PENGERTIAN BIOAVALABILITAS

Konsep bioavailabilitas pertama kali diperkenalkan oleh

Osser pada tahun 1945, yaitu pada waktu Osser mempelajari

absorpsi relatif sediaan vitamin. Istilah yang dipakai

pertamakali adalah availabilitas fisiologik, yang kemudian

diperluas pengertiannya dengan istilah bioavailabilitas.

Dimulai di negara Amerika Serikat, barulah pada tahun

1960 istilah bioavailabilitas masuk ke dalam arena promosi

obat. Hal ini disebabkan oleh semakin banyaknya produk

obat yang sama yang diproduksi oleh berbagai industri obat,

adanya keluhan dari pasien dan dokter di man obat yang

sama memberikan efek terapeutik yang berbeda, kemudian

dengan adanya ketentuan tidak diperbolehkannya Apotek

mengganti obat yang tertulis dalam resep dengan obat merek

lainnya.

Sebagai cabang ilmu yang relatif baru, ditemukan berbagai

definisi tentang bioavailabilitas dalam berbagai literatur.

Bagian yang esensial dalam konsep bioavailabilitas adalah

absorpsi obat ke dalam sirkulasi sistemik. Ada 2 unsur

penting dalam absorpsi obat yang perlu dipertimbangkan,

yaitu :

1) kecepatan absorpsi obat

2) jumlah obat yang diabsorpsi

Ke dua faktor ini sangat kritis dalam memperoleh efek

terapeutik yang diinginkan dengan toksisitas yang minimal.

Atas dasar kedua faktor ini dapat diperkirakan bagaimana

seharusnya definisi tentang bioavailabilitas.

Dua definisi berikut ini merupakan definisi yang relatif

lebih sesuai dengan kedua faktor di atas adalah :

Definisi 1

: Bioavailabilitas suatu sediaan obat merupakan ukuran

kecepatan absorpsi obat dan jumlah obat tersebut yang

diabsorpsi secara utuh oleh tubuh, dan masuk ke dalam

sirkulasi sistemik.

Definisi 2 : Bioavailabilitas suatu sediaan obat merupakan

ukuran kecepatan absorpsi obat dan jumlah

obat tersebut yang diabsorpsi.

TUJUAN PENETAPAN BIOAVAILABILITAS

Dengan mengetahui jumlah relatif obat yang diabsorpsi

dan kecepatan obat berada dalam sirkulasi sistemik, dapat

di- perkirakan tercapai tidaknya efek terapi yang

dikehendaki menurut formulasinya. Dengan demikian,

bioavailabilitas dapat digunakan untuk mengetahui faktor

formulasi yang dapat mempengaruhi efektivitas obat.

Beberapa manfaat studi bioavailabilitas yang berkaitan

dengan mutu produk obat

yaitu :

1) bagi apoteker dalam bidang penelitian kefarmasian, bio-

availabilitas merupakan uji yang penting dalam penelitian

peningkatan mutu obat

2) bagi dokter dan apoteker di apotek, bioavailabilitas

merupakan pertimbangan kritis yang digunakan untuk

pemilihan obat yang bermutu baik.

I NTERAKSI OBAT
Pada umumnya seorang sakit akan mendapat beberapa

macam obat sekaligus untuk penyakitnya. Obat-obat tersebut

dapat berbentuk terpisah-pisah atau terdapat bersama-sama

dalam suatu preparat kombinasi. Bagaimanakah pengaruh

suatu obat atas khasiat lain obat? Berdasarkan tempat

interaksi tersebut terjadi, dapat dibuat pembagian sebagai

berikut:

I. Interaksi ditraktus gastrointestinalis

A. Ikatan Penyerapan suatu obat dapat terganggu karena

pembentukan suatu ikatan fisik ataupun kimiawi.

Penggunaan antasida yang mengandung Ca, Mg atau Al akan

mengganggu penyerapan tetrasiklin karena daya chelating

dari tetrasiklin. Suatu komplex yang tidak larut akan ter-

bentuk antara tetrasiklin dengan obat yang mengandung Fe

Begitu juga antara Fe dengan Mg trisilikat ( i ). Daya

adsorben dari kaolin-pectin akan menurunkan sekali

penyerap-an lincomycin, begitu juga Natrium/

Calcium cyclamate (dalam minuman) (5).

