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Pontificia Facultad de Ciencias Biológicas

Universidad Departamento de Fisiología


Católica de
Chile
BIO 252M
FISIOLOGIA GENERAL Y BIOFISICA

Carrera de Odontología

Comunicación Celular
Dr. Rodrigo Valenzuela B.
PhD. en Farmacología
“…Todos los seres vivos tienen la
capacidad de responder a estímulos…”
Citoplasma Medio Extracelular

• Proliferación
• Migración
• Metabolismo
Generación o
potenciación
del efecto Señales
Moleculares
Nucleo

• Muerte Bloqueo
• Sobrevida del efecto
La comunicación celular:
OBJETIVOS
Mensajeros Químicos

• Identificar los mecanismos de


comunicación entre las células.

• Definir las modalidades de


acción de una hormona.

• Reconocer los compuestos


químicos identificados como
hormonas.

• Describir los mecanismos de


síntesis de las hormonas tipo.
Tipos de Comunicación Intercelular
Conexiones Intercelulares

• Uniones oclusivas. Ocludina, claudinas, JAM

• Uniones adherentes: Caderinas

• Desmosomas: Desmogleinas

• Uniones comunicantes: Conexinas

• Adhesiones focales: Integrinas


Estructura molecular de las uniones de comunicación

•2 hemicanales
(conexones)

•6 moleculas/conexón

•Moléculas < 1000 Da

Ross 4ª ed fig 4.14


PREGUNTA

Los cardiomiocitos se comunican ampliamente por “gap


junction”. ¿Qué espera observar con el paso de moléculas de
0.5 KDa y 5 KDa si le aplica un bloqueador de estas uniones
cultivo? ¿Cómo lo demostraría?
Estructura molecular de las uniones de adhesión

Caderinas Integrinas
• Establecen uniones entre células iguales • Se unen a moléculas diferentes
• Permiten la formación de tejidos y epitelios (heterólogas)
• Pueden unirse a otras células o a
• Dependen de calcio proteínas de la matriz extracelular
Actividad:

Realice una tabla de comparación entre los distintos tipos de Conexiones


Intercelulares, indicando:

• Tipo de conexión

• Proteínas involucradas

• Función

• Ejemplos fisiológicos
Tipos de Comunicación Intercelular
Tipos de Comunicación Intercelular

Mediada por mensajeros químicos


secretados en el medio extracelular.

Receptores específicos que se


encuentran en la membrana celular,
citoplasma o núcleo, generando una
secuencia de cambios intracelulares que
producen efectos.
I. Señales Gaseosas: Óxido Nítrico (NO)
I. Señales Gaseosas: Óxido Nítrico

R R
L-Arg
iNOS eNOS
Endotelio
NO + citrulina

NO
GTP cGMP
Guanilato Ciclasa
Músculo
liso
Óxido Nítrico

Signaling by gasotransmitters.

Mustafa AK, Gadalla MM, Snyder SH.

Sci Signal. 2009


Pregunta

¿Qué otros gases considera importante en su


práctica clínica?

Anestésicos Inhalatorios
• Oxígeno
• Eter
• Halotano
• Oxido Nitroso
• Enflurano
• Isolflurano
• Desflurano
• Sevoflurano
II. Neurotransmisores

Sinapsis Química

Unión Neuromuscular
Criterios que definen a un Neurotransmisor

Es una sustancia química que se secreta en una sinapsis química y


que tiene un efecto en otra célula vecina.

Síntesis y Liberación dependiente de: Presencia de:


Almacenamiento • Señal eléctrica • Receptores específicos
• Ca2+ • Mecanismo para remover el nt
Neurotrasmisores

• Aminas biógenas:
Adrenalina Noradrenalina Acetilcolina
Dopamina 5HT o Serotonina Histamina

• Aminoácidos:
GABA Acido Glutámico
Glicina Acido Aspártico

• Nucleótidos:
Adenosina ATP

• Polipéptidos:
Encefalina Beta endorfinas Dinorfina
Bradiquinina CCK Sustancia P
Sustancia K VIP Somatostatina
Secretina
III. Hormonas

¿Qué es Una Hormona?

