Anda di halaman 1dari 10

ACE INHIBITIOR

ACE (Angiotensin Converting Enzyme) inhibitor bekerja secara humoral dengan


menghambat perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II, dimana peredaran
angiotensin II menyebabkan secara langsung konstriksi arteriola, menghasilkan
secara cepat kenaikan tekanan darah. Angiotensin II juga dapat merangsang
pengeluaran aldosteron, yaitu suatu hormon yang menimbulkan retensi Na, sehingga
terjadi peningkatan volume cairan ekstra sel dan menyebabkan kenaikan tekanan
darah. Maka dengan penghambatan terhadap ACE ini akan mampu menurunkan
tekanan darah. Mekanisme yang lain dari senyawa golongan ini adalah menghambat
pemecahan bradikinin menjadi fragmen tidak aktif, sehingga kadar bradikinin
meningkat, menyebabkan vasodilatasi dan penurunan tekanan darah. Contoh senyawa
obat yang termasuk dalam turunan golongan obat ini antara lain kaptopril, enalapril,
lisinopril, ramipril, cilazapril, benazepril.

Dari berbagai jenis senyawa obat yang termasuk dalam golongan ACE inhibitor,
terdapat 3 senyawa obat yang memiliki struktur kimia berdekatan dan efek
farmakologik yang sama, yaitu Cilazapril, Ramipril, dan Enalapril.

Struktur Molekul Senyawa:

Ci;azapril

Konstanta Disosiasi pKa1 3.3; pKa2 6.4


(Drug Lead, 2009)

Koefisien Partisi Log P (Octanol/pH 7,4


buffer 220 C) = 0,8 (Drug Lead, 2009)
Ramipril

Konstanta Disosiasi pKa 3,17

Koefisien Partisi Log P(octanol/air) = 3,32


(Moffat, 2005)

Enalapril

Konstanta Disosiasi pKa 2.97 dan 5.35

Koefisien Partisi Log P(octanol/air) =


2,45 (Moffat, 2005)

Hubungan struktur dan aktivitas golongan senyawa penghambat ACE dapat dilihat
dari gugus aktif dari senyawa-senyawa tersebut. Model tempat aktif pada ACE
ditunjukkan oleh adanya: a. Ion Zn++, yang dapat membentuk kompleks dengan
ligan dengan gugus sulhidril (SH) dari kaptopril, gugus karboksi dari enalapril,
lisinopril, perindopril, ramipril, benazepril, dan cilazapril, gugus fosforus dari
fosinopril. b. Gugus dapat membentuk ikatan hidrogen dengan gugus karbonil. c.
Gugus yang bermuatan positif yang terikat melalui ikatan ion dengan gugus
karboksilat yang bermuatan negatif. Gugus karboksi yang membentuk kompleks
dengan Zn++ dapat berupa karboksilat bebas (lisinopril), tetapi pada umumnya dalam
bentuk ester etil (enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril) untuk memperpanjang
masa kerja obat. Bentuk ester adalah pra obat, dalam tubuh akan terhidrolisis menjadi
bentuk asam yang aktif. Gugus-gugus lain pada umumnya untuk meningkatkan
lipofilitas senyawa sehingga distribusi obat dalam tubuh menjadi lebih baik
(Siswandono dan Soekardjo, b. 2000).

Perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan
karakter toksokinetiknya.

1. Absorbsi
Proses absorpsi suatu senyawa obat dipengaruhi oleh beberapa faktor. Hal ini
akan berhubungan dengan struktur, sifat kimia fisika dari senyawa itu sendiri.
Absorpsi obat melalui saluran cerna terutama tergantung pada derajat ionisasi
dan kelarutan obat dalam lemak/air. Saluran cerna bersifat permeabel selektif
terhadap bentuk tidak terdisosiasi obat yang bersifat mudah larut dalam lemak.
Makin besar kelarutan dalam lemak makin tinggi pula derajat absorpsi obat ke
membran biologis. Konsentrasi relatif bentuk ion/molekul bergantung pada pKa
obat dan juga pada pH lingkungannya. Kebanyakan obat berupa asam lemah
atau basa lemah, oleh karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi
dalam bentuk tidak terionisasi, maka perbandingan fraksi obat yang tidak
terionisasi dan fraksi obat yang terionisasi sangat menentukan absorpsi.
Berdasarkan persamaan Henderson-Hasselbach, derajat ionisasi tergantung
pada dua faktor, yaitu :
- Tetapan ionisasi dari suatu senyawa atau pKa
- pH cairan dimana molekul zat aktif terdapat

