Comunicación celular 16
Las células individuales, al igual que Principios generales de la señalización
los organismos pluricelulares, necesitan celular
Las señales pueden actuar a distancias
percibir su entorno y responder a él. Una largas o cortas
célula típica de vida -incluso una bacteria Cada célula responde a un conjunto
primitiva- debe ser capaz de localizar los limitado de señales
Los receptores transmiten las señales a
nutrientes, diferenciar entre la luz y la través de vías de señalización intracelular
oscuridad y evitar sustancias tóxicas y El óxido nítrico atraviesa la membrana
predadores. Si la célula debe tener algún plasmática y activa directamente a las
enzimas intracelulares
tipo de "vida social" tendrá que ser capaz Algunas hormonas atraviesan la membrana
de comunicarse con otras células. Por plasmática y se unen a receptores
ejemplo, cuando la célula de la levadura intracelulares
Hay tres clases principales de receptores
está lista para aparearse secreta una de superficie celular
pequeña proteína llamada factor de Los receptores asociados con canales
apareamiento. Las células de levadura del iónicos transforman las señales químicas
en señales eléctricas
"sexo" opuesto detectan este llamado Muchas proteínas de señalización
químico y responden deteniendo el intracelular actúan como interruptores
progreso del ciclo celular y dirigiéndose moleculares
hacia la célula que emitió la señal (fig.16-1). Receptores asociados con proteínas G
En un organismo pluricelular las La estimulación de los receptores
cosas son mucho más complicadas. Las asociados con proteínas G activa las
subunidades de estas proteínas
células deben interpretar la gran cantidad Algunas proteínas G regulan canales
de señales que reciben de otras células iónicos
para poder coordinar sus comportamientos. Algunas proteínas G activan enzimas
asociadas
Durante el desarrollo animal, por ejemplo, con la membrana La vía del AMP cíclico
las células del embrión intercambian puede activar enzimas e
señales para determinar el papel específico inducir la transcripción de genes
La vía del fosfolípido inositol desencadena
que adoptará cada una, la posición que un aumento del Ca2+ intracelular
ocupará en el animal y si sobrevivirá, se Una señal de Ca2+ desencadena muchos
dividirá o morirá; más tarde se produce una procesos biológicos
Las cascadas de señalización intracelular
gran variedad de señales que coordinan el pueden alcanzar una velocidad, una
crecimiento del animal y su fisiología y sensibilidad y una adaptabilidad
comportamiento diarios. También en las sorprendentes: una mirada a los
fotorreceptores del ojo
plantas las células están en constante
comunicación. Sus interacciones permiten Receptores asociados con enzimas
que respondan a las condiciones de luz, Los receptores tirosincinasa activados
generan la formación de un complejo de
oscuridad y temperatura que guían sus proteínas de señalización intracelular
ciclos de crecimiento, floración producción Los receptores tirosincinasa activan a la
de frutos y coordine lo que ocurre en sus proteína Ras, una proteína de unión al
GTP
raíces, sus tallos y sus hojas. Algunos receptores asociados con enzimas
En este capítulo examinaremos activan una vía rápida hacia el núcleo
algunos de los mecanismos más im- Las redes de proteincinasas integran
información que controla comportamientos
portantes que utilizan las células para complejos de la célula
comunicarse y explicaremos la forma en La pluricelularidad y la comunicación
que envían señales e interpretan las celular evolucionaron en forma
independiente en vegetales y animales.
señales que reciben.
Si bien nos concentraremos en los
Fig. 16-1. Las células de las levaduras responden al factor de apareamiento. Las células de la
levadura {Saccharomyces cerevisiae) normalmente son esféricas (A) pero cuando se exponen al factor de
apareamiento producido por células de levadura vecinas emiten una protuberancia hacia la fuente del
factor (B). Las células que adoptan esta forma en respuesta a la señal de apareamiento se denominan
"shmoos", como el personaje de dibujos animados de Al Capp de la década de1940 (C). (A y B, cortesía
de Michael Snyder; C, © Capp Enterprises, Inc., todos los derechos reservados.)
