JURNAL ORIGINAL

Messy granuloma: pola tambahan dalam reaksi granulomatosa

Abstrak

Tujuan: Ada enam tipe utama dari granuloma pada dermapatologi. Tujuannya

adalah untuk menjelaskan dan mendeskripsikan pola ketujuh dari granuloma yang

mana kami temukan ketika mempelajari biopsi pada leishmaniasis kutaneus.

Material dan metode: Kami menginvestigasikan 17 kasus tentang leishmaniasis

kutaneus. Respons granulomatosa ditemukan pada 14 dari mereka. Gambaran

sering terjadi pada semua dari mereka. Gambaran yang paling sering

dibandingkan dengan karakteristik morfologi dari enam tipe yang telah diketahui

dari granuloma pada 155 biopsi kutaneous dari apa yang telah kami temukan.

Kami juga mencari gambaran granuloma pada kasus leishmaniasis kutaneus dari

literatur. Hasil: Granuloma yang diidentifikasikan pada semua dari kasus dari

leishmaniasis mengandung epiteloid elongated glassy histiosit, yang tersusun

dengan pola yang tidak teratur. Kami menyebut ini sebagai “messy” granuloma.

Sebagai tambahan,granuloma memberikan gambaran material eosinofilik nekrotik

yang tidak berkumpul di tengah,tetapi lebih bercampur dengan histiosit yang

memanjang. Kami menemukan banyak contoh pada literatur dimana granuloma

dapat diklasifikasikan kembali menjadi messy. Kesimpulan: Messy granuloma –

walaupun tidak patognomonik dari leishmaniasis – tetapi terlihat sebagai

karakteristik dari leishmaniasis, setidaknya dalam leishmaniasis kutaneus.

Kata kunci: Leishmania, granuloma, tuberkulosis, sarcoidosis, leishmaniasis

1
Pendahuluan

Granuloma adalah kumpulan yang padat daripada sel inflamasi dimana

predominannya adalah histiosit mononuklear. Ada variasi morfologi tambahan,

yang mana ini ditentukan oleh tipe histiosit yang muncul pada granuloma dan

susunan arsitektur dari sel.

Enam tipe utama dari granuloma yang ada akan dibedakan. (Gambar 1).

Granuloma sarcoidal biasanya tersusun hanya (atau utama) oleh histiosit

epiteloid, dengan tanpa atau sangat sedikit dari sel inflamasi lain yang

menyusunnya. Histiosit epiteloid disebut karena kemiripan dengan sel epitelial,

karena sitoplasma yang lebar, eosinofilik. Karena tidak adanya pelindung perifer

pada limfosit yang melindungi granuloma, granuloma sarcoidal juga kadang-

kadang disebut sebagai “naked” granuloma.

Meskipun fakta bahwa istilah sarcoidal mengarahkan kepada sarcoidosis,

granuloma sarcoidal tidak spesifik terhadap patognomonik dari sarcoidosis atau

kondisi lainnya. Mereka memang dapat dilihat sebagai sarcoidosis, tetapi mereka

juga diobservasi pada beberapa respons benda asing. Faktanya, biopsi dari

sarcoidosis kutaneous menunjukkan beberapa tipe dari granuloma dibandingkan

granuloma sarcoidal pada persentase relevan dari kasus, mencakup tuberkuloid,

supuratif, perineural dan granuloma benda asing.

Granuloma tuberkuloid adalah tipe yang paling sering dari granuloma

yang dapat ditemukan pada tuberkulosis kutaneous, dengan histiosit epiteloid dan

sel giant Langhans. Granuloma ini sering dikelilingi oleh lapisan limfosit dan

beberapa sel plasma. Bagian tengah dari granuloma sering muncul diikuti dengan

2
material aselular nekroik. Lagi, granuloma tuberkuloid bukan merupakan

patognomonik dari kondisi apapun, dan mereka juga dijelaskan pada kasus dari

granuloma annulare, di sarcoidosis, limfoma dan beberapa penyakit infeksi seperti

lepra.

Granuloma supuratif disusun oleh histiosit epiteloid, beberapa histiosit

multinukleus, dan bagian tengah dibentuk oleh infiltrat inflamatori yang kaya

polimorfonuklear. Mereka berhubungan dengan mycobakteri atipikal dan infeksi

fungal.