B. Perubahan pH:

Banyak obat merupakan asam atau basa lemah. Obat diserap

dalam bentuk tidak terionisasi (nonionized). Oleh karena itu

perubahan pH dalam saluran r=gastro-intestinalis akan

mempengaruhi penyerapan obat-obat dengan merubah dera-

jat dissosiasi obat-obat tersebut.Suatu antasida akan

mengganggu penyerapan pentobarbital (asam), sedangkan

penyerapan pseudoefedrin (basa) akan leb.ih sempurna

bila diberikan bersama-sama dengan gel Al hidroxida (2).

Begitu juga Na-bikarbonat akan mengurangi penyerapan

tetrasiklin (1).Berlainan halnya dengan asetosal.Walaupun

bersifat asam, akan tetapi asetosal lebih cepat larut dalam

suasana alkalis sehingga penggunaan asetosal dan antasida

bersama- tidak akan mengganggu penyerapanasetosal (5).

Suatu obat pencahar, bisacodyl, biasa diberikan per oral

dalam bentuk tablet enteric-coated oleh karena sangat

irritatip terhadap lambung. Penggunaannya bersama-sama

dengan antasida atau susu, menyebabkan selaput enteric-

coated obat tersebut terurai dalam lambung (5).

C. Motilitas

Penyerapan levodopa terutama terjadi diusus. Oleh

karena.antasida mempercepat waktu pengosongan lambung,

maka penggunaan antasida sebelum pemberian levodopa

akanmemperbaiki penyerapan levodopa(5). Sebaliknya akan

terjadi denganobat-obat anticholinergik yang

akanmengurangi penyerapan levodopa(5). Kedua obat

tersebut dipergunakan dalam pengobatan penyakit

Parkinson.

D. Enzim-enzim traktusgastro-intestinal is

Hambatan pada enzim konjugase diusus oleh

diphenylhydantoin akan mengganggu penyerapan asam folat

(8). Defisiensi asam folat dapat juga terjadi pada pemakaian

kontrasepsi oral melalui mekanisme yang serupa (5).

Pyridoxine, suatu vitamin, dapatmengurangi atau

menghilangkan samasekali khasiat anti parkinson dari

levodopa. Pyridoxine merupakan kofaktor enzim dopa

decarboxylase. Oleh karena itu pyridoxine akan

mempercepat pengubahan levodopa menjadi dopamine,

sedangkan dopamine tidak dapat melalui blood-brain barrier

(5).

E. Perubahan flora usus

Effek antikoagulan coumarin akan meninggi pada pemberian

bersama-sama dengan chloramfenikol, neomycin dan

tetrasiklin. Mungkin ini disebabkan hambatan sintesa

vit K oleh flora dalam usus (1).Begitu juga asam para-

aminosalisilat (PAS) dapat mengurangi kadar plasma dari

rifampicin (1). Diduga ini disebabkan oleh malabsorpsi usus

yang diinduksi oleh asam para-aminosalisilat.

lI. Interaksi pada pengikatan protein.

Setelah diserap, pada umumnya obat akan diikat oleh protein

plasma atau jaringan dalam suatu ikatan yang reversibel.

Suatu obat dapat melepaskan ikatan protein dengan

lain obat. Ini tergantung dari jumlah dan kekuatan ikatan

protein terhadap masing-masing obat. Bila obat lepas dari

ikatan dengan protein, maka obat akan menjadi aktip.

Disamping itu metabolisme dan exkresi obat tersebut

dipercepat juga.

Tolbutamide dapatmeningkat aktivitasnya (dapat terjadi

hipoglikemia) oleh penambahan sulfaphenazole atau

phenylbutazone maupun salisilat (8). Waktu prothromb-

in dari coumarin akan menjadi lebih lama bila digunakan

bersama-sama dengan clofibrate, phenylbutazone,

oxyphenbutazone, diphenylhydantoin, mefenemic acid dan

salisilat(1). Dapat timbul gejala-gejala intoxikasi karena

peninggian kadar methotrexate dan quinine bebas pada

penggunaan bersama-sama methotrexate dengan

sulfonamide atau salisilat, quinine dengan pyrime-

thamine (1,8).

