Pengaruh ertugliflozin pada kontrol glukosa, berat badan, tekanan darah

dan kepadatan tulang pada diabetes mellitus tipe 2 tidak cukup terkontrol
pada monoterapi metformin (VERTIS MET)

Tujuan: Kami mengevaluasi kemanjuran dan keamanan ertugliflozin, inhibitor SGLT2, pada
diabetes mellitus tipe 2 (T2DM) yang tidak terkontrol secara memadai (HbA1c, 7,0% -10,5%)
dengan metformin monoterapi (≥1500 mg / hari untuk ≥8 minggu).
Metode: Penelitian double-blind, 26-minggu, studi multisenter 78 minggu yang terus-menerus
(pengenal ClinicalTrials.gov: NCT02033889). Sebanyak 621 peserta secara acak 1: 1: 1 untuk
plasebo, atau ertugliflozin 5 atau 15 mg/hari. Titik akhir primer adalah perubahan dari baseline
pada minggu ke 26 di HbA1c. Endpoint efikasi sekunder adalah perubahan dari baseline pada
minggu ke 26 dalam glukosa plasma puasa (FPG), berat badan, tekanan darah sistolik /
diastolik (SBP / DBP) dan jumlah peserta dengan HbA1c <7,0% (53 mmol / mol). Kejadian
buruk yang ditentukan sebelumnya (AE) dari minat khusus dan perubahan persen dari baseline
dalam kepadatan mineral tulang (BMD) juga dinilai pada minggu ke 26.
Hasil: Pada minggu ke 26, placebo-adjusted least-squares berarti perubahan dari baseline
HbA1c (8.1%) adalah −0.7% dan −0.9% untuk ertugliflozin 5 dan 15 mg, masing-masing
(keduanya P <.001), ke sarana akhir dari masing-masing 7,3% dan 7,2%. Peluang HbA1c
<7,0% secara signifikan lebih besar pada kedua kelompok ertugliflozin vs plasebo.
Ertugliflozin secara signifikan mengurangi FPG, berat badan, SBP dan DBP vs plasebo.
Insiden infeksi mikotik genital lebih tinggi pada kelompok ertugliflozin (subjek perempuan:
plasebo, 0,9%; ertugliflozin 5 mg, 5,5%; ertugliflozin 15 mg, 6,3% [P = .032]; subyek laki-
laki: 0%; 3,1%; 3,2%, masing-masing), seperti kejadian infeksi saluran kemih dan gejala
hipoglikemia. Insiden AE hipovolemia adalah serupa di seluruh kelompok. Ertugliflozin tidak
berdampak buruk pada BMD pada minggu ke 26.
Kesimpulan: Ertugliflozin ditambahkan ke metformin pada pasien dengan T2DM yang tidak
terkontrol secara memadai meningkatkan kontrol glikemik, mengurangi berat badan dan
tekanan darah, tetapi meningkatkan kejadian infeksi mikotik genital.