Las señales que transmite una célula a otra son mucho más simples que
los mensajes que intercambian los seres humanos. En una comunicación típica
entre células la célula señalizadora produce un tipo especial de molécula
señalizadora que es detectada por la célula diana. Las células diana poseen
proteínas receptoras que reconocen y responden en forma específica a la
molécula señalizadora. La transducción de la señal comienza cuando la
proteína receptora de la célula diana recibe una señal extracelular y la con-
vierte en señales intracelulares que alteran el comportamiento celular. En la
mayor parte de este capítulo nos dedicaremos a analizar la recepción y la
transducción de señales, que son los dos fenómenos a los que se refieren los
biólogos celulares cuando hablan de señalización celular. Sin embargo, en
primer lugar consideraremos brevemente los distintos tipos de señales que se
envían las células entre sí.
Fig. 16-2. La transducción de una señal es el proceso por el cual un tipo de señal se transforma en
otro. (A) El receptor del teléfono convierte la señal eléctrica en una señal sonora. (B) Una célula diana
convierte una señal extracelular (molécula A) en una señal intracelular (molécula B).
Fig. 16-3. Las células animales pueden enviarse señales entre sí de diversas maneras. (A) Las
glándulas endocrinas producen hormonas que se secretan en el torrente sanguíneo y se distribuyen por
todo el cuerpo. (B) Las células liberan señales paracrinas en el líquido extracelular cercano que actúan en
forma local.
(C) Las señales neuronales se transmiten a lo largo de los axones hacia células diana remotas.
(D) La señalización dependiente del contacto se produce entre células que están en contacto íntimo a
través de sus membranas. Para la señalización endocrina, paracrina y neuronal se utilizan muchas
moléculas señalizadoras del mismo tipo. Las principales diferencias radican en la velocidad y en la
selectividad con que se envían las señales a sus dianas.
Fig. 16-4. Las señales que dependen del contacto controlan la producción de células nerviosas. El
sistema nervioso se origina en el embrión a partir de una capa de células epiteliales. Algunas células
aisladas de esta capa comienzan a especializarse como neuronas mientras que sus vecinas siguen sin
convertirse en neuronas y mantienen la estructura epitelial de la capa. Las señales que controlan este
proceso se transmiten a través de contactos directos entre células: cada futura neurona envía una señal
inhibidora a las células vecinas para evitar que se especialicen también como neuronas. Toda la molécula
señalizadora (en este caso delta) como la molécula receptora (llamada Notch) son proteínas
transmembrana. Este mismo mecanismo, mediado en esencia por las mismas moléculas, controla el
detallado patrón de los tipos celulares diferenciados en otros tejidos, tanto en vertebrados como en
invertebrados. En mutantes en los que falla este mecanismo se produce un exceso de algunos tipos
celulares (como las neuronas) a expensas de otros.
Pregunta 16-1
Fig. 16-5. Una misma molécula señalizado puede inducir distintas respuestas en distintas células
diana. Los distintos tipos celulares están configurados para responder al neurotransmisor acetilcolina
de distintas maneras. La acetilcolina se une a proteínas receptoras similares en las células del músculo
cardíaco (A) y en las glándulas salivales (B) pero evoca distintas respuestas en cada tipo celular. Las
células del músculo esquelético (C) producen un tipo distinto de proteína receptora ante la misma señal.
Como veremos, los distintos tipos de receptores generan distintas señales intracelulares y así permiten
que los distintos tipos de células musculares reaccionen de manera distinta ante la acetilcolina. (D)
Estructura química de la acetilcolina. A pesar de ser una molécula tan versátil, la acetilcolina tiene una
estructura bastante simple.
