DESCRIPCION

El imipenem es un antibiótico beta-lactámico derivado de la tienamicina y es el primer

miembro de la familia de los antibióticos carbapenem. La cilastatina se agrega como un
inhibidor de la deshidropeptidasa-1, una enzima que se encuentra en el túbulo renal y
que metaboliza el imipenem. Sin la cilastatina, imipenem se metaboliza rápidamente y
causa efectos tóxicos en el túbulo proximal. La cilastatina por sí misma no tiene
actividad antibacteriana.

El imipenem posee varias características que lo convierten en un antibiótico muy

efectivo, incluyendo: a) la penetración más eficiente a través de la pared celular
bacteriana, b) la resistencia a las enzimas bacterianas, y c) la afinidad por todas las
PBPs (Proteínas de unión a las Penicilinas) bacterianas. El imipenem tiene un espectro
más amplio de actividad que la mayor parte de otros antibióticos beta-lactámicos.

Clínicamente, la combinación de imipenem-cilastatina se usa para tratar infecciones

graves o resistentes, especialmente aquellas que son de origen nosocomial.

Mecanismo de acción: el imipenem es principalmente bactericida. Inhibe la tercera y

última etapa de la síntesis de la pared celular bacteriana mediante la unión a
determinadas proteínas de unión de las penicilinas (PBPs) que se encuentran dentro de
la pared celular bacteriana. Las proteínas de unión a las penicilinas son responsables
de varios pasos en la síntesis de la pared celular y se encuentran en cantidades de
varios cientos a varios miles de moléculas por célula bacteriana. Estas proteínas de
unión varian entre las diferentes especies bacterianas. El imipenem se une a todos los
subtipos de PBP, pero tiene mayor afinidad por PBP-2 y 1B PBP. En las PBP-3, donde
se unen las cefalosporinas,el imipenem tiene una actividad mínima. La actividad
antimicrobiana de imipenem es un resultado de la unión a PBP-1A, 1B-PBP, y PBP 2-.
La PBP-2 es responsable de mantener la forma de varilla. La unión de imipenem a PBP-
2 hace que las bacterias formen esferoplastos o células ellipsoidales sin la formación de
filamentos. La unión a PBP-1, que es responsable de la formación de la pared celular,
hace que estas células experimente una lisis rápidamente, lisis que está mediada por
enzimas autolíticas bacterianas de la pared celular (es decir, autolisinas). El imipenem
también tiene una mayor capacidad de penetrar la membrana externa de bacterias
gram-negativas que otros antibióticos beta-lactámicos.

El imipenem es activo frente una amplia variedad de organismos. Los organismos

gram-positivas sensibles a imipenem incluyen Enterococcus faecalis, el grupo A, C, G y
estreptococos, Streptococcus pneumoniae, el grupo D enterococos, así como los
estafilococos productores o no de penicilinasa, y la Listeria monocytogenes. In vitro, el
imipenem es inactivo frente a Enterococcus faecium. La actividad frente a cepas de
estafilococos resistentes a meticilina es variable. Los gérmenes gram-negativos
sensibles al imipenem incluyen N. meningitidis, N. gonorrea, H. influenzae, M.
catarrhalis Branhamella, Acinetobacter, Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni,
Pasteurella multocida, y la mayoría Enterobactericeae (E. coli, Klebsiella, Citrobacter,
Eneterobacter, Morganella, Proteus, Providencia, Serratia, Salmonella, Shigella y
Yersinia). El imipenem tiene una estabilidad excepcional contra las beta-lactamasas. Es
muy activo contra Enterobacteriaceae que son resistentes a cefalosporinas de tercera
generación. Además, el imipenem exhibe una buena actividad frente a Pseudomonas
aeruginosa, similar a la de ceftazidima. Sin embargo, el imipenem es inactivo in vitro
frente a Xanthomonas (Pseudomonas) maltophillia y algunas cepas de P. cepacia. El
espectro anaeróbico del imipenem incluye Bacteriodes fragilis, Clostridium perfringens,
Clostridium tetani, y Peptococcus y especies de Peptostreptococcus.

La permeabilidad del imipenem, su alta afinidad por PBP-2, y estabilidad frente a beta-
lactamasas hacen que sea una excelente alternativa en el tratamiento de infecciones
bacterianas que son resistentes a otros antibióticos.

Cilastatina es un inhibidor reversible y competitivo de la deshidropeptidasa-1 (DHP-1),

una enzima que se encuentra las células tubulares proximales de los riñones, que
rompe imipenem a metabolitos inactivos. Al inhibir esta enzima, cilastatina impide el
metabolismo de imipenem. Además, cilastatina inhibe competitivamente la secreción
tubular activa del antibiótico. Ambas acciones resultan en el aumento de las
concentraciones urinarias de imipenem. Cilastatina no tiene actividad antimicrobiana,
ni interfiere con las acciones de imipenem.

Farmacocinética: el imipenem-cilastatina se administra por vía intravenosa o

intramuscular. Los niveles plasmáticos máximos de imipenem ocurren en los 20
minutos después de una dosis IV. En adultos, las concentraciones máximas en plasma
de imipenem oscilan entre intervalo 14 a 24 mg / ml para la dosis de 250 mg, 21-58 g
/ ml para la dosis de 500 mg, y 41-83 g / ml para la dosis del 1000 mg de dosis. Con
estas dosis, las concentraciones plasmáticas se mantienen por encima de 1 mg / ml
durante 4-6 horas.

Aproximadamente el 20% de imipenem y 40% de cilastatina se encuentran unidos a

las proteínas del plasma. El imipenem se distribuye en la mayoría de los tejidos y
fluidos corporales, incluyendo las válvulas cardíacas, huesos, útero, ovario, intestinos,
saliva, esputo, bilis, así como en los fluidos peritoneal, pleural, y exudados de heridas.
El imipenem alcanza niveles bajos en el LCR, no estando indicado en el tratamiento de
la meningitis.

Tanto el imipenem como la cilastatina atraviesan la placenta. La cilastatina se

metaboliza en los riñones a N-acetilcilastatina, que también es un inhibidor de la DHP-
1. Cuando se coadministra con cilastatina, hasta el 70% de una dosis de imipenem se
excreta en 10 horas inalterada en la orina mediante secreción tubular y filtración
glomerular. El resto se elimina principalmente a través de la inactivación metabólica
por mecanismos no renales. Un pequeño porcentaje se excreta en la leche materna.

Después de una dosis de 500 mg, las concentraciones de imipenem en la orina se

mantienen > 10 mg / ml durante 8 horas. No se observa ninguna acumulación de
imipenem o cilastatina en el plasma o suero con dosis administradas cada 6 horas en
pacientes con función renal normal. Las semi-vidas de eliminación del imipenem y de
la cilastatina son de 60 minutos en pacientes con función renal normal. La semi-vida
de eliminación se incrementa hasta 3.5-5 horas para imipenem y 16 horas para la
cilastatina en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. Las dosis deben
ajustarse en consecuencia. Imipenem se elimina por hemodiálisis.