Es una sustancia química secretada al espacio extracelular por


células epiteliales especializadas, y que puede viajar por la
sangre y actuar a distancia sobre su célula blanco,
produciendo una respuesta fisiológica mediada por su
receptor específico.
Modalidades de Acción de Una Hormona

Endocrina Neuroendocrina

Autocrina
Paracrina
¿QUÉ ES UNA HORMONA?

Es una sustancia química secretada sintetizada


al espacio
extracelular por células epiteliales especializadas, y que
puede viajar por la sangre y actuar a distancia sobre su
célula blanco, produciendo una respuesta fisiológica
mediada por su receptor específico.

¿Cuál es la naturaleza química de las hormonas?

Aminas
Péptidos y proteínas
Esteroides
Eicosanoides
III. Hormonas

Esteroidales No Esteroidales

Colesterol

Cortisol
Aldosterona
Estrógeno
Progesterona
Testosterona
Esteroides

•En qué organelo intracelular se sintetizan?

Se sintetizan en el retículo endoplásmico liso y en las mitocondrias.

•Cómo es su proceso de almacenamiento y secreción?

No se almacenan en vesículas sino que difunden después de ser


sintetizadas (secreción constitutiva).

Existe un retardo entre la estimulación y la secreción.


Esteroides

•Qué naturaleza química tienen?

Son lípidos neutros

•Que hormonas se consideran esteroidales?

Aquellas derivados del colesterol.


•En qué órganos se sintetizan y porqué sólo ahí?
Incluye hormonas secretadas por la corteza adrenal y las gónadas.

La síntesis de cada una de ellas requiere de enzimas específicas que sólo se


encuentran en ciertos órganos.
SINTESIS DE HORMONAS ESTEROIDALES:
CORTISOL
III. Hormonas

Esteroidales No Esteroidales

Péptido/ Deriv de a. graso Deriv. de


proteicas poliinsaturado aminoácido
Colesterol

Proteína Glicoproteína Péptido


Cortisol
Aldosterona
Estrógeno H. Antidiurética
H. Crecimiento
Progesterona Oxitocina
Prolactina FSH
Testosterona α MSH
Parathormona LH Somatostatina
Calcitonina TSH TRH
Insulina GC GNRH
Glucagón
ACTH
CRH
Hormonas Peptídicas
•Qué naturaleza química tienen?

Cadenas de aminoácidos

•Qué órganos secretan hormonas peptídicas?

Incluye a hormonas secretadas de la hipófisis, hipotálamo, páncreas,


paratiroides y otras glándulas.
En qué organelo intracelular se sintetizan?

mRNA Nucleo

Prehormone Retículo Endoplásmico rugoso


SÍNTESIS
Prohormone Aparato de Golgi

Hormone Gránulos Secretores


Cómo es su proceso de almacenamiento y secreción?

SECRECIÓN

Depolarización de la Membrana e influjo de Ca++

Fusión de vesículas de secreción a la membrana celular interna

EXOCITOSIS
III. Hormonas

Esteroidales No Esteroidales

Péptido/ Deriv de a. graso Deriv. de


proteicas poliinsaturado aminoácido
Colesterol
Eicosanoides
Cortisol
Aldosterona
Estrógeno Prostaglandinas
Progesterona Leucotrienos
Testosterona Tromboxano
Importancia Clínica de los Eicosanoides

LEUCOTRIENOS PROSTAGLANDINAS

• Dolor e inflamación • Dolor e inflamación


• Vasodilatación • Fiebre
• Vasoconstricción • Broncoconstricción (F2)
• Broncoconstricción • Broncodilatación (E1, E2 , I2)
• Producción de moco gástrico • Aumenta flujo sanguíneo
• Sensibilizador 5HT / H
• Vasodilatación (E2 / I2)
• Vasoconstrictor (F2)
• Producción de moco gástrico

PROSTACICLINAS TROMBOXANOS
• Vasodilatación • Vasoconstrictor (B2)
• Antiagregante • Broncocnstrictor (B2)
plaquetario • Agregante plaquetario (A2)
Eicosanoides

Prostaglandinas y
tromboxano

Ciclooxigenasa

Acido Araquidónico
Citocromo
Lipoxigenasa
P450

EET, DHET,HETE Leucotrienos


ácidos Epoxi-eicosa-trienoico

ácidos hidroxi-eicosa-tetraenoico
Eicosanoides: Prostaglandinas y Tromboxanos
Eicosanoides: Leucotrienos
Derivados del Citocromo P450

ácidos Epoxi-eicosa-trienoico
ácidos hidroxi-eicosa-tetraenoico
III. Hormonas

Esteroidales No Esteroidales

Péptido/ Deriv de a. graso Deriv. de


proteicas poliinsaturado aminoácido
Colesterol
T3 y T4
Cortisol Adrenalina
Aldosterona Dopamina
Estrógeno Histamina
Progesterona Serotonina
Testosterona Melatonina
Aminas
•Qué naturaleza química tienen?