La recepción de la
señal comienza cuando una
señal originada exterior de la célula diana encuentra una molécula diana
perteneciente a esa célula. En casi todos los casos la molécula diana es una
proteína receptora (o un receptor) y cada receptor se activa por un solo tipo
de señal. La proteína receptora realiza el primer paso de la transducción:
recibe una señal externa y genera como respuesta una nueva señal intracelular
(veáse figura 16-2B). Como regla éste es solo el primer paso de una cadena de
procesos intracelulares de transducción de la señal. En este juego de
marcación molecular el
mensaje pasa de una
molécula señalizadora
intracelular a otra y cada
una de ellas activa o genera
la siguiente molécula
señalizadora de la cadena
hasta que, por ejemplo, se
Pregunta 16-2
Cuando un fotorreceptor rodopsina absorbe un solo fotón de luz, activa unas
500 moléculas individuales de una proteína de señalización intracelular
llamada transducina. A su vez, cada molécula de transducina se une a una
enzima, la fosfodiesterasa y la activa, después de lo cual la enzima hidroliza
cerca de 4 000 moléculas de GMP cíclico por secundo. El GMP cíclico es
una molécula pequeña similar al AMP cíclico que se une a los canales de
Na+ de la membrana plasmática en el citosol de los bastones
fotorreceptores y los mantiene abiertos, como veremos luego (véase fig. 16-
28). Si se considera solo la disminución del GMP cíclico, ¿cuál sería el
grado de amplificación de la señal si cada molécula de transducina
permaneciera activa durante 100 milisegundos?
Fig. 16-10. El óxido nítrico (NO) desencadena la relajación del músculo liso en las paredes de los
vasos sanguíneos. (A) En el dibujo se muestra un nervio en contacto con un vaso sanguíneo. (B)
Secuencia de eventos que llevan a la dilatación de los vasos sanguíneos. Las terminaciones nerviosas de
las paredes de los vasos sanguíneos liberan acetilcolina, la que estimula la producción y la liberación de
NO en las células endoteliales que revisten las paredes de los vasos. El NO difunde hacia el exterior de
las células endoteliales y penetra en las células del músculo liso adyacentes, lo que produce la relajación
de las células musculares. Nótese que el NO gaseoso es muy tóxico cuando se inhala y no debe
confundirse con el óxido nitroso (N2O), conocido también como el gas de la risa.
las terminaciones nerviosas. Esta señal de NO relaja las células del músculo
liso de las paredes de los vasos, que se dilatan y esto permite que la sangre
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16- Comunicación Celular
fluya con mayor libertad (fig.16-10). El efecto del NO sobre los vasos
sanguíneos es responsable de la acción de la nitroglicerina, que se utiliza hace
casi 100 años para el tratamiento de los pacientes con angina (dolor causado
por el flujo inadecuado de la sangre hacia el músculo cardíaco). En el cuerpo la
nitroglicerina se convierte en NO que relaja rápidamente las arterias coronarias
y aumenta el flujo de sangre al corazón. Muchas células nerviosas también
utilizan NO para enviar señales a células vecinas: el NO liberado por las
terminaciones nerviosas del pene, por ejemplo, produce vaso dilatación local, lo
que permite la erección.
En el interior de muchas de las células diana el NO se une a la enzima
guanilil ciclasa y estimula la formación de GMP cíclico a partir del nucleótido
GTP. E1 GMP cíclico es una molécula de señalización intracelular que forma el
siguiente eslabón en la cadena de señalización que lleva a la respuesta final de
la célula. La droga Viagra®, contra la impotencia, mejora la erección del pene
por bloqueo de la degradación del GMP cíclico, lo que prolonga la señal del
NO. El GMP cíclico tiene una estructura y un mecanismo de acción muy
similares a los del AMP cíclico, un mensajero intracelular que utilizan con
mucho mayor frecuencia las células al que nos referimos después.
Fig. 16-11. Algunas hormonas hidrófobas pequeñas se unen a receptores intracelulares que actúan
como proteínas reguladoras de la expresión génica. Si bien estas moléculas señalizadoras difieren en
su estructura química y su función, todas ellas actúan por unión a proteínas receptoras intracelulares. Sus
receptores no son idénticos pero están desde el punto de vista evolutivo relacionados entre sí, y
pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares de proteínas reguladoras de la expresión génica. En
el cuadro 16-1 (p. 537) se presentan los sitios de
origen y las funciones de estas hormonas.