Toxicidad: no se han llevado a cabo estudios a largo plazo para evaluar el potencial
carcinogénico del imipenem+cilastatin.Por el contrario, se han realizado toda una
batería de pruebas para evaluar la actividad mutagénica: ensayo de mutagénesis en
células V79 de mamífero (imipenem-cilastatina e imipenem solo), test de Ames
(cilastatina sola e imipenem solo), test de la síntesis del ADN (imipenem+cilastatina) y
pruebas in vivo de ratón (imipenem+cilastatina). En ninguna de estas pruebas se
evidenció una actividad clastogénica.

Los estudios de teratología con cilastatina sódica a dosis de 30, 100 y 300 mg/kg/día
administrados por vía intravenosa a conejos y 40, 200 y 1000 mg/kg/día
administrados por vía subcutánea a ratas, no mostraron evidencia de efectos adversos
en el feto. Tampoco hubo evidencia de teratogenicidad en conejos que tratados con
imipenem end osis intravenosas de 15, 30, o 60 mg/kg/día y ratas que recibieron
imipenem a dosis intravenosas de 225, 450, o 900 mg/kg/día.

Los estudios de teratología con imipenem-cilastatina sódica a dosis intravenosas de 20

y 80 y dosis subcutáneas de 320 mg/kg/día, (aproximadamente iguales a la dosis
máxima recomendada diaria en humanospor vía intramuscular) durante el período de
mayor organogénesis, no revelaron ninguna evidencia de teratogenicidad.

Cuando el imipenem+cilastatina cuando se administró a conejas preñadas por vía

subcutánea a dosis por encima de la dosis usual humana de la formulación
intramuscular (1000-1500 mg / día), se observó una pérdida de peso, diarrea y
muerte materna. Sin embargo, los mismos síntomas fueron observados en conejas no
embarazadas y son iguales a los que se observa con otros antibióticos beta-lactámicos
en esta especie y son probablemente debidos a la alteración de la flora intestinal.

En el estudio de teratología en macacos hembra embarazadas tratadas con

imipenem+cilastatina en dosis de 40 mg/kg/día (inyección en bolo intravenoso) o 160
mg/kg/día (inyección subcutánea) se observó toxicidad materna incluyendo emesis ,
inapetencia, pérdida de peso corporal, diarrea, el aborto y la muerte en algunos casos.
Por el contrario, en las hembras de macaco no embarazadas, no se observó una
toxicidad significativa con dosis de imipenem-cilastatina de hasta 180 mg/kg/día
(inyección subcutánea).

En los monos cynomolgus hembras embarazas se administraron por infusión

intravenosa dosis 100 mg/kg/día, a una velocidad de infusión intravenosa que imita el
uso clínico humano, hubo una intolerancia materna mínima (vómito ocasional), no
hubo muertes maternas, no hubo evidencias de teratogenicidad, aunque sí un aumento
en la pérdida de embriones en en relación con los grupos de control.

INDICACIONES

El imipenem+cilastatin está indicado para el tratamiento de infecciones graves, o

infecciones de intensidad leve a moderada que la terapia intramuscular es apropiada.
El imipenem+cilastatina intramuscular no está indicado para el tratamiento de
infecciones graves o potencialmente mortales, incluyendo sepsis bacteriana o
endocarditis

Tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de los

microorganismos en las condiciones enumeradas a continuación:

 Infecciones de las vías respiratorias, incluyendo la neumonía y la bronquitis

como la exacerbación de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica)
causada por Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae.
  Infecciones intra-abdominales como la apendicitis aguda gangrenosa o
perforada y la apendicitis con peritonitis , causadas por estreptococos del Grupo
D, incluyendo Enterococcus faecalis, Streptococcus viridans grupo, Escherichia
coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa; especies de Bacteroides,
incluyendo B. fragilis, B. distasonis, B. intermedius y B. thetaiotaomicron;
especies de ,Fusobacterium y especies Peptostreptococcus .
 Infecciones de la piel y anexos, incluyendo abscesos, celulitis, úlceras
infectadas de la piel e infecciones de heridas causadas por Staphylococcus
aureus incluyendo cepas productoras de penicilinasa, Streptococcus pyogenes,
Streptococcus del grupo D incluidos Enterococcus faecalis, Acinetobacter spp
incluyendo A. calcoaceticus; especies de Citrobacter, Escherichia coli ,
Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa; y
especies de Bacteroides incluyendo B. fragilis.
 Infecciones ginecológicas, incluyendo endometritis posparto causadas por
estreptococos del Grupo D incluyendo Enterococcus faecalis, Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae, Bacteroides intermedius y especies Peptostreptococcus.

Al igual que con otros antibióticos beta-lactámicos, algunas cepas de Pseudomonas

aeruginosa pueden desarrollar resistencia con bastante rapidez durante el tratamiento
con imipenem+cilastatina. Durante el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas
aeruginosa, deben hacerse periódicamente pruebas de sensibilidad, cuando sea
clínicamente apropiado.

Administración intramuscular:

 Adultos: las infecciones del tracto respiratorio, infecciones de la piel y la piel

estructura, y las infecciones ginecológicas de gravedad leves a moderadas
pueden ser tratados con 500 mg o 750 mg cada 12 horas, dependiendo de la
severidad de la infección. La infección intraabdominal infección puede ser
tratado con 750 mg cada 12 horas.

No se recomiendan dosis IM diarias superiores a 1500 mg por día

La dosificación para cualquier paciente particular debe estar basada en la localización y

la severidad de la infección, la susceptibilidad de la infección patógeno (s), y la función
renal.

La duración del tratamiento depende del tipo y gravedad de la infección. Por lo

general, Primaxin IM se debe continuar por lo menos dos días después de los signos y
síntomas de infección hayan desaparecido. La seguridad y eficacia del tratamiento más
allá de catorce días no se han establecido.

La seguridad y eficacia del imipenem+cilastatina no han sido estudiadas en pacientes

con aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min/1.73 m2 . La creatinina sérica por
sí sola no puede ser una medida suficientemente precisa de la función renal. El
aclaramiento de creatinina (T cc ) puede ser estimada a partir de la siguiente ecuación:

TCC (varones) = (Peso en kg)x (140-edad)/ (72) x (creatinina en mg / dl)

TCC (Mujeres) = 0,85 x del valor de los varones

Administración intravenosa:

 Adultos: Las dosis de imipenem+cilastatina en adultos de > 70 kg con la

función renal normal se resumen en la tabla

Gérmenes moderadamente
Gérmenes sensibles aerobios y
Tipo y gravedad de la infección sensibles (incluyendo P.
anaerobios
aeruginosa)
Leve 250 mg cada 6h 500 mg cada 6h
(Dosis total/día = 1.0g) (Dosis total/día = 2.0g)
Moderada 500 mg cada 8h 500 mg cada 6h
(Dosis total/día = 1.5 g (Dosis total/día = 2.0g
o o
500 mg cada 6h 1 g cada 8h
(Dosis total/día = 2.0g) (Dosis total/día = 3.0g)
Infección grave con amenaza de 1 g cada 8h
muertey (Dosis total/día = 3.0g)
500 mg cada 6h
o
(Dosis total/día = 2.0g)
1 g cada 6 h
(Dosis total/día = 4.0g)
Infección urinaria no complicada 250 mg cada 6h 250 mg cada 6h
(Dosis total/día = 1.0g) (Dosis total/día = 1.0g)
Infección urinaria complicada 500 mg cada 6h 500 mg cada 6h
(Dosis total/día = 2.0g) (Dosis total/día = 2.0g)

 Niños: para los pacientes pediátricos > 3 meses de edad, la dosis recomendada
para las infecciones que no sean del sistema nervioso central son de 15-25
mg/kg administradas cada seis horas. La dosis máxima diaria para el
tratamiento de las infecciones debidas a organismos susceptibles es de 2,0 g
por día, y en el caso de infecciones por organismos moderadamente
susceptibles (principalmente algunas cepas de P. aeruginosa ) es de 4,0 g/día.
Las dosis más altas (hasta 90 mg/kg/ día en niños mayores) se han utilizado en
pacientes con fibrosis quística.
 Para los pacientes pediátricos < 3 meses de edad (con un peso > 1.500 g), la
pauta de dosificación recomendada para las infecciones que no afecten al SNC
es la siguiente:
o <1 semana de edad: 25 mg / kg cada 12 horas
o 1-4 semanas de edad: 25 mg / kg cada 8 horas
o 4 semanas, 3 meses. de edad: 25 mg / kg cada 6 horas.

Las dosis inferiores o iguales a 500 mg deben ser administradas por infusión
intravenosa durante 15 a 30 minutos. Las dosis mayores de 500 mg debe ser
administradas por infusión intravenosa durante 40 a 60 minutos.

El imipenem+cilastatina no se recomienda en pacientes pediátricos con infecciones del

sistema nervioso central, debido al riesgo de convulsiones.

El imipenem+cilastatina, no se recomienda en pacientes pediátricos <30 kg con

función renal alterada, ya que no se dispone de datos.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
Los pacientes que han sufrido graves de hipersensibilidad a la penicilina no deben
recibir imipenem+cilastina. El imipenem+cilastatina se debe utilizar con precaución en
pacientes con hipersensibilidad leve a la penicilina o hipersensibilidad a las
cefalosporinas. A pesar de que el imipenem se ha utilizado de forma segura en estos
pacientes, este antibiótico es estructuralmente similar a las penicilinas y
cefalosporinas, por lo que estos pacientes pueden ser más susceptibles a reacciones de
hipersensibilidad.

El imipenem se debe utilizar con precaución en pacientes con lesiones cerebrales,

traumatismos craneoencefálicos, o un historial de trastornos del SNC, tales como
convulsiones. Estos pacientes están en mayor riesgo de sufrir ataques inducidos por el
imipenem. Este riesgo se incrementa cuando imipenem se administra a dosis
superiores a las recomendadas.

El imipenem también debe usarse con precaución en pacientes que tratados

ciclosporina, ganciclovir, o teofilina, ya que los efectos sobre el sistema nervioso
central pueden ser aditivos.

Los pacientes con insuficiencia renal o enfermedad renal el aclaramiento de

creatinina < 70 ml/min no requieren ajustes de la dosis de imipenem. Los pacientes
con un aclaramiento de creatinina < 20 ml/min tienen un riesgo elevado de sufrir
convulsiones durante el tratamiento con imipenem.

Los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 5 ml / min) no

deben recibir imipenem, a menos que se instituya una hemodiálisis dentro de las 48
horas.

Para los pacientes sometidos a hemodiálisis, el tratamiento con imipenem solamente

debe mantenerse si el beneficio supera al riesgo.

Se ha observado una reacción falsa positiva para glucosa en la orina en pacientes

tratados con imipenem utilizando la solución de Benedict XVI, la solución de Fehling, y
las tabletas de Clinitest ®. Esta reacción, sin embargo, no se ha observado con las
tiras reactivas enzimáticas.

El imipenem + cilastatina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el

embarazo. No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien con el
imipenem+cilastatina en mujeres embarazadas. Sólo se debe usar el imipenem +
cilastatina durante el embarazo si el posible beneficio justifica el riesgo para el feto.

Se ha detectado imipenem en la leche humana. Sí se considerase imprescindible la

administración de imipenem+citastatina, la paciente deberia interrumpir la lactancia y
utilizar la lactancia artificial.

INTERACCIONES

Se han observado convulsiones generalizadas en pacientes que recibieron ganciclovir e

imipenem + cilastatina. Estos dos medicamentos no se deben usar
concomitantemente, a menos que los beneficios potenciales sean mayores que los
riesgos.
La administración concomitante de imipenem+cilastatina y probenecid duplicó la
concentración y la semivida plasmática del antibiótico, pero no tuvo ningun efecto
sobre su recuperación de la orina. El probenecid inhibe la secreción tubular renal de
cilastatina, causando niveles plasmáticos más altos y prolongados, pero no afecta
significativamente a la eliminación de imipenem.

Los datos in vitro sugieren que la combinación de imipenem+cilastatina y

aminoglucósidos proporciona actividad aditiva o sinérgica frente a los enterococos, S.
aureus, y Listeria monocytogenes. Sin embargo, estos antibióticos no deben
administrarse o mezclarse entre sí, ya que pueden ser química y físicamente
incompatibles, y se desactivan cuando se mezclan.

Aunque el imipenem resiste la destrucción por la beta-lactamasa, también puede

inducir la producción de esta enzima. Debido a esto, imipenem puede interferir
indirectamente con la actividad de otros antibióticos beta-lactámicos tales como
penicilinas y cefalosporinas. El imipenem, sulfametoxazol, trimetoprim, TMP-SMX han
mostrado actividad sinérgica in vitro frente a Nocardia asteroides.

Se han producido convulsiones generalizadas en pacientes que estaban recibiendo

imipenem-cilastatina concomitantemente con ganciclovir o la teofilina. Los mecanismos
de estas interacciones no se conocen. El imipenem y el ganciclovir no debe utilizarse
concomitantemente a menos que los beneficios potenciales superan los riesgos.

El uso de imipenem-cilastatina en combinación con ciclosporina en pacientes

trasplantados se ha asociado con una menor incidencia de nefrotoxicidad inducida por
ciclosporina.

La cilastatina puede inhibir la reabsorción tubular de ciclosporina mediante la inhibición

de la enzima tubular, la deshidropeptidasa-I. Varios estudios han demostrado los
efectos protectores renales de cilastatina en pacientes tratados con ciclosporina y
después de trasplantes de médula ósea, corazón o riñón. La combinación de
imipenem-cilastatina y de ciclosporina se ha asociado con convulsiones y trastornos del
SNC (por ejemplo, agitación, confusión, o temblor) en pacientes tratados con dosis
altas o en pacientes con disfunción renal. En la mayoría de los informes, los efectos
sobre el sistema nervioso central se produjeron poco después de la administración del
imipenem+cilastatina en pacientes tratados con ciclosporina, y los síntomas se
resolvieron después de suspender el antibiótico.

