Fenomena aliran lambat koroner (CSFP) adalah entitas angiografi penting yang

ditandai dengan perkembangan yang tertunda dari media kontras yang disuntikkan
melalui pohon koroner. Ini adalah temuan yang sering, biasanya diamati pada pasien
dengan sindrom koroner akut. Meskipun sudah diketahui oleh ahli jantung
intervensional selama kurang lebih empat dekade, mekanisme patogenik masih belum
jelas. Implikasi klinisnya signifikan, dengan lebih dari 80% pasien mengalami nyeri
dada berulang, yang mengakibatkan penurunan kualitas hidup. Artikel ini akan
membahas secara detail karakteristik, mekanisme yang mungkin, dan implikasi
klinis dari entitas ini untuk memberikan wawasan lebih lanjut tentang signifikansi
klinis dan strategi manajemennya.

Fenomena aliran lambat koroner (CSFP) adalah entitas klinis angiografi, ditandai
dengan kekeruhan pembuluh distal yang tertunda dengan tidak adanya stenosis
koroner epikardial yang signifikan. Meskipun diketahui oleh ahli jantung
intervensional selama kurang lebih empat dekade, mekanisme patogenik belum
sepenuhnya dipahami. Daripada mewakili keingintahuan angiografi sederhana, CSFP
memiliki implikasi klinis langsung, karena telah dikaitkan dengan manifestasi klinis
dari iskemia miokard, aritmia yang mengancam jiwa, kematian jantung mendadak,
dan sindrom koroner akut berulang (1-4). Namun, praktik klinis saat ini cenderung
meremehkan dampak CSFP karena mekanisme yang belum diketahui, kelangkaan
relatifnya, dan kesulitan berikutnya dalam melakukan uji coba secara acak untuk
mengevaluasi pilihan pengobatan yang berbeda. Dalam artikel ini, kami akan
merangkum karakteristik, mekanisme yang mungkin, dan implikasi klinis dari entitas
ini untuk memberikan wawasan lebih lanjut tentang signifikansi klinis dan strategi
manajemennya.
Meskipun sejumlah definisi formal telah diusulkan, CSFP pada dasarnya terdiri dari
keterlambatan dalam perkembangan kontras yang disuntikkan ke arteri koroner
selama angiografi koroner. Gambar angiografi perwakilan CSFP dan subjek normal
ditampilkan dalam Film 1,2. Kondisi ini, yang dapat mempengaruhi satu atau semua
koroner, pada awalnya digambarkan oleh Tambe et al. pada tahun 1972 (5). Sejak itu
telah diterima sebagai entitas klinis independen, yang disebut 'CSFP', 'sindrom aliran
lambat koroner' 'sindrom Y', atau aliran lambat koroner primer (6-9). Yang penting,
CSFP ‘primer’ harus dibedakan dari keterlambatan dalam perkembangan kontras
dalam konteks terapi reperfusi koroner seperti angioplasty atau stenting untuk infark
miokard akut, atau penyebab sekunder lainnya dari aliran lambat koroner. Ini
termasuk ectasia arteri koroner, spasme arteri koroner, penyakit katup jantung, atau
gangguan jaringan ikat (8-10)

Clinical manifestation
CSFP adalah pengamatan angiografi yang sering, dengan kejadian yang dilaporkan
1% -7% pada pasien yang menjalani angiografi diagnostik karena kecurigaan klinis
penyakit kardiovaskular (6,11). Secara klinis, fenomena ini terjadi paling sering pada
pria muda dan perokok, dan pasien yang dirawat dengan sindrom koroner akut (12).
Kursus klinis rumit, dengan lebih dari 80% pasien mengalami nyeri dada berulang,
paling banyak terjadi saat istirahat, mengharuskan masuk kembali ke unit perawatan
koroner di hampir 20% pasien yang terkena (12). Yang paling penting, aliran lambat
koroner telah dijelaskan terkait dengan aritmia yang mengancam jiwa dan kematian
jantung mendadak (3, 4), mungkin karena meningkatnya dispersi QTc pada pasien ini
(13).
Lebih lanjut, Yilmaz et al. (14) baru-baru ini menggambarkan fitur klinis dan
laboratorium CSFP dibandingkan dengan subyek kontrol tanpa CSFP. Sindrom
metabolik lebih sering terjadi pada CSFP dengan adanya kadar kolesterol total yang
lebih tinggi, kadar kolesterol lipoprotein-kolesterol rendah, kadar glukosa puasa dan
indeks massa tubuh. Data ini sejalan dengan pengamatan bahwa status resistensi
insulin (15) dan gangguan toleransi glukosa (16) berkorelasi dengan kejadian CSFP.
Data ini menunjukkan bahwa mekanisme patofisiologi umum yang mendasari
sindrom metabolik dan CSFP mungkin disfungsi endotel.