KATA KUNCI
kepadatan mineral tulang, ertugliflozin, inhibitor SGLT2, diabetes mellitus tipe 2
Introduction
Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor adalah yang terbaru kelas oral anti-
hyperglycaemic agent (AHA) untuk pengobatan diabetes mellitus tipe 2 (T2DM). Beberapa
inhibitor SGLT2 (misalnya, cana- gliflozin, dapagliflozin dan empagliflozin) saat ini tersedia
dan telah terbukti dapat meningkatkan kontrol glikemik dan mengurangi berat badan dan
tekanan darah sementara pada umumnya ditoleransi dengan rendah risiko hipoglikemia, tetapi
dengan efek samping genitourinari yang konsisten. Meskipun belum ada perbandingan head-
to-head efikasi atau keamanan, inhibitor SGLT2 yang tersedia saat ini berbeda dalam hal
selektivitas, relevansi klinis yang saat ini tidak diketahui. Ertugliflozin adalah inhibitor SGLT2
yang sangat selektif dengan selektivitas 2000 kali lipat untuk SGLT2 lebih dari SGLT1 dalam
pengembangan klinis untuk pengobatan T2DM.3 Studi fase II telah menunjukkan bahwa ertu-
gliflozin meningkatkan kontrol glikemik dan menurunkan berat badan dan tekanan darah.4,5
Hasil dari beberapa studi fase III menunjukkan bahwa ertugliflozin, diberikan selama lebih dari
26 minggu, memberikan pengurangan yang berarti secara klinis dari baseline dalam
hemoglobin terglikasi (HbA1c), berat badan dan tekanan darah.68 Ertugliflozin juga sedang
dikembangkan sebagai kombinasi dosis tetap (FDC) dengan sitagliptin dan sebagai FDC
terpisah dengan metformin.
Studi fase III ini menilai kemanjuran dan keamanan ertugliflo-zin vs plasebo pada orang
dewasa dengan DMT2 tidak cukup terkontrol dengan monoterapi metformin. Penilaian
keamanan tulang telah menjadi bidang yang menarik dalam evaluasi inhibitor SGLT2; oleh
karena itu, kepadatan mineral tulang (BMD) dan biomarker dari bone turnover juga dievaluasi.
Populasi penelitian diperkaya dengan wanita yang postmen- opausal selama ≥3 tahun untuk
menilai perubahan BMD pada populasi ini di samping keseluruhan kohort.

Material and method

Penelitian kelompok paralel selama 10 minggu, multisenter, acak, ini dilakukan selama 26
minggu, double-blind, periode perawatan terkontrol plasebo (fase A) diikuti dengan periode
perpanjangan pengobatan yang berlangsung terus menerus, 78 minggu, dan double-blind. fase
B). Hasil dari fase A dilaporkan di sini.
Dokumentasi protokol dan informed consent terakhir ditinjau dan disetujui oleh Dewan
Tinjauan Kelembagaan atau Komite Etika Independen di masing-masing pusat penelitian yang
berpartisipasi dalam penelitian. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip etika
Deklarasi Helsinki dan sesuai dengan semua Konferensi Internasional tentang Pedoman
Praktik Klinis Baik Harmonisasi. Informed consent tertulis diperoleh dari semua peserta.
Study design
Penelitian ini termasuk periode skrining (selama itu, jika diperlukan, pengobatan diabetes latar
belakang disesuaikan untuk mencapai 8-minggu metformin monoterapi dosis stabil [≥1500 mg
/ d]), diikuti oleh 2 minggu, buta tunggal , plasebo run-in periode sebelum pengacakan; periode
perawatan 26-minggu double-blind, terkontrol plasebo; periode perpanjangan pengobatan
selama 29 minggu; dan kontak telepon pasca perawatan 14 hari setelah dosis terakhir obat studi
buta. Peserta diberi konseling tentang pedoman diet dan gaya hidup yang tepat untuk T2DM
dan diminta untuk mempertahankan ini selama partisipasi studi. Pada hari 1 (pengacakan),
masing-masing peserta ditugaskan (1: 1: 1) ke plasebo, ertugliflozin 5 mg atau ertugli-flozin
15 mg menggunakan kode pengacakan yang dihasilkan komputer berdasarkan metode blok
permutasi acak. Pengacakan dipartisi menjadi 4 kelompok: (1) pria, (2) wanita premenopause,
(3) wanita yang perimenopause atau pascamenopause untuk <3 tahun setelah periode
menstruasi terakhir (LMP) atau yang menjalani ooforektomi bilateral <3 tahun sebelum
skrining, dan (4) wanita yang pasca menopause ≥3 tahun setelah LMP atau yang menjalani
ooforektomi bilateral ≥3 tahun sebelum skrining. Pada fase A, peserta menerima terapi
penyelamatan glikosa dengan glimepiride label terbuka jika mereka melebihi batas glukosa
plasma puasa (FPG) berikut:> 15,0 mmol / L (> 270 mg / dL) setelah pengacakan melalui
minggu 6,> 13,3 mmol / L (> 240 mg / dL) setelah minggu 6 sampai minggu 12, dan> 11,1
mmol / L (> 200 mg / dL) setelah minggu 12 sampai minggu 26. Terapi penyelamatan tulang
harus diberikan kepada peserta dengan pengurangan yang dikonfirmasi dari baseline pada
BMD> 7% di semua situs anatomi, bersama dengan skor-T kurang dari −2,5. Peserta yang
menerima terapi penyelamatan glikemik atau tulang terus menerima ertugliflozin atau plasebo
yang cocok. Pada fase B, peserta yang diacak ke ertugliflozin terus menerima ertugliflozin;
mereka yang diacak ke plasebo menerima glimepiride buta (jika tidak diselamatkan selama
fase A).