Pregunta 16-3
Consideremos la
estructura del
colesterol (fig. P16-
3), una molécula
hidrófoba pequeña
que tiene un
esqueleto esterol similar al de tres de
las hormonas que se muestran en la
figura 16-11 pero poseo menos grupos
polares como -OH, =0, y -C00- Si el
colesterol no formara parte de la
membrana celular, ¿podría actuar en
forma eficaz como una hormona en
caso de que existiera un receptor
intracelular apropiado?
sino también en muchos tipos celulares para producir todas las características
que distinguen al hombre de la mujer.
Fig. 16-13. La mayoría de las moléculas señalizadoras se unen a proteínas receptoras sobre la
superficie de la célula diana. Aquí se muestra la estructura tridimensional de la hormona de crecimiento
humana (en rojo) unida a su receptor. Al unirse la hormona se unen dos proteínas receptoras idénticas
(una se representa en verde y la otra en azul). Las estructuras representadas se determinaron por
estudios de cristalografía con rayos X de complejos formados entre la hormona y los dominios
extracelulares del receptor producidos por tecnología de DNA recombinante. La unión de la hormona
activa enzimas citoplasmáticas que están estrechamente unidas a las colas citosólicas de los receptores
transmembrana (no se muestran). (De A. M. deVos, M. Ultsch y A. A. Kossiakoff, Science 255:306-
312,1992. © AAAS.)
Fig. 16-14. Existen tres tipos básicos de receptores de superficie. (A) El receptor asociado con
canales iónicos se abre (o se cierra, no se muestra en la figura) en respuesta a la unión de su molécula
señalizadora. (B) Cuando un receptor asociado con una proteína G se une a su molécula señalizadora
extracelular, la señal se transmite en primer lugar a una proteína de unión al GTP (una proteína G)
asociada con el receptor. La proteína G activada abandona el receptor y activa una enzima diana (o canal
iónico, que no se muestra en la figura) en la membrana plasmática. Para simplificar, la proteína G se
muestra aquí como una molécula única; como veremos luego, en realidad es un complejo de tres
subunidades que se pueden disociar. (C) Un receptor asociado con una enzima se une a su molécula
señalizadora extracelular y activa a la enzima en el otro extremo del receptor, dentro de la célula. Si bien
muchos receptores asociados con enzimas tienen actividad enzimática propia (izquierda), otros se basan
en enzimas asociadas (derecha).
Pregunta 16-4
Los mecanismos de señalizacion utilizados por los receptores de hor-
monas esteroides y por los receptores asociados con canales iónicos
son relativamente simples y constan de pocos componentes, ¿Estos
mecanismos pueden amplificar la señal inicial? Si su respuesta es
afirmativa, explique de qué manera lo hacen.
Fig, 16-15. Muchas proteínas de señalización 'intracelular actúan como interruptores moleculares.
Las proteínas de señalización intracelular se activan por adición de un grupo fosfato y se desactivan
cuando se elimina el grupo fosfato. En algunos casos el fosfato se une en forma covalente a la proteína
por acción de una proteincinasa que transfiere el grupo fosfato terminal del ATP a la proteína
señalizadora; luego una proteína fosfatasa elimina el fosfato (A). En otros casos se induce a una proteína
señalizadora de unión al GTP a intercambiar su GDP por GTP, que activa a la proteína; luego la hidrólisis
del GTP a GDP inactiva la proteína (B).
Pregunta 16-5
redujera su afinidad por el GDP sin alterar demasiado su afinidad por el GTP?
Compare los electos de esta mutación con los efectos de la toxina del cólera.
Fig. 16-19. Las proteínas G acoplan la activación del receptor con la apertura de los canales de K+
de la membrana plasmática de las células del músculo cardíaco. (A) La unión del neurotransmisor
acetilcolina a su receptor asociado con proteínas G en las células del músculo cardíaco produce la
disociación de la proteína G en un complejo ΒΨ activado y una subunidad α activada. (B) El complejo (fy
activado se une y abre un canal de K+ en la membrana plasmática de la célula cardíaca. (C) La subunidad
α se inactiva por hidrólisis del GTP unido a ella, se reasocia con el complejo ΒΨ y forma una proteína G
+
inactiva, lo que permite el cierre del canal de K .
fosfodiesterasa del AMP cíclico. El AMP cíclico se forma a partir de ATP mediante una reacción de
ciclización que elimina dos grupos fosfato del ATP y une el extremo "libre" del fosfato restante al azúcar
de la molécula de ATP. La reacción de degradación rompe este segundo enlace y forma AMP.