Diagnosis and evaluation

CSFP pada studi angiografi koroner awalnya dijelaskan secara subjektif oleh
penilaian visual (5). Sebuah penilaian semikuantitatif dari aliran darah koroner adalah
trombolisis pada klasifikasi aliran infark miokardial (TIMI), yang mencerminkan
kecepatan dan kelengkapan dari bagian dari kontras yang disuntikkan melalui pohon
koroner (17). Meskipun metode ini banyak digunakan untuk menilai aliran koroner
telah menjadi alat yang berharga untuk perbandingan data aliran dalam uji klinis,
variabilitas dalam penilaian visual dapat membatasi penerapan klinis yang luas.
Sebaliknya, sebagai tujuan, indeks kuantitatif aliran koroner, koreksi penghitungan
TIMI frame (CTFC) memfasilitasi standarisasi nilai aliran TIMI dan penilaian aliran.
Ini mewakili jumlah frame cine yang diperlukan untuk kontras untuk mencapai
landmark distal koroner pertama (18).

Saat ini, dengan menggunakan CTFC sebagai indeks kuantitatif aliran koroner,
angiografi koroner adalah satu-satunya alat untuk diagnosis dan penilaian CSFP.
Namun, karena invasifnya, metode ini tidak memungkinkan tindak lanjut klinis
jangka panjang dan evaluasi pengobatan yang dinamis. Kemajuan terbaru dari
transthoracic Doppler echocardiography (TTDE) telah memungkinkan demonstrasi
non-invasif pola aliran koroner di arteri koroner anterior kiri (LAD) kiri (19-24).
Dalam konteks ini, kami mengukur aliran koroner di LAD distal menggunakan teknik
TTDE dengan tingkat keberhasilan yang tinggi (92,3%) (Gambar 1). Pasien dengan
CSFP menunjukkan kecepatan diastolik koroner yang lebih rendah dari LAD, yang
berkorelasi negatif dengan CTFC (Gambar 2). TTDE dapat menyediakan alat yang
berguna untuk memantau efek pengobatan dan tindak lanjut jangka panjang untuk
CSFP. Namun, ada kurangnya konfirmasi dalam uji klinis, dan ada kebutuhan untuk
evaluasi lebih lanjut dari TTDE dalam diagnosis CSFP.
Pathogenic mechanisms
Penyakit pembuluh darah kecil
Sirkulasi koroner secara tradisional dianggap sebagai model dua kompartemen.
Kompartemen pertama terdiri dari pembuluh epikardial, yang juga disebut sebagai
"pembuluh konduktansi", karena tidak menimbulkan resistensi terhadap aliran darah.
Kompartemen kedua terdiri dari "pembuluh kecil" dari <400 μm ("pembuluh
resistif"), yang terutama mengatur aliran darah miokard tanpa adanya stenosis
epikardial obstruktif signifikan (25,26). Disfungsi pembuluh kecil biasanya terlibat
dalam patogenesis CSFP sejak deskripsi pertama (5).