Ketiga obat golongan ACE inhibitor ini secara umum cepat diabsorspi di
saluran cerna. Hal ini berkaitan dengan strukturnya yang terdiri dari banyak
atom C, sehingga kelarutannya pada lemak juga meningkat. Obat golongan
ACE inhibitor diharapkan akan diabsorpsi di lambung secara cepat terkait
dengan diharapkannya efek farmakologis yang ingin cepat dicapai. pH lambung
berkisar antara (1-3), sehingga dengan pKa obat yang rendah (obat yang
bersifat asam) akan berada lebih banyak dalam bentuk tak terionkan (bentuk
bebas) daripada bentuk terionkan. Dengan demikian, bentuk bebas akan
memiliki kelarutan lebih tinggi pada lemak dan mudah diabsorbsi dan
dihantarkan menuju tempat target. Terkait dengan nilai koefisien partisi,
semakin tinggi koefisien partisi suatu zat, maka semakin nonpolar zat tersebut.
Jumlah atom karbon dan substituen juga mempengaruhi sifat kepolaran suatu
senyawa, di mana semakin panjang rantai karbon suatu senyawa, semakin
nonpolar senyawa tersebut. Berdasarkan nilai pKa dan koefisien partisi dari
ketiga obat tersebut, yang memiliki sifat dari yang paling nonpolar sampai polar
secara berurutan adalah ramipril, enalapril, dan cilazapril. Ramipril selain
memiliki pKa yang lebih rendah, memiliki nilai log P yang paling tinggi dan
jumlah atom C yang paling banyak, sehingga bersifat paling nonpolar di antara
ketiga obat tersebut. Hal ini menunjukkan kelarutannya dalam lemak paling
tinggi sehingga kemampuan absorpsinya juga semakin tinggi. Meskipun,
cilazapril memiliki 2 nilai pKa, yang nilai pKa1-nya sangat rendah, namun nilai
koefisien partisinya sangat kecil, yaitu 0,8 sehingga cenderung lebih bersifat
polar dibandingkan 2 obat yang lain, sehingga kelarutannya dalam lemak juga
menurun yang berakibat pada lebih rendahnya kemampuan absorpsi cilazapril
dibandingkan ramipril dan enalapril.