Granuloma benda asing menunjukkan histiosti multinuklear yang

angulated yang dikelilingi oleh benda asing dimana granuloma itu berkembang.

Sel multinuklear sering memiliki nukleus yang tersusun dengan pola tersebar.

Namun, beberapa sel Langhans juga dapat dilihat.

Granuloma palisaded memiliki histiosit epiteloid yang disusun dengan

cara yang menyerupai benteng/tembok pertahanan. Bagian tengah dari granuloma

sering diikuti dengan substansi yang berbagai macam bergantung pada kondisi

(biasanya musin di granuloma anulare, fibrin di nodul reumatoid, atau kolagen

degenerasi pada xanthogranuloma nekrobiotik dan pada nekrobiosis lipoidica).

Granuloma ini dijelaskan pada beberapa tahun terakhir berhubungan dengan

beberapa kondisi sitemik meliputi artritis juga termasuk dalam kategori ini

(seperti dermatitis granulomatosa neutrofilik palisaded dengan artritis).

Granuloma palisaded juga dijelaskan pada tatto, pada sarcoidosis dan pada infeksi

fungal yang dalam.

3
 Xanthogranuloma menunjukkan – ketika berkembang keseluruhan –

histiosit dengan sitoplasma yang berbusa / foamy, beberapa dapat dengan sel

multinukleus dari tipe Touton.

Kami telah melihat tujuh tipe dari granuloma ketika memeriksa respons

inflamasi pada leishmaniasis kutaneus. Ini tidak sesuai dengan deskripsi dari

enam tipe lainnya dari granuloma dan ini menunjukkan keanehan morfologikal,

dimana akan dijelaskan pada laporan ini.

Material dan Metode

Kami mempelajari biopsi pada 17 kasus dari leishmaniasis kutaneus.

Semua kasus kaya pada amastigote (indeks parasit Ridley modifikasi adalah ≥ 3

pada semua dari mereka). Indeks parasit Ridley modifikasi diestimasi dari jumlah

amastigote per bagian standard (6: ≥100000; 5: ≥10000; 4: ≥1000; 3: ≥100; 2:

≥10; 1:≥1; 0:0). Pada semua kasus, kami mengevaluasi respons granulomatosa

dalam hal morfologi dari bentuk granuloma.

Semua kasus dilakukan pewarnaan dengan Hematoxylin-Eosin (HE),

Congo red, Masson’s trichrome, orcein, reticulin, asam periodik dari Schiff

(PAS), dan Ziehl Neelsen.

Sebagai tambahan, kami menilai 155 biopsi kulit dari beberapa tipe

dermatitis granulomatosa yang tidak disebabkan oleh Leishmania. Pada mereka,

granuloma telah dikategorikan sebagai satu dari enam tipe tersering dari

granuloma yang sebelumnya telah dijelaskan pada literatur. Kami mengeklusikan

granuloma palisaded dan xanthogranuloma; tipe itu memiliki keanehan sehingga

4
diharapkan tidak terjadi tumpang tindih dengan tipe granuloma yang didiskusikan

pada laporan ini. Kami menilai 21 kasus dari granuloma tuberculoid; 33 kasus

granuloma supuratif, 38 kasus dari granuloma benda asing dan 63 kasus dari

granuloma sarcoidal.

Hasil

Pada grup kasus leishmaniasis kutaneus, kami menemukan respons

granulomatosa pada 14 kasus (82.35%). Pada delapan kasus dari mereka, respons

ini disusun oleh granuloma diskret dengan batas yang jelas. Namun, pada enam

kasus dengan granuloma yang konfluens dengan batas yang sulit ditentukan.

Pada semua kasus, granuloma disusun dengan histiosit epiteloid yang

memanjang yang tersusun “messy”, “tidak terorganisasi” atau “pola yang kurang”

dengan sumbu panjang dari histiosit tersusun sembarangan (Gambar 1G dan 2).