Derivados del aminoácido tirosina

•Que hormonas se consideran aminas?

Incluye a hormonas secretadas la médula adrenal (catecolaminas)


Aminas
•En qué organelo intracelular se sintetizan?
Las enzimas involucradas en su síntesis no se localizan en organelos

•Cómo es su proceso de almacenamiento y secreción?


Se almacenan en gránulos y se secretan frente a un
estímulo.
Complete: Cuadro Resumen

CLASIFICACIÓN LOCALIZACIÓN RECEPTORES


CLASE PROPIEDAD QUÍMICA
FUNCIONAL EN CÉLULA BLANCO
neurotrasmisor
aminas lipofóbico/lipofílico membrana plasmática
hormona
aminoácidos

péptidos

eicosanoides

esteroides
Pontificia Facultad de Ciencias Biológicas
Universidad Departamento de Fisiología
Católica de
Chile
BIO 252M
FISIOLOGIA GENERAL Y BIOFISICA

Carrera de Odontología

Receptores Celulares
Dr. Rodrigo Valenzuela B.
PhD. en Farmacología
Mecanismo de Acción de los Mensajeros Químicos.

Se denominan LIGANDOS a todas


aquellas señales químicas que se
unen de manera directa con el
receptor.

PRIMER MENSAJERO
Nucleo

2° mensajero

• Respuesta
celular

Citoplasma Medio Extracelular


OBJETIVOS

• Reconocer a un receptor como una estructura molecular que media


señalización.

• Identificar los tipos de moléculas que pueden ser receptores.

• Describir los mecanismos “tipo” de señalización que puede activar


un receptor.

• Identificar mecanismos intracelulares que regulan a un receptor.

• Reconocer formas de identificar y clasificar a un receptor.


Receptores de Membrana:

La superficie celular (membrana): reciben señales de moléculas tanto hidrófilas como


lipófilas (aminas, péptidos, aminoácidos y eicosanoides).

Receptores que poseen Receptores asociados a


actividad enzimática proteínas G
Receptores asociados a
intrínseca canales iónicos

α βγ

MAPK
JNK
PI3K/Akt P38 MAPK
Cambios en la
2° mensajeros excitabilidad 2° mensajeros
(m) (s)
• Hiperpolarización
• Despolarización

(ms)
Receptores Intracelulares

Receptores que se encuentran en el interior de la célula y son capaces de interactuar


con el ADN modificando así la transcripción génica, ya sea suprimiéndola o
favoreciéndola. Sus ligandos cumplen con la características de ser altamente lipofílicos.

Receptores para:
• Hormonas esteroidales
• Hormonas tiroideas y vitamina D
• Glucocorticoides
• Ácido retinoico
• Prostaglandinas y leucotrienos
• Citocinas.
I. Receptores asociados a canales iónicos

• La fijación del ligando altera la conformación del receptor-canal y modifica el flujo de


iones que circulan por él; son utilizados por aminas y aminoácidos.

• Canales de Na+:Receptor Colinergico nicotínico


• Canal de Cl–: Receptores GABAa y glicina
• Canales asociados al receptor glutamato/aspartato
• Canal catiónico asociado al receptor 5-HT3
II. Receptores asociados a proteínas G

• La fijación del ligando activa una proteína G, la cual, a su vez, activa o inhibe un
sistema enzimático que regula la síntesis de segundos mensajeros, o actúa sobre un
canal iónico. Son utilizados por aminas, aminoácidos, péptidos y eicosanoides.
II. Receptores asociados a proteínas G

1.- Ligando se une a receptor acoplado


a proteína G.

2.- Activación de PROTEINA G:


reemplazo de GDP por GTP.

3.- Proteína G activada activa


a adenilatociclasa (AC, efector).

4.- AC permite que ATP forme


cAMP (segundo mensajero).