REACCIONES ADVERSAS

El imipenem + cilastatina es generalmente bien tolerado y los efectos secundarios

raramente requieren una interrupción del tratamiento. En algunos raros casos y debido
a su gravedad, es necesaria dicha interrupción.

Se han descrito las siguientes reacciones adversas:

 Reacciones locales: eritema, dolor local, induración e, tromboflebitis.

 Reacciones alérgicas/piel: erupción cutánea, prurito, urticaria, eritema
multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, necrólisis epidérmica
tóxica (raramente), dermatitis exfoliativa (raramente), candidiasis, Fiebre,
Reacciones anafilácticas.
  Gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, manchas dentales, glositis,
gastroenteritis, dolor abdominal, colitis hemorrágica y pseudomembranosa.
 Hematológicas: se han descrito las siguientes alteraciones hemáticas:
eosinofilia, leucopenia, neutropenia, incluyendo agranulocitosis,
trombocitopenia, trombocitosis, disminución de la hemoglobina y prolongación
del tiempo de protrombina. En algunos individuos puede aparecer un test de
Coombs positivo
 Hepáticas: aumentos de las transaminasas, bilirrubina-la y/o fosfatasa alcalina,
hepatitis (raramente).
 Renales: oliguria / anuria, poliuria, insuficiencia renal Aguda (raramente). Se
han descrito elevaciones de creatinina sérica y del nitrógeno ureico, coloración
de la orina (que no debe ser confundido con hematuria.
 Sistema Nervioso Central/psiquiatría: al igual que con otros antibióticos
betalactámicos se han descrito actividad mioclónica, trastornos psíquicos,
incluyendo alucinaciones, estados confusionales, convulsiones y parestesias.
 Órganos de los Sentidos: perdida de audición, alteración del gusto.

Las náuseas y/o vómitos relacionados con el imipenem + cilastatina parecen ocurrir
más frecuentemente en pacientes granulocitopénicos.

Las náuseas/vómitos (2%/1,5%) y la diarrea (1,8%) son los efectos adversos más
frecuentes reportados durante la administración del imipenem. También puede ocurrir
una colitis pseudomembranosa (<0,2%). Por lo tanto, es importante considerar este
diagnóstico en pacientes que presenten diarrea después del inicio de la terapia de
imipenem.

Una reacción local, incluyendo flebitis o tromboflebitis (3,1%), puede producirse tras la
administración intravenosa de imipenem. El dolor en el sitio de inyección se manifiesta
en aproximadamente 0,7% de los pacientes, mientras que el eritema en el sitio de
inyección se produce en aproximadamente el 0,4% de los pacientes. En un 0,2% de
los pacientes se ha produce induración venosa.

El imipenem se ha asociado con efectos adversos sobre el SNC, incluyendo confusión,

mioclonías y convulsiones. Las convulsiones se han descrito hasta en un 1,5% de los
pacientes que recibieron imipenem. Los ataques son más probables en los pacientes de
edad avanzada, en pacientes con antecedentes de un trastorno del sistema nervioso
central, tales como una lesión cerebral, traumatismo craneal, o antecedentes de
convulsiones previas, en pacientes con insuficiencia renal, o en los casos en que se
supere la dosis recomendada.

También se ha producido toxicidad aditiva sobre el SNC en los pacientes tratados con
imipenem en combinación con ciclosporina, el ganciclovir, o la teofilina.

Otras reacciones adversas notificadas en al menos 0,2% de los pacientes y cree que es
posible, probable o definitivamente relacionadas con imipenem terapia incluyen
erupción maculopapular (0,9%), fiebre (0,5%), hipotensión (0,4%), mareos (0,3%),
prurito (0,3%), urticaria (0,2%) y somnolencia (0,2%).

Las reacciones adversas reportadas como posibles, probables o definitivamente

relacionadas con imipenem, pero que ocurrieron en <0,2% de los pacientes incluyen la
colitis hemorrágica, hepatitis, ictericia, gastroenteritis, dolor abdominal, glositis,
lengua hipertrofia papilar, la tinción de los dientes y/o de la lengua, dispepsia, dolor
faríngeo, sialorrea, pancitopenia, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, anemia
hemolítica, encefalopatía, temblores, parestesias, vértigo, dolor de cabeza,
alucinaciones, pérdida de la audición, tinnitus, disgeusia, disnea, hiperventilación,
dolor en la columna torácica, palpitaciones, taquicardia, de Stevens-Johnson, necrólisis
epidérmica tóxica, eritema multiforme, angioedema, rubor, cianosis, hiperhidrosis, la
candidiasis, poliartralgias, astenia, insuficiencia renal aguda, poliuria y coloración de la
orina.

DESCRIPCION

La furosemida es un diurético de asa de la familia de las sulfonamidas utilizado en el

tratamiento del edema asociado a la insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis y
enfermedad renal, incluyendo el síndrome nefrótico. También se utiliza en el
tratamiento de la hipertensión ligera o moderada y como adyuvante en las crisis
hipertensivas y edema pulmonar agudo. La furosemida es empleada, asimismo, para el
tratamiento de la hipercalcemia. Pertenece al grupo de los diuréticos de alto techo.

Mecanismo de acción: el mecanismo de acción de la furosemida no es bien conocido.

La furosemida no se une a los grupos sulhidrilo de las proteínas renales como hace el
ácido etacrínico, sino que parece ejercer su efecto diurético inhibiendo la resorción del
sodio y del cloro en la porción ascendiente del asa de Henle. Estos efectos aumentan la
excreción renal de sodio, cloruros y agua, resultando una notable diuresis.
Adicionalmente, la furosemida aumenta la excreción de potasio, hidrógeno, calcio,
magnesio, bicarbonato, amonio y fosfatos. In vitro, la furosemida inhibe la anhidrasa
carbónica pudiendo ser este efecto el responsable de la eliminación del bicarbonato. La
furosemida no es un antagonista de la aldosterona. Después de la administración de
furosemida disminuyen las resistencias vasculares renales aumentando el flujo renal,
occurriendo lo mismo en las resistencias periféricas, lo que se traduce en una
reducción de la presión en el ventrículo izquierdo. Si inicialmente la furosemida tiene
un efecto antihipertensivo debido a una reducción de la volemia aumentando la
velocidad de filtración glomerular y reduciendo el gasto cardíaco, más tarde el gasto
cardíaco puede volver a su valor inicial pero las resistencias periféricas permanecen
bajas, lo que resulta en una reducción de la presión arterial.