Participant population
Populasi penelitian terdiri pria dan wanita berusia ≥18 tahun dengan T2DM (didiagnosis sesuai
dengan American Diabetes Association guidelines9) tidak terkontrol secara memadai (HbA1c,
7,0% -10,5% [53-91 mmol / mol] inklusif) dengan monoterapi metformin (≥ 1500 mg / d untuk
≥8 minggu) dan dengan BMI 18.0 hingga 40.0 kg / m2.
Pada skrining, peserta menerima monoterapi metformin ≥1500 mg / hari dengan HbA1c 7,0%
hingga 10,5% (53-91 mmol / mol) inklusif, monoterapi metformin <1500 mg / d dengan HbA1c
7,5% hingga 11,0% (58- 97 mmol / mol) inklusif, atau terapi kombinasi ganda menggabungkan
metformin dan 1 dari AHAs oral berikut: sulfonilurea, inhibitor dipeptidil peptidase-4,
meglitinide atau alfa-glukosidase inhibitor, dengan HbA1c 6,5% hingga 9,5% (48-80 mmol /
mol) inklusif. Peserta yang telah menerima terapi dual AHA, metformin monoterapi <1500
atau ≥1500 mg / d untuk <8 minggu diminta untuk menyesuaikan terapi AHA latar belakang
mereka sehingga, pada kunjungan skrining kedua, mereka telah menerima monoterapi
metformin pada ≥ 1500 mg / hari selama ≥8 minggu. Agar memenuhi syarat untuk inklusi
studi, peserta ini melakukan pengukuran ulang HbA1c untuk konfirmasi HbA1c 7,0% hingga
10,5% inklusif. Peserta diminta untuk menerima dosis stabil tekanan darah dan / atau obat
pengubah lemak selama ≥4 minggu sebelum pengacakan.
Kriteria eksklusi utama termasuk diabetes mellitus tipe 1, riwayat ketoasidosis, estimasi laju
filtrasi glomerulus (eGFR) <55 mL / menit / 1,73 m2 sesuai dengan modifikasi 4 variabel diet
pada persamaan penyakit ginjal10 saat skrining, <80% kepatuhan (berdasarkan pada hitungan
pil) dengan obat plasebo, riwayat osteoporosis yang terdokumentasi, atau skor BMD spesifik
gender kurang dari −2,5 di lokasi skeletal yang dinilai saat skrining, atau penyakit apa pun
yang dapat memengaruhi penilaian BMD. Mereka yang telah menerima agen terapeutik
sebelumnya yang dapat mengaburkan penilaian BMD atau mempengaruhi bone turnover juga
dikeluarkan. Penggunaan AHA (selain yang disetujui oleh protokol penelitian) dan agen terapi
aktif tulang (misalnya, bifosfonat) dilarang untuk seluruh durasi percobaan. Peserta yang telah
menjalani operasi bariatrik juga tidak memenuhi syarat.