III. Interaksi pada reseptor

Effek obat terjadi setelah molekul obat melekat/terikat pada

tempat tertentu didinding atau dalam sel target yang kita

sebut "reseptor site". Jumlah reseptor yang dapat

diikat tergantung dari jumlah obat yang beredar dalam

tubuh, mudah atau tidak mudah mencapai reseptor dan

affinitas reseptor terhadap obat tersebut.Suatu obat dengan

affinitas yang lebih besar atau terdapat dalam

jumlah yang lebih banyak, dapat menghalangi/mencegah

ikatan obat dengan reseptor yang sama..

A. Reseptor cholinergik

Alkaloid belladona,obat-obat1

parasimpatolitik sintetis maupun se-misintetis, phenothiazine

dan deri-vat-derivatnya, antidepressan trisi-klik,

antihistamin, quinidine, pro-cainamide; semuanya

mempunyaikhasiat anticholinergik sehingga penggunaannya

secara bersama-sama dapat menimbulkan penghambatan

cholinergik yang berlebih-lebihan (atropine-like intoxication).

Hambatan neuromuskuler oleh tubocurarine atau gallamine

dapat diperbesar oleh ether, magnesium sulfat, quinidine dan

beberapa antibiotika (streptomisin,neomycin,kanamycin,

gentamycin, polymyxin,oxytetrasiklin) (1,8).

B. Reseptor adrenergik

Beberapa obat anesthetik (chloroform, ethylchloride

halothane,cyclopropane, tri chlorethylene) meningkatkan

sensitivitas jantung terhadap catecholamine. Penggunaan-

nya bersama-sama dengan obat adrenergik gol.

catecholamine maupun non-catecholaminedapat menimbul-

kan artimia (1). Propanolol, suatu penghambat beta-

adrenergik, memperpanjang effek hipoglikemik dari

insulin.lni mungkin disebabkan karena pengaruhnya pada

proses glikogenolisis oleh catecholamine

Effek antihipertensi dari guanethidine akan berkurang bila

digunakan bersama-sama dengan antidepressan trisiklik

(imipramine, amitriptyline). lni terjadi karena obat

tersebut menghalangi uptake guanethidine oleh akhiran

syaraf adrenergik. Begitu pula pengaruh efedrine atau

amphetamine pada guanethidine (8).

Sebaliknya dapat terjadi krisis hipertensi bila amphetamine,

efedrine, phenyl propanolamine, levodopa, phenylephrine,

tyramine (daIam makanan) digunakan bersama-sama

dengan obat MAO inhibitors (mis. isocarboxazid, nialamide).

Reserpine dapat mengurangi effek sim-patomimetik dari

obat adrenergik gol. catecholamine; juga khasiat therapeutik

dari levodopa.

IV. lnteraksi pada metabolisme obat.

Pada umumnya obat adalah lipid-soluble dan setelah

mengalami metabolisme (biotransformasi) menjadi

water-soluble sebelum diexkresikan oleh ginjal. Perubahan

ini terutama terjadi disel-sel hati oleh enzim- enzim

mikrosom.Beberapa obat dapat meningkatkan aktivitas

enzim-enzim ini. lni disebut induksi enzim.Oleh karena itu

metabolisme obat itu sendiri atau obat-obat lain yang

menggunakan enzim yang sama akan dipercepat. Terdapat

juga obat yang memperlambat metabolisme obat

lain dengan menghambat aktivitas enzim atau berkompetisi

untuk enzim yang sama.

A. lnduksi enzim
Fenobarbital dan barbiturat-barbiturat lainnya

mempercepat metabolisme antikoagulan coumarin, sehingga

pada penggunaan bersama-sama diperlukan dosis coumarin

yang lebih besar. jika pada suatu saat penggunaan barbiturat

dihentikan tanpa mengurangi dosis coumarin, dapat terjadi

perdarahan yang berbahaya (8). Fenobarbital juga

mempercepat metabolisme doxycycline (10),

diphenylhydantoin,digitoxin, kortikosteroid dan hormon sex

(8,5,2).Diphenylhydantoin sendiri dapat mempercepat

metabolisme digi oxin, kortikosteroid dan hormon sex steroid

(8). Metabolisme vit. D dipercepat oleh diphenylhydantoin

dan fenobarbital, sehingga dapat terjadi defisiensi vit. D pada

pengobatan anti konvulsi yang lama dengan kedua obat

tersebut (5).

