari pada kelompok plasebo, dengan
rerata peningkatan absolut pada kelompok hidrokortison yaitu 4 hari (95% CI, 2-
7; P=.001; Tabel 2). Dari 73 pasien (4.1%) pada kelompok hidrokortison dan 11
dari 76 pasien (14.5%) pada kelompok plasebo berkembang cedera paru akut atau
acute respiratory distress syndrome (ARDS), dengan penurunan absolut –10%
(95% CI, −19% to −1%; P=.04; Tabel 2). Rerata (SD) lama tinggal di ICU yaitu
18 (15) hari pada kelompok hidrokortison dan 24 (16) hari pada kelompok
plasebo, dengan rerata penurunan absolut pada kelompok hidrokortison yaitu –6
hari (95% CI, −11 to −1; P=.03; Tabel 2).
Pada pasien dengan insufisiensi kortikosteroid, HR untuk penghentian
ventilasi mekanik pada kelompok hidrokortison dibandingkan plasebo sebesar
1.90 (95% CI, 1.25-2.89; P<.001; Gambar 4). Rerata (SD) hari tanpa ventilasi
mekanik yaitu 16 (10) hari pada kelompok hidrokortison dan 10 (12) hari pada
kelompok plasebo, dengan rerata peningkatan absolut pada kelompok
hidrokortison yaitu 6 hari (95% CI, 2-7; P<.001; Tabel 2). Tiga dari 56 pasien
(5.7%) pada kelompok hidrokortison dan 8 dari 57 pasien (14%) pada kelompok
plasebo berkembang cedera paru akut atau acute respiratory distress syndrome
dengan rerata penurunan absolut pada kelompok hidrokortison –8% (95% CI,
−19% hingga −1%; P=.17; Tabel 2). Rerata (SD) lama tinggal di ICU yaitu 17
(13) hari pada kelompok hidrokortison dan 25 (17) hari pada kelompok plasebo,
dengan rerata penurunan absolut pada kelompok hidrokortison yaitu –8 hari (95%
CI, −13 hingga −3; P=.02; Tabel 2). Tidak ada perbedaan mengenai infeksi lain,
kegagalan organ, atau angka kematian (Tabel 2). Pada hari 8, 25 dari 40 pasien
(62.5%) di kelompok hidrokortison vs. 17 dari 51 (33.3%) pada kelompok pasebo
terus mengalami insufisiensi kortikosteroid, degan rerata perbedaan absolut pada
kelompok hidrokortison 29% (95% CI, 9% hingga 49%; P.001; Tabel 2).
Untuk keseluruhan populasi penelitian, 6 dari 73 pasien (8.2%) meninggal
pada kelompok hidrokortison dan 4 dari 76 (5.3%) meninggal pada kelompok
plasebo, dengan rerata perbedaan absolut pada yaitu 3% (95% CI, −5% hingga
11%; P=.44; lihat Tabel 3 untuk penyebab kematian, tersedia di
http://www.jama.com). 6 dari 56 pasien (10.7%) dengan insufisiensi
kortikosteroid pada kelompok hidrokortison dan 3 dari 57 pasien (5.3%) pada
kelompok plasebo meninggal dunia, dengan perbedaan rerata absolut 5% (95%
CI, −5% hingga 15%; P=.23,Tabel 3). Tujuh dari 76 pasien (9.2%) pada
kelompok plasebo dan tidak ada dari 73 pasien pada kelompok hidrokortison
mengalami hiponatremia, dengan perbedaan rerata absolut –9% (95% CI, −16%
hingga –3%; P=.01,Tabel 2). Satu pasien (1.4%) pada kelompok hidrokortison
yang mengalami trauma abdomen, dan tidak ada pada kelompok plasebo,
berkembang perforasi ileum dengan perdarahan gastrointestinal.

ULASAN
Penelitian ini menunjukkan bahwa terapi hidrokortison menurunkan
kejadian pneumonia nosokomial dalam 28 hari pada pasien trauma. Hidrokortison
dapat mencegah pneumonia nosokomial dii tingkat seluler. Pada dosis stres,
kortikosteroid menunjukkan dapat meningkatkan aktivitas neutrofil,
meningkatkan pergerakan sel dendritik dengan menjaga fungsi monosit, menjaga
fungsi interleukin 12, dan melemahkan respon inflamasi yang besar yang dapat
menyebabkan sepsis pada pasien trauma.