Fig. 16-22. La concentración de AMP cíclico aumenta rápidamente en respuesta a una señal
extracelular. Una célula nerviosa en cultivo responde a la unión del neurotransmisor serotonlna a un
receptor asociado con proteína G sintetizando AMP cíclico. Para controlar la concentración de AMP
cíclico intracelular se inyectó en la célula una proteína fluorescente que cambia su fluorescencia al unirse
al AMP cíclico. El color azul indica un nivel bajo de AMP cíclico, el color amarillo un nivel intermedio y el
color rojo un nivel alto. (A) En la célula en reposo la concentración de AMP cíclico es de alrededor de 5x
10~8 M. (B) Veinte segundos después de agregar serotonina al medio de cultivo la concentración
6
intracelular de AMP cíclico aumentó a más de 10" M, un aumento de más de veinte veces. (Cortesía de
Roger Tsien.)
Fig. 16-23. Las señales extracelulares pueden actuar en forma lenta o rápida.
Algunas alteraciones del comportamiento de las células, como el aumento del crecimiento y de la división,
implican cambios en la expresión génica y en la síntesis de nuevas proteínas; estos cambios se producen
en forma relativamente lenta. Otras respuestas -como los cambios en el movimiento, en la secreción o en
el metabolismo- no necesitan la participación de la maquinaria nuclear y por ende se producen con mayor
rapidez; entre otras cosas estos cambios pueden implicar la fosforilación rápida de proteínas diana en el
citoplasma.
Pregunta 16-6
Explique por qué el AMP
cíclico debe degradarse
rápidamente en la célula
para permitir una rápida
señalización.
Fig. 16-24. Un aumento del AMP cíclico intracelular puede activar la transcripción génica. La unión
de una molécula señalizadora a su receptor asociado con proteína G puede activar la adenililciclasa y
elevar la concentración de AMP cíclico ¡ntracelular. En el citosol el AMP cíclico activa la PKA, que se
traslada al núcleo y fosforila proteínas reguladoras de la expresión génica específicas. Una vez
fosforiladas estas proteínas estimulan la transcripción de un grupo completo de genes diana. Este tipo de
vía de señalización controla muchos procesos celulares, desde la síntesis de hormonas en las células
endocrinas hasta la producción de proteínas relacionadas con la memoria de largo plazo en el cerebro. La
PKA activada también puede fosforilar y por ende regular otras proteínas y enzimas del citosol (no se
muestra en la figura).
Fig. 16-25. La fosfolipasa C activa dos vías de señalización. Al hidrolizarse un fosfolípido inositol de la
membrana por acción de la fosfolipasa C activada se producen dos moléculas mensajeras intracelulares.
El inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) difunde a través del citosol y desencadena la liberación de Ca2+ del retículo
2+
endoplasmático al unirse a canales de Ca especiales en la membrana del retículo y abrirlos. El
importante gradiente electroquímico de Ca2+ determina que el Ca2+ se precipite hacia el citosol. El
2+
diacilglicerol queda dentro de la membrana plasmática y, junto con el Ca , ayuda a activar la enzima
proteincinasa C (PKC), que se recluta desde el citosol hacia la cara interna de la membrana plasmática.
La PKC fosforila sus propias proteínas diana intracelulares y de esta manera se propaga la señal.