B. Hambatan metabolisme

Metabolisme tolbutamide atau chlorpropamide diperlambat

oleh antikoagulan dicumarol sehingga dapat terjadi

hipoglikemia. Effek yang sama juga dapat terjadi bila

tolbutamide digunakan bersama dengan chloramfenikol,

phenylbutazone, sulfaphenazole, probenecid dan MAO

inhibitors (1,8).Dapat terjadi gejala-gejala intoxikasi

diphenylhydantoin bila obat itu digunakan bersama-sama

dengan dicumarol, chloramfenikol, phenylbutazone,

isoniazid, asam amino-salisilat, disulfiram ( i,8). Effek toxik

dari oxyphenbutazone meningkat pada penggunaan

bersama-sama dengan methandrostanolone (1), sedangkan

kontrasepsi oral akan memperbesar kemungkinan toxisitas

oleh pethidine dan promazine (8).

V.Interaksi pada exkresi

Banyak obat atau metabolitnya dikeluarkan dari tubuh

melalui exkresi ginjal. Zat yang bebas (tidak terikat protein)

meninggalkan sirkulasi darah dan difiltrasi oleh membran

glomerulus. Ditubuli ginjal zat dapat diserap kembali secara

aktip maupun pasip. Sel-sel tubuli juga dapat mensekresikan

zat-zat kedalam lumen tubuli. Retensi atau exkresi obat

dapat dirubah oleh interaksi yang mempengaruhi fungsi

fungsi ginjal tersebut diatas.

Faal ekskresi dan regulasi

dilakukan dengan 3 proses yaitu filtrasi plasma darah

melalui glomeruli, reabsorpsi selektif oleh tubuli dan sekresi

oleh tubuli. Hasil akhir yang dikeluarkan dari tubuh adalah

urin.

A.FILTRASI

Proses filtrasi di glomeruli terjadi secara pasif. Kecepatan

filtrasi glomeruli (GFR) ditentukan oleh tiga faktor yaitu

keseimbangan tekanan-tekanan yang bekerja pada dinding

kapiler (tekanan hidrostatik kapiler glomeruli dan tekanan

onkotik kapsul Bowman mendorong terjadinya filtrasi

sedangkan tekanan onkotik kapiler glomeruli dan tekanan

hidrostatik kapsul Bowman menghambatnya), kecepatan

aliran plasma melalui glomeruli (GPF) dan permeabilitas

serta luas permukaan kapiler yang berfungsi. GFR pada

keadaan normal kira-kira 120 ml/menit. Urin dalam bentuk

awal tersebut merupakan ultranitrat plasma kecuali

sejumlah kecil protein yang dapat diabaikan dan yang

kemudian akan direabsorpsi di tubuli.

B. Reabsorpsi ditubuli ginjal.

Terdapat dua mekanisme reabsorpsi yaitu aktip atau pasip

(diffusi).

Obat-obat dapat berkompetisi untuk reabsorpsi aktip

ditubuli. lni dapat terjadi bila beberapa obat dengan effek

urikosurik digunakan bersama-sama. Effek urikosurik dari

probenecid, sulfinpyrazone akan diturunkan oleh salisilat (8).