Pada kebanyakan kasus, tidak ada histiosit multinukleus, walaupun sel ini

ditemukan pada empat kasus. Histiosit multinukleus bukan merupakan tipe

Langhans (Gambar 3A). Kami tidak menemukan asteroid di dalam tubuh

Schaumann.

Pada pembesaran yang rendah, granuloma menunjukkan gambaran yang

longgar, dengan densitas selular yang rendah (Gambar 3B). Dua fenomena utama

berkontribusi untuk gambaran ini. Pertama, histiosit epiteloid menunjukkan

sitoplasma yang lebar dan seperti kaca (Gambar 3C). kedua, substansi hialin

bercampur dengan histiosit (Gambar 3E). Substansi ini tidak mengalami

pewarnaan dengan Congo red, PAS, reticulin, atau orcein. Namun, ini

5
menunjukkan warna kehijauan ketika diwarnai dengan menggunakan trichrome

Masson.

“Messy” granuloma biasanya diserap dengan limfosit, dengan variasi dari

diskret (delapan kasus), hingga moderate (tiga kasus) dan banyak (tiga kasus).

(Gambar 3D). Juga ada “crown” limfosit yang mengelilingi granuloma, seperti ini

bukan merupakan “naked” granuloma.

Pada grup dari 155 kasus dari dermatitis granulomatosa yang kami

periksa, kami menemukan 21 granuloma tuberkuloid, 33 granuloma supuratif, 63

granuloma sarcoidal, dan 38 granuloma benda asing. Pada grup ini, kami tidak

menemukan messy granuloma pada kasus apapun. Dengan kata lain, granuloma

tidak bertemu dengan kriteria morfologik yang mana telah kami jelaskan untuk

messy granuloma.

Diantara granuloma tuberkuloid, delapan kasus disebabkan oleh sebab

yang tidak diketahui, tujuh kasus karena infeksi Mycobacterium tuberculosis, satu

kasus adalah granuloma aluminium, satu kasus adalah penyakit cakar kucing, tiga

kasus khalazion, satu kasus karena infeksi mycobacteria atipikal, dan satu kasus

adalah respon granulomatosa melawan tungau Demodex.

Granuloma tuberculoid tidak menunjukkan gambaran selularitas yang

rendah dari messy granuloma ketika diperiksa dengan kekuatan rendah (Gambar

4A). Sel tidak tersusun pada pola berantakan. Nekrosis diidentifikasi pada banyak

kasus pada bagian tengah dari granuloma dan sel Langhans juga ditemukan pada

banyak kasus. Susunan dari sel terutama terpolarisasi di granuloma dengan

nekrosis sentral, walaupun akhirnya ringan (Gambar 4B). Kami menemukan satu

6
kasus dari granuloma tuberculoid karena khalazion, yang mana menunjukkan

histiosit sedikit memanjang yang menimbulkan messy granuloma (Gambar 4C).

Namun, histiosit tidak memanjang sama hal nya seperti pada messy granuloma,

karakteristik daripada substansi eosinofilik bercampur dengan histiosit tidak ada,

dan beberapa neutrofil juga ditemukan pada bagian tengah dari granuloma

(Gambar 4D).

Diantara granuloma sarcoidal, kami menemukan satu kasus dari penyakit

Crohn, empat granuloma silica, 27 khalazion, satu reaksi benda asing terhadap

partikel batu bara dan 30 kasus dari sarcoidosis kutaneous.

Granuloma sarcoidal tidak menunjukkan pola yang tersusun berantakan.

Sebaliknya, susunan yang aneh di sarang atau lingkaran ditemukan sebagai

karakteristik dari granuloma sarcoidal (Gambar 4, E dan F). Lebih lagi, nekrosis

fibrinoid diobservasi pada bagian tengah dari granuloma di banyak kasus (Gambar

4G) dan sel Langhans, badan asteroid dan badan Schaumann kadang-kadang juga

ditemukan (Gambar 4H).

Diantara granuloma supuratif, delapan kasus tidak memiliki penyebab

yang diketahui, 10 kasus karena infeksi mycobacterial atipikal, satu kasus karena

reaksi granulomatosa terhadap benda asing, empat kasus adalah khalazion, dua

kasus adalah sporotrichosis, tiga kasus adalah cryptococcosis, tiga kasus adalah

alternariosis, satu kasus adalah aspergillosis dan satu kasus adalah

phaeohyphomycosis.