CSFP group Control group

Correlations between corrected TIMI frame count (CTFC) of LAD and coronary diastolic peak and
mean velocities

Mengkonfirmasi hipotesis ini, para peneliti melaporkan hiperplasia fibromuskular,

hipertrofi medial, proliferasi myointimal, serta edema endotelial, penebalan dan
degenerasi pada microvessels koroner (27). Dalam parellel untuk data ini, Mangieri et
al. (11) ditemukan penebalan dinding pembuluh darah dengan reduksi ukuran
luminal, kelainan mitokondria, dan pengurangan konten glikogen pada biopsi
endomiokardial ventrikel kiri. Selanjutnya, Beltrame dkk. (28) menunjukkan bahwa
CSFP dikaitkan dengan tonik koroner mikrovaskuler istirahat kronis meningkat
ditandai dengan rendah saturasi oksigen sinus koroner serta respons tumpul terhadap
rangsangan endotel seperti pressor dingin atau pengujian asetilkolin. Berdasarkan
data ini, dapat disarankan bahwa kombinasi kelainan struktural dan fungsional hidup
berdampingan dalam mikrosirkulasi koroner.

Endothelial dysfunction
Semakin banyak bukti telah menunjukkan bahwa endotelium memainkan peran
integral dalam pengaturan tonus pembuluh darah, aktivitas trombosit, adhesi leukosit,
proliferasi otot polos pembuluh darah, dan sangat erat terlibat dalam perkembangan
aterosklerosis. Telah dilaporkan bahwa reduksi dilatasi yang dikurangi aliran endoteli
(FMD) dari arteri brakialis dideteksi pada pasien dengan CSFP, menunjukkan bahwa
disfungsi endotel terlibat dalam etiologi CSFP (29). Yang perlu diperhatikan adalah
temuan baru-baru ini yang menunjukkan bahwa baseline dan latihan puncak
konsentrasi plasma endotelin-1 lebih tinggi dan konsentrasi plasma oksida nitrat lebih
rendah pada pasien aliran koroner lambat (30,31). Selain itu, pasien dengan aliran
koroner lambat telah meningkatkan tingkat homocysteine plasma (32,33) dan
dimethylarginine asimetris (34), inhibitor sintase oksida nitrat, keduanya memiliki
efek yang merugikan pada fungsi endotel. Baru-baru ini, penurunan konsentrasi
adiponektin (35) dan aktivitas paraoxonase (36), dua penanda signifikan dari
disfungsi endotel juga telah terbukti bertanggung jawab untuk etiopatogenesis CSFP.

Representative angiographic images of CSFP subjects Representative angiographic images of normal subjects

Subclinical atherosclerosis
Memanfaatkan teknik IVUS dan pengukuran laju aliran, Cin et al. (37) menunjukkan
bahwa pasien dengan CSFP mengalami penebalan intima difus, kalsifikasi luas
sepanjang dinding pembuluh koroner, dan perubahan koroner atheromatous non-
obstruktif. Sejalan dengan hasil ini, Pekdemir et al. (38) menunjukkan bahwa
kebanyakan pasien dengan CSFP mengalami kalsifikasi massif longitudinal di
seluruh arteri koroner epikardial. Data ini adalah bukti bahwa CSFP dapat
mencerminkan penyakit aterosklerotik non-obstruktif yang menyebar dari pembuluh
epikardial bersama dengan penyakit mikrovaskular. Temuan ini didukung oleh
penelitian IVUS sebelumnya yang menunjukkan bahwa atherosclerosis difus sering
hadir di arteri koroner normal angiografi.

Inflammation
Peradangan merupakan faktor yang berkontribusi terhadap beberapa kondisi
kardiovaskular dan mekanisme inflamasi juga telah diamati dalam konteks CSFP. Li
et al. (39) menunjukkan bahwa konsentrasi plasma protein C-reaktif high-sensitivity
dan interleukin-6 meningkat pada pasien CSFP. Demikian pula, aliran lambat koroner
dikaitkan dengan tingkat yang lebih tinggi dari molekul adhesi larut plasma, termasuk
molekul adhesi interselular-1, molekul adhesi sel vaskular-1 dan E-selectin (40).
Penanda inflamasi lainnya, seperti lebar distribusi sel darah merah dan kadar asam
urat serum, juga terbukti berkorelasi dengan kejadian CSFP (41,42). Secara kolektif,
kelainan pada parameter inflamasi mungkin merupakan indikator disfungsi endotel,
yang keduanya berkontribusi terhadap aliran lambat koroner.