5.- cAMP ACTIVA PROTEINKINASAS


(PKA).

6.- PKA provoca cambios intracelulares.


II. Receptores asociados a proteínas G

RESPUESTA DE CORTO PLAZO: RESPUESTA DE LARGO PLAZO:


AFECTA DIRECTAMENTE A UN AFECTA LA TRANSCRIPCIÓN.
CANAL DE K+
II. Receptores asociados a proteínas G
II. Receptores asociados a proteínas G

Receptores:
• Acetilcolina (receptores muscarínicos)
• Catecolaminas
• Histamina y serotonina
• Varios eicosanoides
• Glutamato metabotropico
• GabaB
• Cannabinoides
• Neuropéptidos conocidos (opioides, hipotálamo-hipofisarios).

Efectores:
• Adenililciclasa (cAMP)
• Fosfolipasa C (fosfatidilinositol)
• La fosfolipasa A2 (ácido araquidónico)
• La fosfolipasa D
• La fosfodiesterasa (en células retinianas)
• Ciertos canales iónicos.
Señalización intracelular
II. Receptores asociados a proteínas G: Receptores Adrenérgicos

• α1−AR • α1−AR • β1−3−ΑΡ


NA
NA NA

Gq Gi GS
(-) (+)
PLC AC AC

IP3 DAG cAMP cAMP

Ca PKC PKA PKA


II. Receptores asociados a proteínas G: Receptores Adrenérgicos

 Todos los farmacos que actúan sobre estos receptores están relacionados
estructuralmente a adrenalina/noradrenalina

α β
Epi>NE>>Iso Iso>Epi>>NE

 Estos fármacos pueden caracterizarse sobre la base de:


‐ Afinidad y eficacia para los receptores
‐ Interacciones con sistemas neuronales de captación.
‐ Interacciones con monoamina oxidasa (MAO).
‐ Interacciones con catecol-O-metiltransferasa (COMT).
II. Receptores asociados a proteínas G: Receptores Adrenérgicos

En tejido adiposo: β3 : acoplado a ↑AC → ↑AMPc

En tejido cardíaco: β3 acoplado a un sistema no clásico Gi-NO ?


II. Receptores asociados a proteínas G: Receptores Adrenérgicos

Receptor Agonistas Antagonistas Tejidos Respuestas

α1 Epi>NE>>Iso Prazozin MLV Contracción


ML GU Contracción
Fenilefrina Terazozin
Hígado Glicogenolisis;
Doxasozin Gluconeogénesis

Dopamina Trimazosin ML Intestinal Hiperpolariza-ción


y relajación
Corazón ↑ inotropismo
Arritmias
II. Receptores asociados a proteínas G: Receptores Adrenérgicos

Receptor Agonistas Antagonista Tejidos Respuestas

α2 Epi>NE>>Iso Yohimbina MLV Contracción

Clonidina Islotes ↓ Secreción


páncreaticos insulina
(células β )

Plaquetas Agregación

Terminal ↓ Liberación de
simpático NE

Fentolamina, fenoxibenzamina, dihidroergotoxina → antagonistas α1 - α2


II. Receptores asociados a proteínas G: Receptores Adrenérgicos

Receptor Agonistas Antagonistas Tejidos Respuestas

β1 Iso>Epi=NE Atenolol Corazón ↑ Inotropismo


Pindolol ↑
Metoprolol Cronotropismo
Dobutamina Acebutolol ↑
Células yuxta Dromotropism
Dopamina glomerulares
↑ secreción
renina

Carvedilol, labetalol → antagonistas mixtos β1 - α1


II. Receptores asociados a proteínas G: Receptores Adrenérgicos

Receptor Agonistas Antagonista Tejidos Respuestas


MLV Dilatación
β2 Iso>Epi>>NE Butoxamina MLGI Relajación
Zinterol MLGU Relajación útero
Salbutamol MLR Broncodilatación
Albuterol Tej. Adiposo Lipolisis
M.esquelético Glicogenolisis,
captación de K+