Diagnosis pneumonia nosokomial sulit dilakukan di ICU dan kami
menggunakan deskripsi dan rekomendasi kriteria sebelumnya. Trauma adalah
faktor risiko utama pneumonia nosokomial; tingginya angka pneumonia
nosokomial saat ini dilaporkan telah dijelaskan pada pasien yang mengalami
trauma berat, terutama pasien dengan TBI. Selain itu, penurunan durasi ventilasi
mekanik dan in insidensi acute respiratory distress failure pada kelompok
hidrokortison mempertegas relevansi klinis dari terapi saat ini. Akhirnya, telah
dilaporkan bahwa terapi kortikosteroid dapat mengurangi pneumonia nosokomial
pada pasien dengan acute respiratory distress syndrome. Analisis subkelompok
menyebutkan bahwa hidrokortison terutama efektif pada pasien dengan TBI. Hasil
ini berlawanan dengan penelitian Corticosteroid Randomization After Significant
Head Injury (CRASH) dimana terapi kortikosteroid meningkatkan risiko kematian
pada pasien dengan TBI tanpa mengubah insidensi pneumonia. Pada penelitian
CRASH, metilprednisolon dosis tinggi dalam durasi singkat (2 hari) digunakan
pada pasien tanpa penilaian fungsi kortikosteroid.
Seperti yang sebelumnya dijelaskan, kami melaporkan angka mortalitas
yang rendah tanpa perbedaan statistik antarkelompok. Namun, terdapat mortalitas
lebih besar dua kali lipat pada kelompok yang diterapi steroid. Dua pasien yang
diterapi hidrokortison, tanpa pasien dengan plasebo meninggal selama 48 jam
pertama akibat hipertensi intrakranial atau perdarahan refrakter, yang merupakan
penyebab utama kematian awal setelah trauma. Sehubungan dengan angka
mortalitas setelah 48 jam, 4 dari 56 pasien (7.1%) pada kelompok hidrokortison
dan 3 dari 57 pasien (5.3%) pada kelompok plasebo meninggal dunia (Tabel 3
tersedia di http://www.jama.com). Akhirnya, mempertimbangkan mortalitas pada
hasil gabungan tidak mengubah hasil utama.
Dari pasien dengan insufisiensi kortikosteroid, norepinefrin dihentikan
lebih awal pada kelompok hidrokortison dibandingkan pada kelompok plasebo.
Memang, hidrokortison meningkatkan volume darah, meningkatkan tonus
vaskuler, meningkatkan reaktivitas endothel terhadap vasopressor, dan menurnkan
waktu pengembalian syok. Etomidate dapat menghambat metabolisme
kortikosteroid selama 24 jam, namun konsekuensi klinis insufisiensi
kortikosteroid yang diinduksi etomidate masih kontroversial. Pada penelitian
kami, bolus intravena etomidate dosis tunggal meningkatkan risiko insufisiensi
kortikosteroid dan perbedaan antar kelompok masih signifikan saat analisis
disesuaikan untuk etomidate.
Beberapa pertimbangan harus ditekankan. Pertama, tingginya angka
insufisiensi kortikosteroid pada hari ke-8 di kelompok terapi mengarahkan untuk
memperlambat tapering infus hidrokortison. Selain itu, adanya insufisiensi
kortikosteroid pada dua kelompok mengarah bahwa hidrokortison harus diberikan
untuk periode yang lebih lama. Kedua, pemilihan pasien yang sepertinya
mendapat manfaat dari terapi dengan hidrokortison merupakan ketertarikan
tersendiri. Telah diperdebatkan bahwa pengukuran kortisol bebas lebih akurat
dibandingkan total kortisol, namun belum ada cut off yang jelas pada praktek
klinis. Akhirnya, 15% pasien tidak akan mengalami insufisiensi kortikosteroid
jika definisi terkini dari pernyataan konsensus digunakan; penelitian selanjutnya
diharapkan untuk mengkonfirmasi keakuratan definisi insufisiensi kortikosteroid
pada pasien trauma.
Kesimpulannya, dosis stres hidrokortison selama 7 hari berhubungan
dengan penurunan angka pneumonia nosokomial pada hari ke-28 bersamaan
dengan penurunan kebutuhan ventilasi mekanik dan lama tinggal di ICU pada
pasien trauma. Efek dan keamanan terapi kortikosteroid dengan dosis stres
hidrokortison harus dikonfirmasi pada pasien trauma dan diteliti di populasi ICU
yang lain, terutama pada pasien TBI.