Anatomic factors
Pola aliran darah di arteri koroner epikardial tergantung pada geometri dan gerakan
pembuluh ini (43). Aliran darah laminar terganggu terjadi di segmen arteri dengan
ketidakteraturan geometris seperti kelengkungan, cabang, dan bifurkasi (44). Di
daerah-daerah kompleks inilah laju kecepatan darah rendah cenderung terjadi.
Mengkonfirmasi teori ini, pengamatan terbaru dengan multidetector CT coronary
angiography menunjukkan bahwa pada pasien dengan CSFP, angulasi arteri koroner
utama dari aorta lebih kecil ditentukan (45). Berdasarkan teori ini, kami baru-baru ini
melakukan studi kasus kontrol untuk mengeksplorasi korelasi antara sifat anatomi
arteri koroner dan kejadian CSFP. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kehadiran
CSFP dikaitkan dengan tortuositas yang lebih tinggi dan cabang yang lebih distal
pada arteri koroner. Dengan demikian, masuk akal untuk mengasumsikan bahwa sifat
anatomi tertentu dari arteri koroner dapat menjadi predisposisi terhadap aliran
koroner yang terganggu dan kerusakan endotel, yang pada akhirnya menyebabkan
terjadinya CSFP.

CSFP: a local or systemic condition?

Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa kombinasi kelainan morfologi dan
fungsional pada pembuluh darah kecil dan arteri koroner epikardial merupakan
penyebab etiologi CSFP. Fitur lain dari CSFP, mungkin membutuhkan pertimbangan
khusus adalah kejadian yang sering terjadi dalam hubungan dengan kelainan vaskular
yang lebih luas.
Karakaya dkk. (46) menemukan bahwa kecepatan aliran darah serebral secara
signifikan lebih rendah pada pasien dengan CSFP. Kelainan endotel tampaknya
merupakan proses umum yang mempengaruhi vaskularisasi koroner dan perifer.
Selanjutnya, dalam penyelidikan ultrasound intravaskular, Camsari dkk. (47)
menemukan bahwa ada korelasi yang signifikan antara ketebalan intima-media
koroner (IMT) dan IMT karotis. Sebaliknya, aortic distensibility dan aortic strain,
prediktor aterosklerosis subklinis lainnya, lebih rendah pada pasien dengan CSFP
(48). Adalah masuk akal untuk mengasumsikan bahwa aterosklerosis dini tidak
terbatas pada sirkulasi koroner tetapi juga meluas ke arteri saluran perifer besar pada
pasien dengan CSFP. Berdasarkan data ini, kelompok kami berhipotesis bahwa CSFP
bukanlah pengamatan lokal yang terisolasi tetapi mungkin merupakan bagian dari
gangguan pembuluh darah umum (49). Secara bersama-sama, CSFP dapat
disebabkan oleh interaksi antara fitur lokal arteri koroner dan faktor patofisiologi
sistemik.
Therapy
Meskipun prognosis yang baik dari pasien CSFP, kemajuan selanjutnya sering
ditandai dengan remisi, episode anginal kambuh mengakibatkan kerusakan yang
cukup besar dalam kualitas hidup. Sayangnya, agen antianginal yang tersedia saat ini
memiliki nilai klinis yang terbatas. Sampai saat ini, tidak ada uji coba farmakologi uji
coba skala besar yang telah dilakukan, dan bukti yang tersedia berasal dari penelitian
kecil dengan kriteria inklusi inhomogeneous. Telah ditunjukkan bahwa dipyridamole
dan mibefradil, yang keduanya mempengaruhi obstruksi fungsional pada arteri <200
μm, CTFC dinormalisasi tetapi nitrogliserin, yang melebarkan arteri dengan
diameter> 200 μm, tidak (50,51). Yang penting, statin tampak bermanfaat untuk
pasien dengan CSFP, kemungkinan sebagian karena sifat anti-inflamasi mereka (52-
54). Baru-baru ini, beberapa penelitian menunjukkan bahwa nebivolol dapat
meningkatkan fungsi endotel dan gejala yang nyata memperbaiki, sehingga
meningkatkan kualitas hidup pada pasien dengan CSFP (55-57). Selain aktivitas
pemblokiran reseptor beta, nebivolol dapat menyebabkan vasodilatasi bergantung
endotelium melalui pelepasan oksida nitrat yang meningkat.