Efficacy assesment
Endpoint efikasi primer berubah dari baseline pada minggu ke 26 di HbA1c. Titik akhir
kemanjuran sekunder yang ditentukan sebelumnya adalah perubahan dari baseline pada
minggu ke 26 di FPG, berat badan, dan tekanan darah sistolik dan diastolik (SBP; DBP).
Peserta dengan HbA1c <7,0% (53 mmol / mol) pada minggu ke 26 dan proporsi mereka yang
menerima terapi penyelamatan glikemik juga dievaluasi. Berat badan diukur dalam rangkap
dua menggunakan skala digital standar. Tekanan darah duduk diukur dalam rangkap tiga
menggunakan perangkat oscre-metric otomatis.

Safety assesment
Penilaian keamanan termasuk efek samping (AE) pemantauan, BMD dan biomarker dari
pergantian tulang, pemeriksaan fisik, evaluasi tanda-tanda vital (termasuk pengukuran duduk
dan perubahan postural dalam tekanan darah dan denyut nadi) dan evaluasi laboratorium.
AE minat khusus yang diidentifikasi sebagai prioritas disebut "Tier 1" sebagai titik akhir
keselamatan. Ini termasuk hipoglikemia bergejala dan AE yang terkait dengan infeksi mikotik
genital, infeksi saluran kemih (ISK) dan hipovolemia, yang diidentifikasi berdasarkan
permintaan MedDRA yang disesuaikan dengan preferensi sponsor yang ditentukan
sebelumnya. Hipoglikemia yang didokumentasikan, didefinisikan sebagai episode dengan
kadar glukosa ≤3.9 mmol / L (≤70 mg / dL), dengan atau tanpa gejala, juga dinilai.
Hipoglikemia berat didefinisikan sebagai episode yang membutuhkan bantuan, baik medis atau
non-medis.
Densitometri tulang dari tulang belakang lumbar (L1-L4), leher femoralis, total pinggul dan
daerah lengan bawah distal diukur dengan energi ganda X-ray absorptiometry (DXA) pada
awal dan minggu 26. Prosedur scanning DXA distandarisasi, dan semua scan adalah dipantau
dan dianalisis oleh fasilitas evaluasi pusat. Darah dikumpulkan untuk analisis penanda
biokimia dari tingkat pergantian tulang (terminal carboxy yang menghubungkan silang
telopeptida dari kolagen Tipe I [CTX] dan prokolon tipe 1 N terminal propeptide [P1NP]),
hormon paratiroid (PTH, disekresikan sebagai respons terhadap serum rendah) kalsium) dan
lipid.
Perubahan fungsi ginjal dievaluasi sesuai dengan perubahan dari baseline di eGFR. Jumlah dan
proporsi peserta yang memenuhi kriteria yang ditentukan sebelumnya untuk perubahan
ortostatik dalam tekanan darah (yaitu, terlentang hingga posisi berdiri) dirangkum

Statystical analysis
Ukuran sampel yang direncanakan dari 600 peserta (200 per lengan) disediakan> 99%
kekuatan untuk mendeteksi perbedaan 0,5% antara masing-masing dosis ertugliflozin dan
plasebo dalam perubahan dari baseline pada minggu ke 26 di HbA1c, dengan asumsi standar
deviasi (SD) 1,0% berdasarkan uji 2- sisi pada tingkat signifikansi 5%. Ukuran sampel juga
memberikan ketepatan yang cukup untuk perbandingan ertugliflozin vs plasebo sehubungan
dengan perubahan BMD dari awal pada minggu ke 26. Setengah lebar dari 95% interval
kepercayaan (CI) untuk perbedaan antara pengobatan di BMD diharapkan menjadi `0,7% dari
perkiraan titik, yang, berdasarkan perubahan BMD ~ 50% dari perubahan rata-rata dari
baseline ke minggu 80 yang diamati untuk tiazolidinedion, akan cukup mencukupi untuk
menyingkirkan perubahan yang relevan secara klinis. 12 Data efikasi diperoleh setelah inisiasi
terapi penyelamatan glikemik disensor (yaitu, diperlakukan sebagai hilang) untuk menghindari
pembauran (disebut "tidak termasuk penyelamatan glikaria)". Pendekatan "tidak termasuk
penyimpanan glikemik" juga merupakan analisis utama untuk parameter laboratorium dan AE
(termasuk hipoglikemia), dengan pengecualian AE serius (SAE), kematian, AE yang
mengakibatkan penghentian pengobatan studi, dan pengukuran tekanan darah postural. dan
denyut nadi, yang dinilai menggunakan pendekatan "termasuk glikemik penyelamatan".