Farmacocinética: la furosemida se administra por vía oral y parenteral. La absorción

oral de este fármaco es bastante errática y es afectada por la comida, si bien esta no
altera la respuesta diurética. La diuresis se inicia a los 30-60 minutos después de la
administración oral y a los 5 minutos después de la administración intravenosa. El
fármaco se une extensamente a las proteínas del plasma (95%), atraviesa la barrera
placentaria y se excreta en la leche materna. La furosemida experimenta un mínimo
metabolismo en el hígado eliminándose en su mayor parte en la orina.
Aproximadamente el 20% de la dosis se excreta en las heces, si bien este porcentaje
puede aumentar hasta el 98% en los pacientes con insuficiencia renal. La semi-vida
plasmática es de 0.5 a 1 hora aunque aumenta significativamente en los neonatos y en
los pacientes con insuficiencias renal o hepática en los que se deben reducir las dosis

INDICACIONES

Tratamiento del edema periférico o del edema asociado a la insuficiencia

cardíaca o al síndrome nefrótico:
Administración oral:

 Adultos: inicialmente 20-80 mg una vez al día, administrando el fármaco por la

mañana. Estas dosis pueden ser aumentadas hasta un máximo de 600 mg/dia,
dividiendo entonces la dosis en dos administraciones.
 Ancianos: en principio, se utilizan las mismas dosis que los adultos, pero
teniendo en cuenta que esta población es más sensible a los efectos diuréticos
del fármaco.
 Niños e infantes: inicialmente se administran entre 1 y 2 mg/kg cada 6-12
horas. La dosis máxima es de 6 mg/kg/dia repartidos en 3 o 4
administraciones.
 Neonatos: la absorción de la furosemida en estos niños es pequeña y errática.
Se han administrado dosis de 1-4 mg/kg en 1 o 2 veces al día.

Administración parenteral:

 Adultos: inicialmente 20 a 40 mg i.v. o i.m aumentando la dosis en 20 mg cada

2 horas hasta obtener la respuesta deseada. La administración de la furosemida
i.v. se debe realizar lentamente, recomendándose una velocidad de infusión
inferior a 4 mg/min, en particular cuando las dosis son superiores a los 120 mg
o en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal.
 Ancianos: en principio, se utilizan las mismas dosis que los adultos, pero
teniendo en cuenta que esta población es más sensible a los efectos diuréticos
del fármaco
 Niños e infantes: 1-2 mg/kg i.v. o i.m. cada 6-12 horas. La dosis máxima es de
6 mg/kg/dia.
 Prematuros; 1-2 mg/kg i.v. o i.m. cada 12-24 horas

Tratamiento adyuvante del edema pulmonar agudo:

Administración parenteral:

 Adultos: inicialmente 40 mg inyectados lentamente; seguidamente, si fuera

necesario, 80 mg i.v. inyectados lentamente en dos horas. Algunos autores
recomiendan dejar un intervalo de 6-8 horas entre las dos administraciones.
 Ancianos: en principio, se utilizan las mismas dosis que los adultos, pero
teniendo en cuenta que esta población es más sensible a los efectos diuréticos
del fármaco
 Niños: inicialmente se administran entre 1 y 2 mg/kg cada 6-12 horas. La dosis
máxima es de 6 mg/kg/dia repartidos en 3 o 4 administraciones
 Neonatos: 1-2 mg/kg i.v. o i.m. cada 12-24 horas

Tratamiento de la hipertensión:

Administración oral:

 Adultos: inicialmentes se recomiendan 40 mg dos veces al día, ajustando las

dosis según las respuestas. Una alternativa a este régimen es iniciar el
tratamiento con dos dosis de 10 o 20 mg al día, subiendo las dosis en función
de la respuesta. La dosis máxima recomendada es de 600 mg/día.
  Ancianos: en principio, se utilizan las mismas dosis que los adultos, pero
teniendo en cuenta que esta población es más sensible a los efectos diuréticos
del fármaco.
 Niños e infantes: inicialmente 1-2 mg/kg cada 6-12 horas. Las dosis máximas
diarias son de 6 mg/kg.
 Prematuros: se han utilizado dosis de 1-4 mg/kg una o dos veces al día. La
biodisponibilidad de la furosemida en estos niños es bastante pobre.

Tratamiento adyuvante de una crisis hipertensiva:

Administración intravenosa:

 Adultos: se han utilizado dosis de 40 a 80 mg i.v. en pacientes con la función

renal normal.
 Ancianos: en principio, se utilizan las mismas dosis que los adultos, pero
teniendo en cuenta que esta población es más sensible a los efectos diuréticos
del fármaco.

Tratamiento de la oliguria derivada de las complicaciones del embarazo

(gestosis) tras compensación de la volemia:

Como regla general, no se deben administrar diuréticos que aumentan la sensibilidad

materna a las convulsiones

Tratamiento adyuvante del edema en pacientes con insuficiencia renal

aguda o crónica

Administración oral:

 Adultos: inicialmente, 80 mg una vez al día, aumentando las dosis en 80-120

mg/día hasta alcanzar la respuesta clínica deseada. Para la diuresis inmediata
se han sugerido dosis de 320 a 400 mg/dia en una sola vez.
 Ancianos : mismas dosis que los adultos, teniendo en cuenta de que pueden ser
más sensibles a los efectos de la furosemida

Administración intravenosa:

 Adultos: Inicialmente entre 100—200 mg i.v. Aunque se ha recomendado

doblar las dosis cada 2 horas hasta conseguir los efectos deseados, muchos
clínicos consideran que la dosis máxima no debe ser mayor de 600-800 mg/dia
y que si no se consiguen los efectos clínicos adecuados es mejor cambiar de
diurético o añadir un segundo agente en combinación con la furosemida. La
velocidad de infusión no debe ser superior a los 4 mg/min, en particular en los
casos en los que se utilizan las dosis más elevadas o cuando el enfermo padece
insuficiencia cardíaca o renal.
 Ancianos: mismas dosis que los adultos, teniendo en cuenta de que pueden ser
más sensibles a los efectos de la furosemida.
 Tratamiento de la hipercalcemia asociada a enfermedades neoplásicas en
combinación con suero salino i.v.:

Administración parenteral:

 Adultos: Inicialmente, 80—100 mg i.v o i.m. que pueden ser repetidos cada 1-2
horas hasta alcanzar los efectos deseados. En los casos menos graves, las dosis
adicionales pueden ser menores o pueden espaciarse cada 2-4 horas. La
administración de suero salino debe comenzar antes de la primera dosis de
furosemida con objeto de evitar una hipovolemia que limite la respuesta
calciúrica
 Niños, infantes y neonatos: inicialmente 25-50 mg i.v. o i.m. Esta dosis puede
ser repetida cada 4 horas hasta alcanzar la respuesta clínica deseada. La
administración de suero salino debe comenzar antes de la primera dosis de
furosemida.

