BIOQUÍMICA Renan Trevisan Jost – Medicina PUCRS – ATM 2019

GLICONEOGÊNESE
 Encéfalo, eritrócitos, medula renal, cristalino e córnea, REAÇÕES EXCLUSIVAS DA
testículos e músculo em exercício, requerem um
GLICONEOGÊNESE
suprimento contínuo de glicose.
 No jejum prolongado, os depósitos de glicogênio hepático
CARBOXILAÇÃO DO PIRUVATO
são depletados, e a glicose é formada a partir de precursores
 O piruvato é primeiramente carboxilado pela piruvato-
como o lactato, o piruvato, o glicerol e os α-cetoácidos.
carboxilase, produzindo oxalacetato (OAA), que é então
 Durante um jejum de uma noite, cerca de 90% da
convertido em fosfoenolpiruvato (PEP) pela ação da PEP-
gliconeogênese ocorre no fígado, com os rins fornecendo
carboxicinase.
10% das moléculas de glicose recém-sintetizadas. Durante o
 A biotina é uma coenzima: A piruvato-carboxilase contém
jejum prolongado, no entanto, os rins tornam-se importantes
biotina que liga-se covalentemente à proteína enzimática. A
órgãos produtores de glicose, contribuindo, segundo
clivagem de um fosfato de alta energia do ATP impulsiona a
estimativas, com 40% da produção total de glicose.
formação do intermediário enzima-biotina-CO2. Esse
complexo de alta energia, subsequentemente, carboxila o
SUBSTRATOS PARA GLICONEOGÊNESE piruvato, formando oxalacetato. Essa reação ocorre na
GLICEROL mitocôndria de células hepáticas e renais e tem dois
 Liberado durante a hidrólise de triacilgliceróis, no tecido propósitos: fornecer substrato para a gliconeogênese e
fornecer OAA, intermediário do ciclo do ácido cítrico. As
adiposo, e é levado ao fígado pelo sangue.
células musculares também contêm piruvato-carboxilase,
 O glicerol é fosforilado pela glicerol-cinase, resultando em
mas utilizam o OAA, mas elas não sintetizam glicose.
glicerol-fosfato, que é oxidado pela glicerol-fosfato-
 Regulação alostérica: A piruvato-carboxilase é ativada
desidrogenase, produzindo diidroxiacetona-fosfato - um
alostericamente pela acetil-CoA. No jejum, quando o OAA é
intermediário da glicólise.
utilizado para a síntese de glicose pela gliconeogênese no
fígado e no rim. Por outro lado, quando os níveis de acetil-
LACTATO
CoA estiverem baixos, a piruvato-carboxilase encontra-se
 O lactato é liberado no sangue
inativada, e o piruvato é, em sua maior parte, oxidado pela
pelo músculo esquelético em
piruvatodesidrogenase, produzindo acetil-CoA.
exercício e pelas células que não
possuem mitocôndrias, como os
TRANSPORTE DE OXALACETATO PARA O
eritrócitos.
CITOSOL
 No Ciclo de Cori, a glicose
 O OAA é incapaz de atravessar diretamente a membrana
oriunda do sangue é convertida,
mitocondrial interna; ele deve ser primeiramente reduzido a
pelo músculo em exercício, em
malato pela malato-desidrogenase mitocondrial. O malato
lactato, o qual difunde para o
pode ser transportado da mitocôndria para o citosol, onde é
sangue. Esse lactato é captado
reoxidado a oxalacetato pela malato-desidrogenase
pelo fígado e reconvertido em
citosólica.
glicose, que é liberada de volta para a circulação.

DESCARBOXILAÇÃO DO OXALACETATO
AMINOÁCIDOS
CITOSÓLICO
 Os aminoácidos obtidos pela hidrólise de proteínas teciduais
 O oxalacetato é descarboxilado e fosforilado no citosol
são as principais fontes de glicose no jejum.
pela PEP-carboxicinase (PEPCK). A reação utiliza energia
 α-Cetoácidos, como o oxalacetato e o α-cetoglutarato, são
da hidrólise de GTP.
produzidos pelo metabolismo de aminoácidos glicogênicos.
 As ações combinadas da piruvato-carboxilase e da PEP-
Elas podem entrar no Ciclo do Ácido Cítrico e produzir
carboxicinase fornecem uma via energeticamente favorável
oxalacetato.
do piruvato ao PEP. O PEP sofre então as reações da
 Esses compostos originam, em vez da glicose, os corpos
glicólise, andando no sentido inverso, até chegar à frutose-
cetônicos e são, portanto, denominados cetogênicos.
1,6-bisfosfato.