2. Distribusi
Pada umumnya proses distribusi terjadi dengan cara menembus membran
biologis melalui proses difusi. Terdapat beberapa faktor yang mempengaruhi
proses distribusi obat, yaitu kelarutan obat dalam lemak dan ikatan protein dari
senyawa obat itu sendiri (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Berdasarkan
struktur dan sifat kimia fisika menunjukkan bahwa ramipril merupakan
senyawa yang bersifat paling nonpolar dibandingkan kedua senyawa ACE
inhibitor lainnya. Namun, ramipril banyak terikat protein plasma (73 %),
sehingga kadar obat bebasnya dalam darah menurun. Akibatnya ramipril tidak
dapat didistribusikan dengan optimum pada jaringan target. Kadar tertinggi
dalam darah dapat dicapai dalam 3-6 jam setelah pemberian oral (Siswandono
dan Soekardjo b, 2000). Meskipun demikian, ramipril memiliki volume
distribusi yang paling tinggi. Semakin non polar suatu senyawa maka volume
distribusinya akan semakin besar sebab obat akan lebih mudah terdistribusi ke
dalam jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Meskipun
cilazapril memiliki sifat lipofilitas yang lebih rendah dibandingkan ramipril dan
enalapril, namun, cilazapril memiliki kemampuan terdistribusi yang paling
tinggi. Kadar puncaknya dapat dicapai setelah 2-4 jam, sedangkan kadar puncak
dari enalapril dicapai berkisar antara 4-6 jam (Siswandono dan Soekardjo b,
2000). Hal ini dikarenakan bentuk bebas cilazapril dapat ditemukan dalam
jumlah besar karena ikatan proteinnya yang paling rendah (24%) dibandingkan
dengan enalapril (50-60%) dan dapat melintasi transport transmembran untuk
menuju jaringan target. Akibat sifatnya yang lipofilik dan ikatan proteinnya
yang rendah dari cilazapril, senyawa ini akan tersedia dalam jumlah banyak dan
mudah masuk ke lapisan lipid bilayer membran (berhubungan dengan
transportasi membran). Akhirnya akan mudah masuk ke dalam jaringan target
untuk berikatan dengan reseptor dan akhirnya menimbulkan efek farmakologis.
Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut
dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk
kompleks obat – reseptor.
3. Metabolisme
Metabolisme obat secara normal melibatkan lebih dari satu proses kimiawi dan
enzimatik sehingga menghasilkan lebih dari satu metabolit. Jumlah metabolit
ditentukan oleh kadar dan aktivitas enzim yang berperan pada proses
metabolisme. Penurunan kecepatan metabolisme akan meningkatkan intensitas
dan memperpanjang masa kerja obat. Sebaliknya peningkatan kecepatan
metabolisme obat akan menurunkan intensitas dan memperpendek masa kerja
obat. Selain faktor individu, faktor yang mempengaruhi metabolisme obat
adalah keterlibatan enzim pemetabolisme dalam hal ini adalah isoenzim
(Sitokrom P450), baik induksi maupun inhibisi enzim (Siswandono dan
Soekardjo, 2000). Ketiga obat ini mengalami metabolisme di hati menjadi
bentuk asamnya melalui hidrolisis gugus ester yang ada pada ketiga struktur
obat tersebut. Bentuk asamnya inilah yang aktif sebagai ACE inhibitor.
Cilazapril mengalami metabolisme di hati menjadi asam cilazaprilat yang
merupakan bentuk aktif dari cilazapril. Ramipril mengalami metabolisme di
hati menjadi asam ramiprilat. Dan enalapril dimetabolisme di hati menjadi asam
enalaprilat (Siswandono dan Soekardjo b, 2000). Belum diketahui enzim
sitokrom yang terlibat dalam proses metabolisme ketiga obat ini. Jika dilihat
dari hasil metabolismenya, bioavailabilitas dari cilazapril, ramipril, dan
enalapril berturut-turut adalah 60%, 44%, dan 36-44% (Moffat et al, 2005). Hal
ini menunjukkan bahwa cilazapril memiliki kadar zat aktif lebih banyak
dibandingkan 2 obat lainnya. Cilazapril mengalami metabolisme di hati
menjadi cilazaprilat yang merupakan bentuk aktif dari cilazapril. Hal ini
dipengaruhi oleh banyaknya jumlah obat bebas yang mampu menembus
membran hati karena ikatan proteinnya yang paling rendah. Sehingga semakin
banyak obat bebas yang mencapai hati, semakin banyak yang dapat
dimetabolisme menjadi bentuk aktifnya. Hal inilah yang menyebabkan aktivitas
antihipertensi dari cilazapril paling kuat dibandingkan dengan ramipril dan
enalapril.
4. Eliminasi
Eliminasi Ketiga senyawa obat antihipertensi golongan ACE inhibitor ini
mengalami ekskresi utama lewat ginjal, sehingga struktur dan sifat fisika kimia
senyawa yang berpengaruh terhadap proses ekskresi utamanya disebabkan oleh
pengaruh obat tersebut pada ginjal, terutama pada proses reabsorbsi oleh
tubulus ginjal dan transport aktif yang dilakukan oleh protein transporter ginjal.
Penurunan kadar obat dalam plasma terutama disebabkan oleh proses
metabolisme dan ekskresi. Biotransformasi atau metabolisme menentukan
kecepatan eliminasi suatu obat yang dinyatakan dengan pengertian waktu paruh
eliminasi, dan waktu paruh eliminasi menentukan cepat tidaknya obat
diekskresikan dari dalam tubuh. Waktu paruh juga dipengaruhi oleh klirens
obat tersebut. Pada umumnya pengaruh dari metabolisme tersebut adalah
mampunya suatu obat untuk diekskresikan melalui bentuk lainnya (Siswandono
dan Soekardjo b, 2000). Waktu paruh (t1/2) didefinisikan sebagai waktu yang
dibutuhkan oleh suatu obat agar kadarnya menurun menjadi setengah
konsentrasi awalnya. Obat yang mengalami metabolisme dengan cepat, akan
memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh
juga akan berlangsung dengan cepat. Demikian pula sebaliknya, obat yang
mengalami tidak metabolisme, akan memiliki waktu paruh yang panjang dan
lama tinggal di dalam tubuh, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan
berlangsung dengan lebih lama. Namun, perlu diperhatikan bahwa klirens juga
memberikan pengaruh terhadap waktu paruh obat tersebut. Untuk proses
ekskresi yang melibatkan absorpsi kembali pada tubulus ginjal dipengaruhi oleh
sifat fisika kimia dari obat tersebut, salah satunya adalah koefisien partisi obat
dalam lemak/air. Cilazapril memiliki waktu paruh yang paling panjang, yaitu 9
jam, ramipril memiliki waktu paruh 1-2 jam, sedangkan waktu paruh enalapril
adalah 2 jam.Seperti dijelaskan sebelumnya bahwa cilazapril memiliki
koefisien partisi yang paling rendah, kelarutannya dalam lemak juga rendah,
sehingga obat ini lama diabsorpsi kembali melalui tubulus ginjal. Akibatnya
klirens dari cilazapril cukup rendah sehingga waktu paruhnya paling lama
dibandingkan dengan ramipril dan enalapril.

Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut
pada mamalia / manusia.

Stereokimia merupakan salah satu faktor penting dalam aktivitas biologis obat. Untuk
dapat menimbulkan efek farmakologis pada manusia atau mamalia, suatu senyawa
obat harus mencapai reseptornya dan mampu membentuk kompleks obat-reseptor.
Untuk dapat berinteraksi dengan reseptor, molekul obat harus mencapai sisi reseptor
dan sesuai dengan permukaan reseptor. Faktor sterik yang ditentukan oleh
stereokimia molekul obat dan permukaan sisi reseptor memegang peranan penting
dalam menentukan efisiensi interaksi obat-reseptor. Adanya aspek sterik, dalam hal
ini adanya perubahan struktur ruang akan menyebabkan ketidaksesuaian sisi aktif
obat untuk dapat berikatan dengan reseptor sehingga obat tidak dapat berikatan
dengan reseptor. Hal ini akan menyebabkan tidak ditimbulkannya efek farmakologis
obat tersebut. Bahkan apabila terdeposisi dalam waktu yang lama dapat menimbulkan
efek toksik bagi manusia atau mamalia. Diastereoisomer adalah isomer yang
disebabkan oleh senyawa yang mempunyai dua atau lebih atom pusat asimetrik,
mempunyai gugus fungsional sama dan memberikan tipe reaksi yang sama pula.
Kedudukan gugus – gugus substitusi terletak pada ruang yang relatif berbeda
sehingga dia stereoisomer mempunyai sifat fisik, kecepatan reaksi dan sifat biologis
yang berbeda pula. Perbedaan sifat di atas berpengaruh terhadap distribusi,
metabolisme, dan interaksi isomer dengan reseptor. (Siswandono dan Soekardjo,
2000) Isomer optik adalah isomer yang disebabkan oleh senyawa yang mempunyai
atom C asimetrik. Isomer optik mempunyai sifat fisika kimia sama dan hanya
berbeda pada kemampuan dalam memutar bidang cahaya terpolarisasi atau berbeda
rotasi optiknya. Masing – masing isomer hanya dapat memutar bidang cahaya
terpolarisasi ke kiri atau ke kanan saja dengan sudut putaran yang sama. Isomer optik
kadang – kadang memiliki aktivitas biologis yang berbeda karena ada perbedaan
dalam interaksi isomer – isomer dengan reseptor biologis (Siswandono dan
Soekardjo, 2000). Dilihat dari strukturnya kedua senyawa ini memiliki struktur yang
hampir sama dan termasuk dalam kelompok obat ACE inhibitor yang sama, yaitu
dicarboxylate containing agent. Hanya terdapat perbedaan pada jumlah atom N dan
adanya sikloheksan. Model tempat aktif pada ACE dari ketiga senyawa obat ini
ditunjukkan oleh adanya:
a. Ion Zn++, yang dapat membentuk kompleks dengan ligan dengan gugus
karboksi dari enalapril, ramipril, dan cilazapril. Gugus karboksi yang
membentuk kompleks dengan Zn++ berupa bentuk ester etil (enalapril,
ramipril, cilazapril) untuk memperpanjang masa kerja obat.
b. Gugus dapat membentuk ikatan hidrogen dengan gugus karbonil.
c. Gugus yang bermuatan positif yang terikat melalui ikatan ion dengan gugus
karboksilat yang bermuatan negatif. (Siswandono dan Soekardjo b, 2000)
Ketiga senyawa obat memiliki bentuk struktur yg berbeda sudah tentu
memiliki perbedaan konformasi ruang. Ketiga senyawa obat memiliki
korformasi aktiv dengan reseptor yg sama, namun aktivitas intrinsik yg
berbeda. Perbedaan ini tentunya tentunya ditetukan oleh perbedaan kekuatan
ikatan, dan juga perbedaa isomeriknya, disamping itu oleh perbedaan
keberadaannya di dlm tubuh, waktu paruh obat tesebut.