Los efectos del Ca2+ en el citosol son muy indirectos; se trata de efectos
inmediatos por su interacción con diversas proteínas transductoras, conocidas
en forma colectiva como proteínas de unión al Ca2+. La más conocida de estas
proteínas es la calmodulina, una proteína sensible al ion. Se observó la
presencia de calmodulina en el citosol de todas las células eucariontes
estudiadas, incluidas las células vegetales, los hongos y los protozoos. Cuando
la calmodulina se une al Ca2+ sufre un cambio en su conformación que le
permite envolver un amplio rango de proteínas diana de la célula y alterar
suactividad (fig.16-27). Las proteincinasas dependientes del Ca2+ y la
calmodulina (cinasas CaM) constituyen un tipo particularmente importante de
dianas de la calmodulina. Cuando estas cinasas se activan al unirse al
complejo calmodulina-Ca2+ fosforilan determinadas proteínas y así influyen
sobre otros procesos celulares. En el cerebro de los mamíferos, por ejemplo,
abunda una cinasa CaM específica de las neuronas en las sinapsis que se cree
que desempeña un papel en el aprendizaje y la memoria. Según parece,
algunos recuerdos dependen de esta cinasa CaM y de los pulsos de las
señales de Ca2+ que se producen durante la actividad nerviosa: los ratones
mutantes que carecen de esta cinasa incapaces de recordar la ubicación de los
objetos.
Pregunta 16-7
¿Sabe usted por qué
las células desarrollaron
depósitos de Ca2+
en su interior para la
señalización a pesar
de la abundancia del
Ca2+ extracelular?
otra proteína que actúa como una enzima-. Los receptores asociados con
enzimas (véase fig. 16-14C) se conocieron por su papel en las respuestas a
las proteínas de señalización extracelular que regulan el crecimiento, la
proliferación, la diferenciación y la supervivencia de las células en los tejidos
animales (véanse algunos ejemplos en el cuadro 16-1, pág. 537). La mayor
parte de estas proteínas señalizadoras funcionan como mediadores locales y
pueden actuar en concentraciones muy bajas (alrededor de 109 a 10-11 M). Las
respuestas a ellas son lentas (del orden de horas) y requieren muchos pasos
de transducción intracelular que llevan a cambios en la expresión de los genes.
Los receptores asociados con enzimas también median
reconfiguraciones rápidas y directas del citoesqueleto y controlan el modo en
que la célula mueve y cambia de forma. A menudo en estas alteraciones de la
arquitectura celular las señales extracelulares no son proteínas señalizadotas
lbres sino que están unidas a las superficies sobre las que se desplaza la
célula. Las alteraciones del crecimiento, la proliferación, la diferenciación la
supervivencia y la migración celular constituyen la base del cáncer
normalidades de la señalización a través de receptores asociados con enzimas
desempeñan un papel importante en la iniciación de esta enfermedad.
El mayor grupo de receptores asociados con enzimas está compuesto
por los receptores cuyo dominio citoplasmático funciona como una
proteincinasa de tirosina, que fosforila las cadenas laterales de tirosina en
proteínas intracelulares seleccionadas. Estos receptores se denominan
receptores tirosincinasa y a ellos nos referiremos a continuación.
Pregunta 16-8
Una característica importante
de cualquier cascada de
señalización es su capacidad
para desactivarse. Conlideremos
la cascada de la figura 16-29.
¿Donde serían necesarios los
interruptores? ¿Cuáles cree
usted que son los mas
importantes?
otros casos la unión de la molécula señalizadora produce un cambio de conformación en las moléculas
receptoras y las dimeriza. La formación del dímero determina que los dominios con actividad cinasa de las
colas intracelulares de los receptores entren en contacto mutuo; esto activa las cinasas y les permite
fosforilarse una a otra en varias cadenas laterales de tirosina. Cada tirosina fosforilada sirve como sitio
específico de unión para una proteína de señalización ¡ntracelular distinta, que luego transmite la señal al
interior de la célula.
Fig. 16-31. Los receptores tirosincinasa activan a Ras. Una proteína adaptadora se liga a una
fosfotirosina particular en el receptor activado (para simplificar el esquema se omitieron las otras proteínas
señalizadoras que se muestran unidas al receptor en la figura 16-30). La proteína adaptadora recluta y
estimula a una proteína cómplice que activa a Ras. Esta proteína a su vez estimula el intercambio de
GDP por GTP en Ras. Luego la proteína Ras activada estimula los pasos posteriores de la vía de
señalización, uno de los cuales se muestra en la figura 16-32. Nótese que la proteína Ras contiene un
grupo lipídico unido por enlace covalente (en rojo) que ayuda a anclar a la proteína a la membrana
plasmática.