DESFOSFORILAÇÃO DA FRUTOSE-1,6-BISFOSFATO
 A hidrólise da frutose-1,6-bisfosfato pela frutose-1,6-
bisfosfatase contorna a reação irreversível da
fosfofrutocinase-1 e fornece uma via energeticamente
favorável para a formação de frutose-6-fosfato.
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 Essa reação é um importante DISPONIBILIDADE DE SUBSTRATO
sítio regulatório da  Disponibilidade de precursores gliconeogênicos,
gliconeogênese. especialmente de aminoácidos glicogênicos, influencia a
 Regulação pelos níveis velocidade da síntese hepática de glicose.
energéticos dentro da célula:  Níveis diminuídos de insulina favorecem a mobilização de
A frutose-1,6-bisfosfatase é aminoácidos a partir das proteínas musculares e fornecem
inibida por níveis elevados de esqueletos carbonados para a gliconeogênese.
AMP, que sinalizam um estado ATIVAÇÃO ALOSTÉRICA PELA ACETIL-COA
de "baixa energia" na célula. Altos níveis de ATP e baixas  No jejum ocorre a ativação alostérica da piruvato-
concentrações de AMP, por-sua vez, estimulam a carboxilase hepática pela acetil-CoA. Como resultado da
gliconeogênese. lipólise excessiva no tecido adiposo, o fígado é inundado
 Regulação pela frutose-2,6-bisfosfato: A frutose-1,6- com ácidos graxos. A velocidade de formação de acetii-CoA
bisfosfatase, encontrada no fígado e no rim, é inibida por pela β-oxidação desses ácidos graxas excede a capacidade
frutose-2,6-bisfosfato, um efetor alostérico cuja do fígado de oxidá-la a CO2 e H2O. Como resultado, a acetil-
concentração é influenciada pelos níveis de glucagon CoA se acumula, levando à ativação da piruvato-carboxilase.
circulante  A acetil-CoA inibe a piruvato-desidrogenase. Desse modo,
esse único composto pode redirecionar o piruvato no sentido
DESFOSFORILAÇÃO DA GLICOSE-6-FOSFATO da gliconeogênese, removendo-o da oxidação no ciclo do
 A hidrólise da glicose-6-fosfato pela glicose-6-fosfatase ácido cítrico.
contorna a reação irreversível da hexocinase.e fornece uma
via energeticamente favorável para a formação de glicose INIBIÇÃO ALOSTÉRICA PELO AMP
livre. O fígado e o rim são os únicos órgãos que liberam  A frutose-1,6-bisfosfatase é inibida por AMP.
glicose livre a partir da glicose-6-fosfato.  Aumento no AMP estimula vias que oxidam nutrientes,
 Duas enzimas: glicose-6-fosfato-translocase, transporta a fornecendo energia para a célula.
glicose-6-fosfato através da membrana do retículo  ATP e NADH, produzidos em grandes quantidades no jejum
endoplasmático (RE); glicose-6-fosfatase (encontrada por vias catalíticas, como a oxidação dos ácidos graxos, são
apenas em células gliconeogênicas), que remove o fosfato, necessários para a gliconeogênese.
produzindo glicose livre. Essas enzimas são necessárias para
o último passo da glicogenólise.

REGULAÇÃO DA GLICONEOGÊNESE

GLUCAGON
 Alteração em efetores
alostéricos: diminui os níveis
de frutose-2,6-bisfosfato que
ativa a frutose-1,6-
bisfosfatase.
 Modificação da atividade
enzimática por ligação
covalente: aumento de AMPc
e atividade da proteinacinase
dependente de AMPc,
estimula a conversão da
piruvato-cinase em sua forma
inativa (fosforilada). Isso
diminui a conversão do PEP em piruvato, tendo o efeito de
redirecionar o PEP para a síntese de glicose.
 Indução da síntese de enzimas: aumenta a transcrição do
gene da PEP-carboxicinase, aumentando assim a
disponibilidade de atividade enzimática no momento em que
os níveis de seu substrato aumentam, com o jejum.