Analysis of efficacy endpoint

Analisis efikasi terdiri dari semua peserta acak yang menerima ≥1 dosis obat. Untuk titik akhir
yang menggunakan analisis data longitudinal (LDA), 13 setidaknya 1 pengukuran (baseline
atau postbaseline) diperlukan. Prosedur pengujian yang teratur (HbA1c, FPG, berat badan,
HbA1c <7,0%, SBP, DBP) digunakan untuk mengontrol tingkat kesalahan tipe 1 keluarga-
bijaksana pada tingkat 0,05 di semua titik akhir kemanjuran kunci. Untuk setiap titik akhir,
dosis 15 mg diuji vs plasebo pertama, diikuti oleh dosis 5 mg vs plasebo. Setiap tes dilakukan
pada tingkat 0,05, dan pengujian dilanjutkan sampai nilai P pertama ≥.05. Perubahan dari
baseline pada minggu ke 26 di HbA1c, FPG, berat badan, SBP dan DBP dievaluasi
menggunakan model LDA yang termasuk istilah untuk pengobatan (kategorikal), waktu
(kategori), interaksi antar waktu, status pengacakan status menopause (kategorikal), status
AHA pada entri studi (biner) dan EGFR awal (kontinu) dengan baseline dibatasi menjadi sama.
Tidak ada imputasi data yang hilang dilakukan. Analisis regresi logistik digunakan untuk
mengevaluasi terjadinya HbA1c <7,0% (53 mmol / L) pada minggu ke 26. Data yang hilang
pada minggu ke 26 diperhitungkan melalui imputasi ganda berdasarkan model longitudinal
primer. Analisis subkelompok berbasis model dari perubahan dari baseline pada minggu ke 26
di HbA1c dilakukan menggunakan analisis pengukuran berulang model kovarian. Proporsi
peserta yang menerima terapi penyelamatan glikemik di masing-masing kelompok perlakuan
dibandingkan menggunakan metode Miettinen dan Nurminen.

Analysis of safety
Set analisis keselamatan termasuk semua peserta yang menerima ≥1 dosis obat. Untuk semua
titik akhir keselamatan ("Tier 1" AE), nilai P dan 95% CI (tanpa penyesuaian untuk
multiplisitas) dihitung untuk perbandingan antar kelompok menggunakan metode Miettinen
dan Nurminen. 144 Istilah "secara signifikan lebih tinggi" atau "secara signifikan lebih rendah"
digunakan untuk menunjukkan P <.05. Hasil keselamatan lainnya digambarkan sebagai "lebih
tinggi" atau "lebih rendah" sebagai penilaian kualitatif saja. Pendekatan "tidak termasuk terapi
penyelamatan tulang" dianggap primer untuk BMD, biomarker tulang dan analisis PTH;
Namun, data ini tidak disensor setelah inisiasi terapi penyelamatan glikemik. Perubahan persen
di BMD endpoints dianalisis menggunakan model LDA seperti yang dijelaskan untuk HbA1c.
Perubahan ortostatik dalam SBP dan DBP didefinisikan sebagai pengurangan ≥20 atau ≥10
mm Hg, masing-masing, setelah 1 dan 3 menit dalam posisi berdiri dari posisi terlentang (relatif
terhadap nilai rata-rata dari pengukuran yang diambil dalam posisi terlentang). Perubahan
persen dari garis dasar dalam kolesterol lipoprotein rendah dan high-density (LDL-C; HDL-C)
dianalisis menggunakan metode longitudinal yang dijelaskan untuk HbA1c. Perubahan dari
baseline di eGFR diringkas secara deskriptif.