Diffusi pasip obat dari tubuli

ginjal kembali kedalam plasma dipengaruhi oleh faktor

faktor yang sama yang mengatur penyerapan ditraktus

gastro-intestinalis. Obat- obat yang bersifat asam lemah atau

basa lemah hanya dapat direabsorpsi (pasip) dalam bentuk

tidak terionisasi (non-ionized). Perubahan pH cairan tubuli

akan mempengaruhi derajat ionisasi, sehingga akan merubah

kecepatan exkresi obat- obat Urine yang alkalis (mis. dengan

pemberian Na-bikarbonat) akan mempercepat exkresi obat-

obat yang bersifat asam lemah (pKa 3.0--7.5) dan

memperlambat exkresi obat-obat yang bersifat basa lemah

(pKa 7.5--10.5). Sedangkan urine yang asam (mis. dengan

pemberian ammonium chloride, asam askorbik) akan

memberikan pengaruh sebaliknya. Obat-obat yang bersifat

basa lemah adalah: amphetamine, chloroquin,

mecamylamine, meperidine, qyinine, qyinacrine dan qui-

nidine: Yang bersifat asam lemah adalah: fenobarbital, asam

salisilat, beberapa sulfonamide. Ada juga interaksi yang

terjadi pada sel mikroorganisme, yang merupakan reseptor

dari obat-obat kemoterapi dan antibiotika. Oleh karena ini

mencakup persoalan yang cukup luas, jenis interaksi ini akan

dibahas tersendiri pada lain kesempatan

Di tubuli proksimal terjadi reabsorpsi 2/3 dari ultrafiltrat

glomeruli secara isoosmotik. Akibat susunan anatomik nefron

yang amat khusus maka bila di glomeruli tekanan hidrostatik

lebih besar dari tekanan onkotik maka pada kapiler

peritubular di tubuli proksimal sebaliknya. Selain air dan

Na+ juga direabsorpsi sebagian besar HCO3, asam amino

dan glukosa.Sebaliknya kadar Cl di dalam tubuli

meningkat.Dibagian menurun anssa Hanle terjadi

pengeluaran air secara pasif sehingga urin menjadi

hipertonik. Di bagian naikansa Hanle tidak permeabel untuk

air sedangkan NaCl keluar.Urin yang sampai ke tubuli distal

bersifat hipoosmotik, terjadi reabsorpsi Na secara aktif.

Aldosteron berperan disini. Hormon antidiuretik (ADH)

berperan mereabsorpsi air dibagian akhir tubuli distal dan

collecting duct

sehingga urin yang hipotonik dapat menjadi hipertonik.

Produk metabolisme utama yang diekskresi dengan urin

adalah ureum,yang juga mengalami reabsorpsi terutama bila

diuresis kurang. Selain itu juga diekskresi fosfat dan sulfat

hasil katabolisme protein.Dengan proses sekresi oleh tubuli

secara aktif kreatinin dan asam urat diekskresi. Kreatinin

yang difiltrasi tidak mengalami reabsorpsi sedang asam urat

hampir seluruhnya direabsorpsi. Dengan faal regulasi bahan-

bahan yang berguna bagi tubuh diatur pengeluarannya oleh

ginjal; adakalanya dengan bantuan hormon.Air diatur oleh

ginjal dan juga ADH. Reabsorpsi Na terjadi baik secara aktif

maupun dengan pengaruh aldosteron.

Pertukaran Na+ dengan K+ dan H+ atas pengaruh

aldosteron ini terjadi di tubuli distal. Ion H+ juga disekresi

(proses pengasaman urin). Bikarbonat direabsorpsi dalam

bentuk CO2 yang berdifusi ke dalam sel dimana CO2

dibentuk kembali menjadi bikarbonat (regulasi status asam

basa). Asam amino dan glukosa direabsorpsi terutama di

tubuli proksimal, makin tinggi kadamya dalam filtrat

glomeruli makin banyak pula glukosa yang dikeluarkan

bersama urin. Faal endokrin ginjal dicerminkan dengan

sistem renin-angiotensin, eritropoetin dan lipida yang bersifat

vasodepresor menyerupai prostaglandin.

C. Sekresi aktip ditubuli ginjal.

Melalui mekanisme ini obat-obat dikeluarkan dari sirkulasi

darah dandisekresikan melalui sel-sel tubuli. Bahkan obat

obat yang terikat proteinpun dapat disekresikan. Bila suatu

obat dapat menggantikan lain obat dalam mekanisme sekresi

ini, exkresi ginjal dari obat itu menjadi terhambat. Contoh

yang sudah dikenal adalah penggunaan probenecid untuk

meningkatkan effek therapeutik dari penisilin.Ternyata

bahwa phenylbutazone juga memberikan effek yang sama

terhadap penisilin dan acetohexamide (effek hipoglikemik

meninggi) Demikian pula pada penggunaan bersama-sama

salisilat dalam dosis tinggi dengan furosemide dapat

menyebabkan intoxikasi salisilat . Telah dilaporkan

berkurangnya exkresi asam para-aminosalisilat,

sulfonamidedan dapsone oleh penggunaan probenecid

(8).Yang cukup penting juga adalah effek hipoglikemik yang

meninggi pada penggunaan bersama-sama chlorpropamide

dengan dicumarol dan tolbutamide dengan sulfonam

ide .