Tabel 1. Karakteristik Umum
Pasien dengan Penyakit Kritis Pasien dengan
Seluruh Pasien terkait Insufisiensi Fungsi
Karakterstik Kortikosteroid Kortikosteroid yang
Hidrokortison Plasebo Hidrokortison Plasebo (n = Disesuaikan
(n=73) (n=76) (n=56) 57) (n = 36)
Usia, rerata (SD), tahun 36 (18) 36 (18) 35 (17) 35 (18) 41 (19)

Laki-laki, Jumlah (%) 56 (76.7) 61 (80.3) 42 (75.0) 47 (82.5) 28 (77.8)


Riwayat medis, Jumlah (%) 3 (4.1) 2 (2.6) 2 (3.6) 2 (3.5) 1 (2.8)
Diabetes melitus
Insufisiensi kardiak 2 (2.7) 3 (4.0) 1 (1.8) 3 (5.3) 1 (2.8)
Obesitas 15 (20.6) 6 (7.9) 10 (17.9) 3 (5.3) 8 (22.2)
Penyakit paru kronis 3 (4.1) 2 (2.6) 1 (1.8) 2 (3.5) 1 (2.8)
Merokok 3 (4.1) 2 (2.6) 1 (1.8) 2 (3.5) 2 (5.6)
Traumatic brain injury, Jumlah (%) 42 (57.5) 42 (55.3) 32 (57.1) 35 (61.4) 17 (47.2)
Injury severity score, median (IQR) 29 (22-35) 27 (22-38) 30 (22-36) 30 (22-38) 27 (22-34)
Skoring AIS, median (IQR) 3 (1-4) 3 (0-4) 3 (1-5) 3 (0-5) 3 (0-4)
Otak/leher
Wajah 0 (0-2) 0 (0-2) 0 (0-2) 1 (0-2) 0 (0-2)
Thoraks 3 (2-3) 3 (2-3) 3 (2-3) 3 (1-3) 3 (2-3)
Abdomen/ perineum 0.5 (0-3) 1 (0-3) 1 (0-3) 1 (0-3) 0 (0-2)
Ekstremitas/ pelvis 2 (0-3) 3 (0-3) 3 (0-3) 2 (0-3) 2 (0-3)
Kulit 0 (0-1) 0 (0-1) 0 (0-1) 0 (0-1) 0 (0-1)
Pneumonia aspirasi, Jumlah (%) 2 (2.7) 2 (2.6) 1 (1.8) 1 (1.8) 2 (5.6)
Hipotensi sebelum inklusi, Jumlah 46 (63.9) 42 (56.0) 35 (63.6) 31 (55.4) 22 (61.1)
(%)
Infus cairan sebelum inklusi, jumlah 4 (2-9) 4 (0-10) 5 (2-9) 4 (0-9) 4 (0-11)
(%)
Red cell unit, jumlah
Infus kolloid, L 1.5 (1.0-2.8) 1.5 (1.0-2.5) 1.5 (1.0-2.5) 1.5 (1.0-3.0) 1.5 (1-2.5)
Infus kristaloid, L 3.0 (2.0-4) 3.0 (1.9-3.8) 2.5 (2.0-3.5) 3.0 (1.9-4.0) 3 (2.2-4.2)
Norepinefrin sebelum inklusi, 0.3 (0.1-0.5) 0.3 (0.2-0.5) 0.3 (0.2-0.5) 0.3 (0.2-0.5) 0.2 (0.1-0.4)
median (IQR), µg/kg per menit
Prosedur bedah sebelum inklusi 2 (1-5) 2.5 (1-5) 2 (2-5) 2 (1-4) 3 (1-8)
Durasi prosedur bedah awal,
median (IQR), jam
Jenis, Jumlah (%) 37 (50.7) 38 (50) 27 (48.2) 25 (43.9) 23 (63.9)
Ortopedi
Digestive 13 (18.1) 11 (14.7) 10 (17.9) 7 (12.3) 7 (20.6)
Thoraks 16 (22.2) 22 (29.3) 15 (26.8) 13 (22.8) 10 (29.4)
Neurologi 16 (22.2) 20 (26.7) 13 (23.2) 18 (31.6) 5 (14.7)
Otorhinolaringo-logi 7 (9.7) 5 (6.7) 5 (8.9) 4 (7) 3 (8.8)
Lainnya 10 (14.7) 17 (26.2) 7 (13.2) 12 (25) 8 (25)
Durasi antar kejadian, median (IQR),
menit
Trauma dan intubasi trachea 45 (20-120) 70 (40-180) 57 (20-120) 60 (35-150) 60 (30-360)