Pregunta 16-9
¿Cree usted que los receptores
asociados con proteínas G y
los receptores tirosincinasas
se activarían si la célula se
expusiera a anticuerpos que
se unieran a las proteínas
respectivas? [Pista: repase en
el panel 4-6 (pp. 164-165),
las propiedades de las moléculas
de anticuerpos.]
qué otras señales reciba ésta. En la sección Biología experimental (pp. 561-
563) se explica el modo en que los investigadores logran descifrar estas
complejas cascadas de señalización.
La importancia de Ras se demostró de diversas maneras. Por ejemplo si
se inhibe esta proteína por medio de una inyección intracelular de anticuerpos
cuerpos inactivadores de Ras, la célula dejará de responder a algunas de las
señales intracelulares que normalmente reconoce. Por el contrario, si Ras está
en constante actividad la célula actuará como si estuviera siendo bombardeada
en forma continua por señales extracelulares que estimulan la proliferación
(mitógenos). Antes de ser descubierta en las células normales se halló esta
proteína en células cancerosas humanas, en las que una mutación del gen
correspondiente producía una forma hiperactiva de Ras. Esta proteína Ras
mutante ayuda a estimular la división celular incluso en ausencia de mitógenos.
La proliferación descontrolada resultante contribuye al desarrollo del cáncer.
Cerca del 30% de los cánceres humanos contienen este tipo de mutacio-
nes activadoras en los genes ras y muchos otros tipos de cáncer presentan
mutaciones en genes cuyos productos pertenecen a la misma vía de
señalización que Ras. En la búsqueda de oncogenes promotores del cáncer se
logró identificar muchos de los genes que codifican estas proteínas de
señalización intracelular y a ellos nos referiremos en el capítulo 21. Las
versiones normales de los genes -que codifican las proteínas señalizadoras
esencia para el correcto funcionamiento de la célula- se conocen como proto-
oncogenes, porque son capaces de convertirse en oncogenes por mutación.
El cáncer es una enfermedad en la que las células del cuerpo se com-
portan de manera egoísta y antisocial porque destruyen la armonía del
organismo pluricelular al proliferar cuando no deberían hacerlo e invadir tejidos
en los que no deberían penetrar. Las alteraciones moleculares responsables de
esta conducta descontrolada se explican con mayor detalle en el capítulo 2,
pero nos parece apropiado mencionar aquí que en el cáncer la existencia
frecuente de mutaciones en genes que codifican componentes de señalización
celular refleja una realidad familiar: el mantenimiento del orden en una
comunidad compleja e integrada depende sobre todo de i buena comunicación.
Fosforilación estimulada
Encuentros cercanos
Una vez identificadas las proteínas activadas se puede determinar cuáles son
las proteínas que interactúan con ellas. Para identificar las proteínas
interactuantes los científicos a menudo utilizan la coinmunoprecipitación. En
esta técnica se utilizan anticuerpos que se adhieren a una proteína específica y
la arrastran fuera de la solución y hacia la base del tubo de ensayo (según se
explica en el capítulo 4, panel 4-6). Obviamente, también arrastrarán de este
modo a las proteínas que estén unidas a la primera. Con este método los
investigadores pueden identificar las proteínas que interactúan cuando una
molécula señalizadora estimula a la célula.
Obstrucción de la vía
Por último se trata de determinar la importancia de una proteína particular en el
proceso de señalización. La primera prueba consiste en introducir en la célula
un gen que codifique una forma de la proteína constantemente activa, por
medio de tecnología de DNA recombinante, para comprobar si esto simula el
efecto de la señal extracelular. Tomemos como ejemplo el caso de Ras. La
forma de Ras relacionada con el cáncer humano no está constantemente activa
porque perdió la capacidad de hidrolizar el GTP que la mantiene en estado de
actividad. Esta forma de Ras continuamente activa puede estimular la prolife-
ración de algunas células incluso en ausencia de mitógenos, y así contribuye al
cáncer (fig. 16-34).