Diantara 38 kasus dari granuloma benda asing, kami tidak dapat

mengidentifikasikan benda asing pada 22 kasus. Sisanya, benda asing adalah

7
keratin (delapan kasus), batang rambut (satu kasus), benang jahitan (dua kasus),

batu bara (satu kasus), aluminum (satu kasus), besi (dua kasus) dan kolesterol

(satu kasus).

Ketika kami memeriksa studi tentang leishmaniasis kutaneus di literatur,

pada gambar dari respons granulomatosa yang ditunjukkan, kami menemukan

banyak contoh dari gambaran granuloma yang sesuai dengan kriteria yang

dijelaskan diatas mengenai messy granuloma. Lebih singkatnya, pada laporan

terbaru tentang leishmaniasis oleh Kevric et al, Gambar 8 menunjukkan contoh

yang sempurna dari messy granuloma.

Juga kasus dengan presentasi klinis yang tidak biasa menunjukkan pola

“messy” granulomatosa; sebagai contoh, Bandyopadhyay dan Bose melaporkan

kasus yang dikenal dengan rhinophyma. Gambar 3 menunjukkan tipe dari messy

granuloma. Romero-Mate et al menjelaskan dua kasus dari leishmaniasis kutaneus

pada pasien yang diobati dengan Adalimumab. Pasien 1 menunjukkan respons

messy granulomatosa pada biopsi, ini dijelaskan pada gambar 2b. Giavedoni et al

menjelaskan kasus dari leishmaniasis kutaneus diseminata pada pasien dengan

sindrom Sezary. Gambar 2 dengan pandangan kekuatan tinggi dari bagian tengah

granuloma dimana gambaran dari messy granuloma dapat dengan mudah

diidentifikasikan. Youssef dan Belhadjali melaporkan kasus dari leishmaniasis

yang memberikan gambaran klinis menyerupai necrobiosis lipoidica. Gambar 1B

menunjukkan karakteristik dari messy granuloma.

Pada beberapa kasus lain, gambaran dari messy granuloma dapat

diidenfikasikan walaupun lesi sangat terinfeksi dengan amastigote dalam hal poin

8
yang mengaburkan karakteristik histopatologi lain dari lesi. Singkatnya, ini dapat

dilihat pada gambar 2 pada kasus dari Newlove et al. Pada beberapa hal lain,

granuloma muncul infiltrat dengan banyak limfosit, tetapi masih dalam susunan

yang messy/berantakan dari histiosit epiteloid yang memanjang yang dapat

diidentifikasi dengan jelas. Contoh dari ini dapat dilihat di gambar 1A dari jurnal

Paniz Mondolfi et al pada kasus infeksi L. infantum.

Diskusi

Granuloma adalah hasil respons selular yang kompleks terhadap interaksi

antara antigen atau sel iritan dan sel inflamasi dan mediator biologikal. Dengan

adanya pengaruh dari substansi inflamasi, histiosit mengambil gambaran dari

epiteloid – kadang-kadang seperti bentuk sel multinukleus – dan tersusun dalam

pola yang padat yang dikenal dengan granuloma.

Granuloma dapat diklasifikasikan berdasarkan kriteria yang berbeda,

dimana berbeda dari etiopatogenik hingga morfologi. Enam tipe utama yang

berbeda dari granuloma kutaneous: tuberculoid, sarcoidal, supuratif, benda asing,

palisaded dan xanthogranuloma.

Respons granulomatosa pada leishmaniasis bervariasi dengan jumlah dari

adanya amastigote pada organisme. Ini telah dijelaskan bahwa granuloma

individual berhubungan dengan sejumlah kecil mikroorganisme. Seperti respons

granulomatosa pada leishmaniasis telah dijelaskan pada literatur sebagai

sarcoidal, benda asing, tuberculoid atau tipe palisaded. Namun, ketika kami

memeriksa beberapa kasus dari leishmaniasis kutaneus, seperti pada gambar dari

9
literatur, kami dapat dengan mudah mengidentifikasi dari pola yang direproduksi

yang tidak sesuai dengan enam tipe yang dijelaskan sebelumnya mengenai

granuloma. Pada pola ini, histiosit muncul memanjang, dan sumbu utama tersusun

dalam pola iregular yang random. Kami telah menyebutnya dengan “messy”

granuloma karena susunan yang tidak terorganisasi dari histiosit yang memanjang.