Tratamiento de la ascites en combinación con espironolactona o amiloride

Adminustración oral:

 Adultos: Inicialmente, 40 mg una vez al día por la mañana en combinación con

la espironolactona. Las dosis pueden incrementarse a los 2-3 días si no hubiera
respuesta clínica. Los ancianos pueden ser más sensibles a los efectos de las
dosis usuales

Máximas dosis

 Adultos: 600 mg/día por vía oral y hasta 6 g/día por infusión i.v. Se han
administrados dosis de hasta 4 g/día en infusión i.v. para tratar la insuficiencia
renal crónica
 Ancianos: 600 mg/día por vía oral y 6 g/día por infusión i.v.
 Adolescentes: 6 mg/kg/día por vía oral
 Niños e infantes: 6 mg/kg/día por vía oral
 Neonatos: no hay datos sobre la máxima dosis aceptable en estos niños
 Pacientes con insuficiencia renal: las dosis deben ser modificadas en función de
la respuesta clínica y del grado de insuficiencia renal, pero no se han
desarrollado pautas de tratamiento adecuadas.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La furosemida está contraindicada cuando existe un desequilibrio electrolítico

importante, tal como hiponatrenia, hypocalcemia, hipokaliemia, hipocloremia e
hipomagnesemia. Las fluctuaciones de los electrolitos inducidas por la furosemida se
producen muy rápidamente y pueden provocar un coma en pacientes susceptibles. Por
estos motivos, la furosemida se debe utilizar con precaución en pacientes con
enfermedades hepáticas, estando contraindicada en los pacientes con coma hepático.

Los diuréticos de techo alto pueden aumentar la resistencia a la glucosa, por lo que los
pacientes con diabetes bajo tratamiento antidiabético deberán monitorizar sus niveles
de glucosa en sangre.
Los neonatos prematuros que sean tratados con furosemida en las dos primeras
semanas de vida tienen un riesgo mayor de un conducto arterioso persistente.

Los pacientes con arritmias ventriculares, insuficiencia cardíaca, nefropatía que

ocasione una depleción de potasio, hiperaldosteronismo o diarrea deben ser vigilados
ya que la hipokaliemia inducida por la furosemida puede empeorar estas condiciones.
Se debe evitar una diuresis excesiva en los pacientes con infarto de miocardio agudo
debido al riesgo de producir un shock.

La furosemida no debe ser administrada a pacientes con anuria, debido a que una
hipovolemia inducida por el fármaco puede provocar una azoemia. Por este motivo, se
debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave, aunque la
furosemida es un diurético efectivo para muchos pacientes renales. La insuficiencia
renal puede reducir el aclaramiento del fármaco y, por consiguiente aumentar el riesgo
de toxicidad.

La furosemida se debe utilizar con precaución en pacientes que hayan mostrado

intolerancia a las sulfonamidas debido a que ocasionalmente existe una sensibilidad
cruzada entre estas y las tiazidas debido a una cierta similitud estructural. Sin
embargo, el riesgo absoluto de tal reacción cruzada parece ser pequeño.

La furosemida puede activar o exacerbar el lupus eritematoso sistémico.

La furosemida se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque

no se han realizado estudios controlados en mujeres embarazadas, la furosemida ha
sido utilizada ocasionalmente después del primer trimestre para el tratamiento del
edema e hipertensión del embarazo. La furosemida se excreta en la leche materna y
puede ocasionar efectos farmacológicos en los lactantes.

Los diuréticos de asa pueden reducir el aclaramiento del ácido úrico, exacerbando la
gota. En altas dosis y velocidades de infusión excesivas, la furosemida ocasiona
ototoxicidad, en particular en pacientes tratados al mismo tiempo con otros fármacos
ototóxicos.

Se comunicado casos de pancreatitis inducida por la furosemida, por lo que se deberá

usar con precaución en pacientes con antecedentes de esta enfermedad.

INTERACCIONES

Las alteraciones de los electrolitos tales como hipokaliemia y/o hipomagnesemia

pueden predisponer a una intoxicación por digital en algunos pacientes, intoxicación
que puede conducir a arritmias fatales. Si no hay desequilibrio electrolítico la
furosemida se puede administrar sin problemas concomitantemente con los glucósidos
cardíacos.

El uso simultáneo de metolazona con un diurético de asa puede conducir a una grave
pérdida de electrolitos, por lo que la metolazona sólo debe usarse en combinación con
la furosemida en pacientes que sean refractarios al tratamiento con furosemida sóla.
Además, se recomienda una monitorización de los electrolitos séricos y de la función
cardíaca. Estas precauciones deben extremarse en pacientes con un aclaramiento de
creatinina < 30 ml/min.
Por el contrario, la amilorida, espironolactona y triamterene pueden contrarrestar la
hipokaliemia producida por la furosemida. Estos diuréticos han sido utilizados como
alternativa a la administración de suplementos potásicos en pacientes tratados con
diuréticos de asa.

Son posibles efectos antihipertensivos aditivos si la furosemida se utiliza en

combinación con otros fármacos que reducen la presión arterial incluyéndose entre
estos la nitroglicerina. La hipovolemia e hiponatremia predisponen a episodios de
hipotensión aguda al iniciarse un tratamiento con inhibidores de la ECA. Aunque la
furosemida y los inhibidores de la ECA se utilizan en combinación de forma rutinaria en
el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, al iniciarse un tratamiento de esta
naturaleza se recomiendan dosis conservadoras.

Los glucocorticoides con actividad mineralcorticoide (cortisona, fludrocortisona,

hidrocortisona, etc) pueden producir hipokaliemia e hipomagnesemia, al igual que la
amfotericina B, el cisplatino y otros diuréticos de asa. La administraciòn concomitante
de furosemida con estos fármacos puede producir graves hipopotasemias y/o
hipomagnesemias. Además, tanto el cisplatino como la amfotericina B son
potencialmente ototóxicos y pueden agravar la ototoxicidad propia de la furosemida.
Siempre que sea posible, se recomienda monitorizar los niveles de potasio en los
pacientes que tengan que ser tratados con estas combinaciones.

Las resinas hipocolesterolemiantes (como la colestiramina y el colestipol) reducen

notablemente la absorción y, por tanto, la eficacia de la furosemida. Se recomienda
administrar la furosemida dos horas antes o 6 horas después de estas resinas. Por el
contrario, el clofibrato incrementa los efectos de la furosemida en particular en los
pacientes con hipoalbuminemia. En estos pacientes es necesario reducir las dosis de
furosemida.

El aclaramiento del litio es reducido por la furosemida, aunque se desconocen los

efectos clínicos de esta interacción. Se recomienda la monitorización de los niveles
plasmáticos de litio con objeto de prevenir una toxicidad por este antidepresivo.

Se sabe que la indometacina reduce los efectos diuréticos y antihipertensivos de la

furosemida tanto en los sujetos normales como en los hipertensos. Otros anti-
inflamatorios no esteroídicos (AINES) podrían comportarse de un modo similar: los
AINES inhiben la síntesis de las prostaglandinas renales, aumentando la retención de
fluídos y las resistencias periféricas. El riesgo de una insuficiencia renal es por tanto
mayor cuando se administra la furosemida concomitantemente con anti-inflamatorios
no esteroídicos.