Intubasi trachea dan uji 1290 (960-1660) 1379 (1165- 1275 (950-1525) 1410 (1165- 1370 (1140-1750)
kortikotropin 1710) 1710)
Injeksi etomidate, No (%)
Sebelum inklusi 44 (62) 50 (65.8) 35 (65.5) 43 (75.4) 15 (42.9)
Setelah inklusi 0 0 0 0 0
Uji kortikotropin singkat, median
(IQR), µg/dL
Kortisolemia basal 20 (14-27) 17 (12-28) 20 (12-28) 16 (11-27) 21 (18-26)
Perubahan pada menit 30 5 (2-11) 7 (2-13) 4 (2-9) 5 (1-12) 11 (8-13)
Perubahan pada menit 60 8 (4-15) 9 (4-17) 6 (3-13) 7 (2-16) 15 (11-17)
Keterangan : AIS abbreviated injury scale; sistem skoring keparahan global yang mengklasifikasikan tiap cedera berdasarkan
keparahan relatif pada 6 titik skala ordinal : 1 minor, 2 moderat, 3 serius, 4 berat, 5 kritis, 6 maksimal (atau tidak dapat ditangani); IQR,
interquartile range.
a
Tekanan darah sistol kurang dari 90 mm Hg.
Tabel 2. Hasil Sekunder
Seluruh Pasien Pasien dengan Insufisiensi Kortikosteroid
Perbedaan Perbedaan
Hasil Hidrokorti Plasebo Nila Hidrokortis Plasebo Nila
Absolut (95% Absolut (95%
son (n = 73) (n = 76) iP on (n = 56) (n = 57) iP
CI)c CI)c
Pneumonia nosokomial,
Jumlah (%)
0 episode 47 (64.4) 37 (48.7) .02 36 (64.3) 26 (45.6)
1 episode 24 (32.9) 31 (40.8) 18 (32.1) 24 (42.1) .03
2 episode 2 (2.7) 8 (10.5) 2 (3.6) 7 (12.3)
Jumlah hari tanpa 16 (8) 12 (8.5) 4 (2-7) .001 16 (10) 10 (12) 6 (2-11) <.00
b
ventilasi mekanik, rerata 1b
(SD)
Lama tinggal di ICU, 18 (15) 24 (16) -6 (-11 sampai -1) .03b 17 (13) 25 (17) -8 (-13) sampai .002
b
rerata (SD) -3)
Obat vasoaktif 2 (1-4) 3 (0-5) -1 (-2 sampai 0) .64 2.5 (1-4) 3 (1-5) -2 (-4,1 sampai .04
Durasi, median (IQR), 0)
hari
Norepinefrin, jumlah 55 (77.5) 55 5 (-9 sampai 19) .48 45 (81.8) 44 (77.2) 5 (-0 sampai .37
(%) (72.40 20)
Δ Dosis pada 24 jam -0.19 (0.35) -0.1 -0.09 (-0.18 .08 -0.23 (0.38) -0.11 -0.13 (-0.24 .03
pertama, rerata (SD), (0.21) sampai 0.01) (0.2) sampai -0.01)
µg/kg per menit
Epinefrin, jumlah (%) 2 (2.82) 1 (1.35) 0.01 (-0.03 .61 2 (3.6) 1 (1.8)
sampai 0.06)
Dobutamin, jumlah (%) 1 (1.41) 2 (2.7) -0.01 (-0.06 >.99 1 (1.8) 2 (3.6)
sampai 0.03)
Infeksi lain, jumlah (%) 6 (8.2) 2 (2.6) 6 (-2 sampai 13) .16 4 (7.4) 2 (3.5) 4 (-5 sampai .40
12)
Trakheobronkhitis
Infeksi saluran kemih 6 (8.2) 4 (5.3) 3 (-5 sampai 11) .53 5 (8.9) 4 (7) 1 (-8 sampai .65
12)
Bakteremia 5 (6.9) 2 (2.6) 4 (-3 sampai 11) .27 5 (8.9) 2 (3.5) 5 (-3 sampai .20
14)
Infeksi luka operasi 4 (5.5) 9 (11.8) -6 (-15 sampai 3) .17 4 (7.1) 7 (12.3) -5 9-16 sampai .36