Hal diatas menunjukkan bahwa terdapat beberapa jenis ikatan antara reseptor dengan
gugus aktif dari obat yang mempengaruhi terbentuknya kompleks obat-reseptor. Dari
penjelasan di atas, diketahui bahwa ikatan yang terlibat dalam interaksi obat-reseptor
ini adalah ikatan ion, ikatan hidrogen, dan pembentukan khelat. Ikatan ion terjadi
antara gugus karboksilat yang bermuatan negatif yang merupakan cabang dari
sikloheksan pada ketiga senyawa ini dengan gugus bermuatan positif yang ada pada
struktur ACE (a). Ikatan hidrogen antara ion hidrogen pada struktur ACE dengan
gugus karbonil pada obat (b). Dan pembentukan kompleks terjadi antara gugus
karboksi pada ester etil dari obat dengan ion Zn++ yang ada pada struktur ACE (c).
Ketiga jenis ikatan ini termasuk jenis ikatan yang kuat. Hal ini tentunya akan
menyebabkan sulitnya kompleks obat-reseptor ini untuk saling lepas atau dikatakan
bersifat ireversibel. Adanya modifikasi ruang atau perubahan struktur ruang terkait
dengan aspek steriknya akan mempengaruhi ikatan yang terjadi. Jika konformasi
ruang senyawa-senyawa ini mengalami perubahan, kesesuaian obat akan berubah
sehingga tidak dapat berikatan dengan reseptor. Tidak terbentuknya kompleks obat-
reseptor menyebabkan tidak terjadinya efek farmakologis pada fase farmakodinamik
ini. Antar ketiga senyawa tersebut secara umum tidak memiliki perbedaan yang
signifikan mengenai efek toksisitas yang dapat ditimbulkan akibat faktor sterik ini
karena memiliki gugus aktif yang sama. Berdasarkan data penelitian, enalapril
memiliki indeks terapi yang sempit, yaitu 0.01 hingga 0.05 mg/L (Moffat et al, 2005).
Indeks terapi yang sempit dengan sifat ikatan obatreseptor yang kuat dapat berbahaya
apabila terjadi kesalahan pemberian dosis. Hal ini dikarenakan struktur yang rigid
pada kompleks obat-reseptor akan sulit dipecah apabila ingin dilakukan treatment
overdose. Sehingga efek toksik akan mudah tercapai. Begitu pula dengan cilazapril
yang memiliki waktu paruh panjang disertai dengan kuatnya ikatan kompleks-
reseptor akan menyebabkan obat lama terdeposisi di dalam tubuh. Dan akan mudah
terakumulasi hingga mencapai dosis toksiknya, yaitu 15 mg/kg. Sedangkan untuk
ramipril belum ditemukan penelitian mengenai efek toksisitasnya. Melihat
mekanisme kerja dari ACE inhibitor ini, efek toksik yang mungkin ditimbulkan
akibat dari aspek sterik dalam hal ini kekuatan ikatan kompleks-reseptor yang tinggi
adalah hipotensi bagi manusia maupun mamalia.