Aunque existen una creencia generalizada de que la furosemida aumenta la otoxicidad

producida por otros fármacos, hay pocas evidencias que apoyen esta afirmación, y sólo
ha sido demostrada para la combinación ácido etacrínico-antibióticos aminoglucósidos.
Sin embargo, la furosemida es intrínsecamente ototóxica, en particular en dosis
elevadas y velocidades de infusiòn muy rápidas. Se recomienda por lo tanto, tomar
precauciones si la furosemida tiene que ser utilizada en pacientes bajo tratamiento con
antibióticos aminoglucósidos, capreomicina, eritromicina, vancomicina, cisplatino u
otros fármacos que producen otoxicidad. De igual forma, debe evitarse el uso
concomitante de fármacos nefrotóxicos (aciclovir, antibióticos aminoglucósidos,
cisplatino, ciclosporina, algunas cefalosporinas, etc) con la furosemida o, por lo menos,
tomar las debidas precauciones.
La administración concomitante de furosemida con bloqueantes neuromusculares
puede aumentar los efectos bloqueantes de estos, aunque la información clínica
existente por el momento es limitada. La furosemida y, en general todos los fármacos
que producen una depleción de potasio, puede incrementar la frecuencia de "torsades
de pointes" producidas por la dofetilida. Se recomienda monitorizar los niveles de
potasio antes de comenzar un tratamiento con dofetilida.

La fenitoina (y quizás otros anticonvulsivantes) reducen la biodisponibilidad de la

furosemida e interfieren con la respuesta clínica.

La furosemida aumenta los niveles plasmáticos de metformina en in 22%, mientras

que la metformina reduce los niveles plasmaticos de la furosemida en un 31%, lo que
se deberá tener en cuenta si ambos fármacos se administran conjuntamente.

El alcohol, que también posee propiedades diuréticas debe ser consumido sólo en
pequeñas cantidades en los pacientes tratados con furosemida. Sus efectos diuréticios
pueden ser aditivos y producir una deshidratación en algunos pacientes.

El espino blanco (Crataegus laevigata) reduce las resistencias vasculares periféricas y

puede producir efectos antihipertensivos aditivos. La escina, una saponina del castaño
de las Indias, tiene una modesta actividad diurética que puede ser aditiva a la de la
furosemida. Por el contrario, el gingsen puede antagonizar los efectos diuréticos de la
furosemida y se han comunicado casos de resistencia a la furosemida con edema,
hipertensión y hospitalización. No se ha podido determinar el mecanismo de esta
interacción

REACCIONES ADVERSAS

La poliuria producida por el tratamiento con furosemida puede producir una pérdida
excesiva de fluídos con la correspondiente deshidratación y desequilibrio electrolítico.
Las dosis elevadas de furosemida y la restricción de sodio en la dieta pueden aumentar
esta posibilidad. La hipovolemia puede conducir a hipotensión ortostática y
hemoconcentración, que pueden ser potencialmente serias en los pacientes cardíacos
crónicos o geriátricos. En estos casos, es necesaria la monitorización de todos estos
iones. Los síntomas de un desequilibrio electrolítico son lasitud, confusión mental,
cefaleas, calambres musculares, mareos, anorexia, sed, taquicardia, arritmias y
náuseas/vómitos. El hiperaldosteronismo secundario a una cirrosis o nefrosis puede
predisponer a una depleción de potasio cuando se administra la furosemida. La
hipokaliemia e hipocloremia pueden producir alcalosis metabólica en particular en
aquellos pacientes en los que otras condiciones ocasionan pérdidas de potasio como la
diarrea, vómitos y excesiva sudoración. La pérdida de volumen también causa azoemia
con elevación del nitrógeno ureico que puede conducir a una nefritis intersticial
atribuible a la furosemida.

La furosemida puede ocasionalmente producir hiperuricemia asociada a deshidratación,

lo que debe evitarse en particular en los enfermos con gota.

Cuando la furosemida se administra en grandes dosis por vía parenteral o muy

rápidamente puede producir ototoxidad manifestada por tinnitus y pérdida de audición
transitoria o permanente. Esta ototoxicidad aumenta proporcionalmente a la velocidad
de infusión cuando esta pasa de 4 mg/min a 25 mg/min o más. Se recomienda no
sobrepasar en ningún caso una infusión superior a los 4 mg/min. La ototoxidad se ha
observado con mayor frecuencia en los pacientes tratados con otros fármacos
ototóxicos o en los pacientes con insuficiencia renal grave.

La furosemida puede producir una intolerancia a la glucosa con hiperglucemia y

glucosuria. Se han publicado casos en los que furosemida fué un agente precipitante
de la diabetes. Además, los diuréticos de asa, en particular las tiazidas pueden
ocasionar hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y aumento de las LDLs. Algunos
estudios clínicos sugieren que estos efectos no son importantes y que pueden
reducirse o desaparecer con el tiempo.

Las reacciones adversas de tipo neurológico incluyen mareos, vértigo, cefaleas, visión
borrosa, xantopsia y parestesias.

Se han comunicado algunos efectos hematológicos durante el tratamiento con

furosenida incluyendo anemia, anemia hemolítica, anemia aplásica, pancitopenia,
leucopenia, neutropenia, trombocitopenia y agranulocitosis. Como consecuencia de
estas discrasias sanguíneas pueden producirse fiebre y debilidad.

Puede producirse dermatitis y/o fotosensibilidad durante el tratamiento con

furosemida. Los pacientes que son sensibles a las sulfonamidas pueden mostrar una
hipersensilidad cruzada a la furosemida. El lupus eritematoso sistémico puede ser
exacerbado y también pueden producirse otras reacciones de hipersensibilización tales
como vasculitis sistémica y angiitis necrotizante.

Se ha descrito dolor abdominal asociado a nauseas y vómitos indicando una

pancreatitis atribuída al tratamiento con furosemida. Otros efectos gastrointestinales
incluyen anorexia, constipación y diarrea. Raras veces produce ictericia secundaria a
colestasis.

PRESENTACION

 FUROSEMIDA 1% INIBSA amp. 20 mg INIBSA

 SEGURIL amp. 20 mg y 250 mg RHONE-POULENC-RORER
 SEGURIL comp. 40 mg RHONE-POULENC RORER
 SALIDUR Comp. ranurados (Asociado a Triamterene u Xantinol) ALMIRALL-
PRODESFARMA

lactulosa

La lactulosa, es un azúcar sintético usado en el tratamiento del estreñimientoy

la encefalopatía hepática, una complicación de la enfermedad del hígado. Consiste de
los monosacáridos fructosa y galactosa y es de color amarillo.

Estreñimiento
En el tratamiento del estreñimiento crónico, sus metabolitos drenan agua hacia el intestino,
causando un efecto catártico por medio de la acción osmótica.
Es especialmente útil para acabar con el estreñimiento provocado por opiáceos y opioides.
Los Estados Unidos es el único país en el mundo que requiere una prescripción para la
compra. [cita requerida]
Puede ser también útil para tratar a los intestinos que sufren de falta de movimiento.