GFR
GFR akan menurun bila tekanan hidrostatik glomeruli

menurun (renjatan hipotensif), tekanan hidrostatik tubuli/

kapsul Bowman meningkat (obstruksi leher kandung kemih

atau ureter), tekanan onkotik plasma amat meningkat (he-

mokonsentrasi karena dehidrasi, mieloma multipel atau dis-

proteinemia lainnya), menurunnya aliran plasma/darah

glomeruli (GPF/GBF) (renjatan karena kegagalan sirkulasi,

kegagalan jantung berat) dan berkurangnya permeabilitas

dan/atau luas permukaan filtrasi (glomerulonefritis akut atau

kronik).Tergantung beratnya penurunan GFR akibat yang

mungkin terjadi adalah oliguria, uremia, kadar kreatinin

darah meniNgkat, hiperurikemia, hiperfosfatemia,

hipokalsemia, kecenderungan hiperkalemia, asidosis

metabolik-dengan bikarbonat plasma yang rendah.

Tergantung penyebabnya maka osmolalitas (dan berat jenis)

urin, kadar ureum urin akan meningkat serta kadar Na urin

menurun pada dehidrasi atau hipotensi, pada diabetes

insipidus dan diuresis osmotik terjadi sebaliknya.

Pada kegagalan ginjal kronik perubahan kadar beberapa zat

dalam plasma dapat dibedakan menurut beberapa pola

Kadar kreatinin dan ureum plasma baru akan meningkat

lebih tinggi dari normal bila GFR berkurang sampai 50%.

Bila daya cadang ginjal telah dilampaui maka berkurangnya

GFR sedikit lagi sudah menyebabkan peningkatan kadar

plasma yang nyata. Karena zat-zat tersebut toksik maka

gejala klinik menjadi jelas. Kadar fosfat, urat, K+ dan H+

dalam plasma baru meningkat bila GFR sudah amat

berkurang, kurang dari 25%. NaCl hampir tidak berubah

kadamya pada kegagalan ginjal menahun; mekanisme

kompensasinya hampir lengkap.

Disfungsi tubuli akan mempengaruhi susunan dan jumlah

urin. Reabsorpsi air akan berkurang dan menghasilkan urin

yang banyak dengan berat jenis rendah. Reabsorpsi

bikarbonat dan juga pengasaman urin terganggu.Urin akan

mengandung lebih banyak Na, K, glukosa, fosfat, urat dan

asam amino. Bila kehilangan air dan elektrolit terus

berlanjut sampai menyebabkan ketidakcukupan sirkulasi

ginjal, maka akan terjadi gangguan filtrasi juga.

Pemeriksaan biokimia menguji faal ginjal Dikenal sebagai tes

foal ginjal, dapat dibedakan antara tes- tes yang terutama

menguji faal glomeruli, tubuli proksimal dan tubuli distal.

Selain itu ada juga yang mencerminkan kerusakan berat dari

glomeruli saja atau tubuli saja atau keduanya. Tes faal ginjal

yang terutama menguji faal glomeruli adalah

clearance (bersihan).

Nilai GFR merupakan parameter terbaik ukuran fungsi

ginjal.” Nilai ini dihitung dengan rumus Cockcroft-Gault

atau MDRD (modification of diet in renal disease) sebagai

berikut :

(140-Umur) x Berat Badan

Cockcroft-Gault : Klirens Kreatinin =

------------------------------- x (0,85, jika wanita)

(ml/menit) 72 x Kreatinin Serum

MDRD : Laju Filtrasi Glomerulus = 186 x (Kreatinin Serum)

-1,154 x (Umur) -0,203 x (0,742 jika wanita) x (1,210, jika

kulit hitam)