6)
Kegagalan organ, jumlah 3 (4.3) 11 (14.5) -10 (-19 sampai - .04 3 (5.7) 8 (14) -8 (-19 sampai .17
(%) 1) 3)
ARDS atau ALI
Acute kidney injury 8 (11.3) 8 (10.5) 1 (-9 sampai 11) .89 7 (12.7) 6 (10.5) 2 (-10 sampai .62
14)
Insufisiensi miokardial 0 (0) 1 (1.3) -1 (-4 sampai 1) >.99 0 1 (1.8) -1.8 (-5 sampai .34
2)
Insufisiensi hepa 2 (2.8) 1 (1.3) 2 (-3 sampai 6) .61 2 (3.6) 1 (1.8) 2 (-4 sampai 8) .67
Insufisiensi hematologi 2 (2.8) 2 (2.6) 0 (-5 sampai 5) >.99 2 (3.6) 2 (3.5) 0.1 (-7 sampai .9
7)
Fungsi glukokortikoid
pada hari 8d,e
Insufisiensi
glukokortikoid, jumlah <.00
(%) 25 (62.5) 17 (33.3) 29 (9-49) 1
Kortisolemia basal, 20 (16-26) 22 (15- -2 (-6 sampai .39
median (IQR), µg/dL 29) 2)
Perubahan pada menit 8 (4-11) 13 (9-19) -5 (-8 sampai - <.00
30 (IQR), µg/dL 3) 1
Perubahan pada menit 10 (5-15) 17 (13- -6 (-11 sampai .01
60 (IQR), µg/dL 23) -2)
Kematian, jumlah (%) 6 (8.2) 4 (5.3) 3 (-5 sampai 11) .44 6 (10.7) 3 (5.3) 5 (-5 sampai .23
15)
Toleransi metabolik,
jumlah (%)
Hiperglikemia > 180 6 (8.3) 4 (5.3) 3 9-5 sampai 11) .44 5 (5.9) 3 (5.3) 4 (-4 sampai .44
mg/dL 11)
Hiperkalemia > 5.0 2 (2.8) 4 (5.3) -2 (-9 sampai 4) .68 2 (3.6) 3 (5.3) -2 (-9 sampai .71
mEq/L 4)
Hipernatremia > 150 8 (11.1) 9 (11.8) -1 (-11 sampai .88 7 (12.5) 6 (10.5) 1 (-10 sampai .69
mmol/L 10) 11)
Hipokalemia < 3.0 6 (8.3) 3 (4) 4 (-3 sampai 12) .32 5 (8.9) 3 (5.3) 4 (-3 sampai .43
mmol/L 12)
Hiponatremia < 130 0 7 (9.2) -9 (-16 sampai -3) .01 0 7 (12.3) -12 (-18 .008
mmol/L sampai -14)
Perdarahan 1 (1.4) 0 1 (-1 sampai 4) .49 1 (1.8) 0 2 (-1 sampai 4) .31
gastrointestinal atau
perforasi digestif, jumlah
(%)
Keterangan: ALI, acute lung injury; ARDS, acute respiratory distress syndrome; CI, confidence interval ; ICU, intensive care unit;
IQR, interquartile range. Kolom yang kosong pada nilai P dan 95% CI menunjukkan pasien yang terlalu sedikit untuk perhitungan.
Untuk fungsi glukokortikoid, analisis statistik tidak dilakukan karena kurangnya kekuatan.
a
Hasil sekunder dievaluasi pada hari 28 (kecuali jika tidak dinyatakan).
b
Penghitungan dari analisis regresi Cox
c
Perbedaan absolut dihitung sebagai (hidrokortison-plasebo) dan dinyatakan sebagai nilai absolut (95%CI)
d
Fungsi glukokortikoid tidak dinilai pada hari ke-8 untuk pasien dengan fungsi kortikosteroid yang disesuaikan.
e
Fungsi glukokortikoid dinilai pada 40 pasien di kelompok hidrokortison dan 51 pasien pada kelompok plasebo.