La última prueba que permite determinar la importancia de una proteína
intracelular en la vía de señalización consiste en inactivar a la proteína o a su
gen y comprobar si esto afecta la vía de señalización o no. En el caso de Ras,
por ejemplo, se puede introducir en las células una forma mutante de Ras
"negativa dominante". Esta forma defectuosa de Ras se une muy
estrechamente al GDP y por ende no puede activarse. Dado que aun puede
unirse a otros componentes señalizadores de la cadena, obstruye la vía e
impide que las copias normales de Ras realicen su tarea. Estas células no
proliferan en respuesta a las señales de estimulación extracelular, lo que indica
la importancia de las señales de ras normal en la respuesta proliferativa.
Ordenamiento de la vía
Se necesitan décadas para descifrar la mayoría de las vías de señalización.
Aunque la insulina se aisló por primera vez del páncreas del perro a comienzos
de la década de 1920, todavía no se comprende del todo la cadena molecular
de eventos que vinculan la unión de la insulina a su receptor con la activación
de las proteínas transportadoras que se relacionan con la glucosa.
Una estrategia poderosa que utilizan los científicos para identificar las proteínas
que participan en la señalización celular consiste en estudiar una gran cantidad
de animales -por lo general decenas de miles de moscas de la fruta o
nematodos tratados con un mutágeno-. Buscan mutantes en los que no
funciona bien una vía de señalización. Las moscas y los nema-todos son útiles
porque se reproducen con rapidez y pueden mantenerse grandes cantidades
en el laboratorio. Si se examina un número suficiente de animales mutantes se
pueden identificar muchos de los genes que codifican las proteínas que
Fig. 16-34. Una forma constitutivamente activa de Ras transmite una señal incluso en ausencia de
una molécula de señalización extracelular. Como se muestra en la figura 16-31, la proteína Ras normal
se activa en respuesta a ciertas señales extracelulares. La forma hiperactiva de Ras que se muestra aquí
perdió su capacidad de hidrolizar el GTP. Por ende, no puede detener su actividad y como resultado de
ello permanece en actividad constante.
Una proteína Ras hiperactiva puede rescatar estas células porque se encuentra corriente abajo de la
proteína X mutante que obstruye la vía. El agregado de una proteína Ras de actividad continua a las
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16- Comunicación Celular
células con una mutación en la proteína Y no produce ningún efecto porque Ras está ubicada corriente
arriba del bloqueo (C).
Fig. 16-37. Los receptores TGF-β activan proteínas reguladoras de los genes
directamente en la membrana plasmática.
Estos receptores serin/treonincinasas se autofosforilan y luego recluían y activan
proteínas citoplasmáticas reguladoras de la expresión génica (llamadas SMAD, por las
proteínas relacionadas Sma de los nematodos y Mad de las moscas). Luego las proteínas
SMAD se disocian de los receptores y se unen a otras proteínas SMAD, después de lo cual los
complejos formados migran hacia el núcleo, en donde estimulan la transcripción de genes
diana específicos. TGF-β significa factor de crecimiento de transformación β.
Pregunta 16-10
Si los receptores de superficie pueden enviar rápidamente una
señal al núcleo mediante la activación de proteínas reguladoras
de genes latentes como STAT y SMAD en la membrana
plasmática, ¿por qué la mayoría de los receptores de superficie
utilizan cascadas de señalización largas e indirectas para influir
en la transcripción de los genes en el núcleo?
resultado de ello se forma una densa red de interconexiones reguladoras que se simboliza con
flechas rojas que parten de cada cinasa sombreada en amarillo; algunas cinasas fosforilan las
mismas proteínas diana.
Fig. 16-39. Algunas proteínas de señalización intracelular sirven para integrar las señales
recibidas. (A) Las señales A y B pueden activar distintas cascadas de fosforilación de
proteínas, cada una de las cuales produce la fosforilación de la proteína Y en distintos sitios. La
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16- Comunicación Celular
proteína Y se activa solo cuando ambos sitios están fosforilados y por ende es activa solo
cuando están presentes las señales A y B en forma simultánea. (B) Las señales A y B pueden
producir la fosforilación de dos proteínas, X y Z, que luego se unen entre sí y crean la proteína
XZ activa.