Lebih lagi, histiosit diikuti dengan tipe substansi hialin yang tidak terkumpul di

bagian tengah granuloma, tetapi lebih bercampur dengan populasi histiosit.

Pola dengan sel yang longgar dapat dilihat di messy granuloma ketika

diperiksa dengan pembesaran rendah karena dua alasan: gambaran seperti kaca

pada sitoplasma dari histiosit dan substansi eosinofilik yang aneh dengan histiosit

epiteloid.

Granuloma supuratif dan granuloma benda asing sangat berbeda dari

messy granuloma. Grup pertama, dari defenisi, menunjukkan pengurungan sentral

dari neurofil. Semua gambaran lain dari messy granuloma sangat kurang.

Granuloma benda asing tidak menunjukkan gambaran apapun dari messy

granuloma. Lebih lagi, histiosit multinukleus – yang mana sering dikelilingi oleh

benda asing – adalah karakteristik daripada granuloma benda asing.

Kami melakukan beberapa teknik histokimia dalam hal ini

mengidentifikasikan substansi hialin. Tali dari substansi hialin hanya dapat

dilakukan pewarnaan dengan warna hijau dari trichrome Masson. Ini

mengindikasikan mereka mungkin adalah kolagen yang degenerasi.

Messy granuloma mungkin bukan patognomonik dari leishmaniasis,

meskipun fakta dimana kami gagal untuk menemukan ini pada kondisi lain dari

10
granulomatosa. Kami menemukan satu kasus dari granuloma tuberculoid pada

khalazion yang menunjukkan gambaran morfologi yang menyerupai messy

granuloma. Spesifiknya, granuloma ini menunjukkan elongasi dan disorganisasi

dari histiosit. Namun, pada messy granuloma, tidak ada kasus dari khalazion

menjelaskan keanehan kolagen degenerasi seperti yang terlihat di messy

granuloma.

Messy granuloma tidak merupakan reaksi granulomatosa yang ditemukan

pada leishmaniasis kutaneus. Walaupun tidak ada dari kasus kami menjelaskan

tipe lain dari granuloma, kasus jelas dari granuloma tuberculoid berhubungan

dengan leishmaniasis kutaneus telah dijelaskan pada literatur. Faktanya, pada

studi dari 317 pasien dengan leishmaniasis kutaneus, narasumber melaporkan

granuloma pada 61.5 % dari kasus, dimana 25.2 % adalah granuloma kaseosa, 4.6

% supuratif dan 70.2 % adalah tuberkuloid. Namun, ini akan menarik untuk

dilihat berapa banyak dari granuloma akan diklasifikasikan kembali sebagai

messy jika revisi terbaru dari kasus dilakukan.

Semua kasus kami berasal dari area dimana hanya ada spesies Leishmania

adalah L. infantum. Faktanya, beberapa jurnal dari infeksi kutaneous oleh L.

infantum menunjukkan gambaran jelas dari apa yang dapat diklasifikasikan

sebagai messy granuloma. Namun, kami juga menemukan contoh potensial dari

messy granuloma pada kasus infeksi L. donovani.

Kesimpulan

11
 Kami mengidentifikasi tipe granuloma dengan gambaran karakteristik

histopatologi pada kasus leishmaniasis kutaneus. Gambaran utama dari tipe

granuloma adalah histiosit epiteloid yang memanjang dengan sitoplasma seperti

kaca, tersusun dengan pola random dan bercampur dengan kolagen yang

degenerasi. Kami menyebut ini dengan reaksi “messy” granuloma. Walaupun ini

mungkin bukan merupakan patognomonik dari leishmaniasis, kami gagal untuk

mengidentifikasikan ini pada kondisi kutaneous lainnya.

Konflik Ketertarikan

Narasumber menyampaikan jika mereka tidak memiliki konflik

ketertarikan.

12