Hígado Glicogenolisis,
gluconeogénesis

Propranolol, timolol, pindolol, nadolol, sotalol → antagonistas β1 - β2


II. Receptores asociados a proteínas G: Receptores Adrenérgicos

Receptor Agonistas Antagonistas Tejido Respuestas

β3 Iso=NE>Epi ICI 118551 Adiposo Lipolisis

BRL 37344 CGP 20712A Cardíaco Gi – NO



inotropismo
II. Receptores asociados a proteínas G: Receptores Adrenérgicos

DA1 DA2
Postsinaptico Presinaptico
Localización • Músculo liso • Glomérulo
• Túbule proximal • Nervios renales
• Ducto colector cortical • Corteza adrenal

Segundos Acoplado a proteína G Inhibición adenilato ciclasa


Mensajeros ↑ adenilato ciclasa ↓ liberación NE

Efectos Vasodilatación periférica Vasodilatación periférica


Sistémicos
• FSR aumentado • FSR disminuído
Efectos • GFR aumentada o sin cambio • GFR disminuída
Renales • Natriuresis (inhibición de NA/K • Excreción de Na y H20
ATPasa via protein kinasa C y disminuída
de intercambiador Na/H via • Aldosterona disminuída
adenil ciclasa)
• Diuresis
II. Receptores asociados a proteínas G
III. Receptores que poseen actividad enzimática intrínseca

Tirosín-quinasa y Serín/Treonin–quinasas:
• Son utilizados por péptidos y factores de crecimiento. Su actividad enzimática
consiste en adherir grupos fosfatos (fosforilar) residuos de tirosina, serina o
treonina de sustratos intracelulares efectores. Su activación o modulación esta
implicada en procesos de crecimiento celular, metabolismo diferenciación, etc.
Receptores para:
• Insulina
• Factor de crecimiento semejante a
insulina (IGF-1)
• Factor de crecimiento epidermal (EGF)
• Factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGF)
• Péptido auricular natriurético (ANP).
• Neurotrofinas
• Factor de crecimiento neural(NGF).
III. Receptores que poseen actividad enzimática intrínseca

Vía de Señalización de la Insulina


III. Receptores que poseen actividad enzimática intrínseca

Vía de Señalización de la Insulina


III. Receptores que poseen actividad enzimática intrínseca

Vía de Señalización del IGF (Insulin Like Growth Factor-1)


IV. Receptores Nucleares o Receptores Intracelulares

 Desarrollo y diferenciación
• Actividad transcripcional.  Señalización endocrina
 Metabolismo.

• Ligandos pequeños y de características lipofílicas.


• Genes diferentes conservados Homología estructural
• Mecanismo de acción Dimeros

N AF1 DBD BISAGRA LBD AF2 C

Transactivación Dominio de Unión al DNA Dominio de Transactivación


Independiente de ligando Unión a ligando dependiente de ligando
Dimerización
Reclutamiento
Co-activador
IV. Superfamilia de los Receptores Nucleares

Endocrine or Nutritional Receptors with Orphan


paracrine sensors structural receptors
receptors ligands

AHC, X-linked adrenal hypoplasia congenita; AR, androgen receptor; CAR, constitutive androstane receptor; COUP-TF, chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor;
DAX, DSS–AHC critical region on the X chromosome; DHR, Drosophila hormone receptor; DSS, dosage-sensitive sex reversal; ER, estrogen receptor; ERR, estrogen-receptor-
related receptor; FXR, farnesoid X receptor; GCNF, germ cell nuclear factor; GR, glucocorticoid receptor; HNF4, hepatocyte nuclear factor 4; LBP, ligand-binding pocket; LRH-1,
liver receptor homolog-1; LXR, liver X receptor; MR, mineralocorticoid receptor; NGFI-B, nerve growth factor induced B; PNR, photoreceptor-specific nuclear receptor; PPAR,
peroxisome proliferator-activated receptor; PR, progesterone receptor; PXR, pregnane X receptor; ROR, RAR-related orphan receptor; SF-1, steroidogenic factor-1; SHP, short
heterodimer partner; TLX, tailless; TR, thyroid-hormone receptor; VDR, vitamin-D receptor.
IV. Receptores Nucleares o Receptores Intracelulares
Receptores Nucleares de Hormonas Tiroideas
Desensibilización de Receptores
PREGUNTA

1. Busque 5 ejemplos de receptores:

• Canales iónicos activados por ligando

• Acoplados a proteína G

2. Investigue que tipos de receptores tiene:

• La acetilcolina
• La noradrenalina
• El glutamato
• El GABA

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