Encefalopatía hepática
En el tratamiento de encefalopatía hepática, la lactulosa ayuda "extraer" el amoníaco (NH3) del
cuerpo. La eficacia de la lactulosa es algo controvertida, y si sus efectos son a través de
amoníaco es polémico también. La lactulosa se metaboliza en el colon por la flora
bacteriana acortando las cadenas de los ácidos grasos, acidificando el contenido del colon.
Esto favorece la formación de NH4+, no absorbible, a partir del NH3, atrapando el amoníaco en
el colon y reduciendo efectivamente las concentraciones de NH3 del plasma.

Efectos secundarios
La dosificación excesivamente alta puede causar dolor del estómago,
gases, flatulencias, vómitos, o diarrea explosiva e incontrolable. En individuos sensibles, como
los ancianos o la gente con la función reducida del riñón, el exceso de la dosificación puede
ocasionar deshidratación y altos niveles del sodio.

Digoxina

La digoxina es un glucósido cardiotónico, usado como agente antiarrítmicoantes usado en

la insuficiencia cardíaca, ahora contraindicado y usado en otros trastornos cardíacos como la
fibrilación auricular. Actúa, como efecto directo, inhibiendo la bomba Na+ K+ ATPasa en
el corazón, disminuyendo la salida de Na+ y aumentando los niveles de Ca+2 intracelular, por
lo que tiene un efecto inotrópico positivo, aumentando la fuerza de contracción del músculo
cardíaco; y como efecto indirecto inhibe la bomba Na+ K+ ATPasa a nivel neural, creando una
estimulación vagal que disminuye la frecuencia cardíaca y la estimulación simpática.
Es un extracto de la planta espermatofita Digitalis lanata1 y su agliconacorrespondiente, es
decir, la porción no glucosilada es la digoxigenina. La digoxina está disponible en
comprimidos, en solución inyectable y en gotas bebibles.

Función[editar]
La principal función de la digoxina es a nivel del corazón. En el nodo sinusalbaja la frecuencia
cardíaca y la aumenta en el nódulo auriculoventricular, de modo que es indicado en la
fibrilación auricular —tal como la que ocurre en la estenosis mitral— y en el flutter auricular. La
mejor utilidad de la digoxina es en la fibrilación auricular, por razón de que mejora la
contracción ventricular en esos casos. Es útil también en la insuficiencia cardíaca
congestiva (ICC) porque aumenta la diuresis. En algunos estudios se ha demostrado que la
tasa de mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca se redujo con concentraciones
sanguíneas de digoxina de 1 ng/mL o menos, pero aumentó en aquellos con concentraciones
mayores de 1.5 ng/mL.2
La digoxina produce trastornos del ritmo cardíaco graves si hay intoxicación, y ésta puede ser
fácil, ya que tiene un estrecho margen terapéutico. Se recomienda controlar los niveles
de K+ en sangre, dando suplementos y usando diuréticos ahorradores de K+, ya que en
la hipopotasemia aumenta su sensibilidad.
Indicaciones]
La indicación más frecuente del uso de digoxina es en la fibrilación auricular y el flutter
auricular con una repuesta ventricular rápida, lo que conlleva a un tiempo de
llenado diastólico insuficiente. Al hacer más lenta la conducción del nodo AV y aumentar el
período refractario entre una contracción y la siguiente, la digoxina puede reducir la velocidad
de llenado ventricular. La arritmia en sí no se corrige, pero la función de bomba del corazón
mejora al mejorar el llenado ventricular.
El uso de digoxina en cardiopatías con alteración del ritmo sinusal fue, en un tiempo, el gold
standard, pero ha pasado a un plano controversial. En teoría, el incremento de la fuerza de
contracción debe conllevar a un mejoramiento del bombeo sanguíneo del corazón, pero su
efecto en el pronóstico del paciente se ha disputado, además de que existen otros
medicamentos efectivos para estas patologías. La digoxina ha dejado de ser primera opción
en la terapia de la insuficiencia cardíaca, aunque se sigue usando en pacientes que
permanecen sintomáticos a pesar del uso adecuado de diuréticos e inhibidores de la ECA. La
menor preferencia médica por la digoxina radica en su incapacidad de reducir
la morbilidad y mortalidad en la insuficiencia cardíaca, aunque se haya demostrado un
mejoramiento en la calidad de vida de estos pacientes. En pacientes con disfunción ventricular
sin edema, se debe usar un IECA antes del digitálico.2

Mecanismo de acción
La digoxina se une al sitio de unión extracelular de la subunidad α de la bomba sodio-
potasio en la membrana celular de los miocitos o fibras musculares cardíacas. Inhibe a la
bomba sodio potasio lo que genera una disminución del gradiente electroquimico del sodio, lo
cual bloquea la acción de la proteína antiportadora Na*, Ca++ e induce un incremento en la
concentración celular de calcio al bloquear uno de los mecanismos por los cuales se saca el
calcio del miocito lo que provoca una mayor actividad de las fibras contráctiles
de actina y miosina. Se produce, por tanto, una extensión de las fases 4 y 0 del potencial de
acción cardíaco, lo que conduce a una disminución de la frecuencia cardíaca. El aumento del
calcio intracelular se almacena en el retículo sarcoplasmático y se libera con cada potencial de
acción, un efecto que no cambia con la digoxina, por lo que se produce al mismo tiempo un
aumento en la contractilidad del corazón.3 Por otro lado, las proteínas contráctiles del
sistema troponina-tropomiosina son activadas por la digoxina, aunque se desconoce cual es el
mecanismo.
La digoxina tiene efectos inotrópicos positivos incluso en presencia de beta bloqueantes, lo
que provoca un aumento de la fuerza de la contracción ventricular tanto en el corazón sano
como en el corazón insuficiente. Como consecuencia del aumento de la fuerza de contracción,
la digoxina incrementa el gasto cardíaco en el corazón insuficiente, permitiendo un mejor
vaciado sistólico con un menor volumen ventricular. La presión arterial al final de la diástole
disminuye, con lo que también se reducen las presiones pulmonares y venosas. Sin embargo,
en los sujetos sanos, entran en juego mecanismos compensatorios y el gasto cardíaco
permanece inalterado.4
La digoxina tiene también efectos vasoconstrictores directos al actuar sobre
la vasoconstricción mediada por el sistema nervioso autónomo, aumentando las resistencias
periféricas. A pesar de ello, al ser más intenso el efecto sobre la contractilidad cardíaca, el
resultado neto es una disminución global de las resistencias periféricas. En los pacientes
con insuficiencia cardiaca, el aumento del gasto cardíaco reduce el tono simpático, lo que
disminuye la frecuencia cardíaca y produce diuresis en los pacientes con edema.4
Además de sus efectos inotrópicos positivos, la digoxina también posee efectos directos sobre
las propiedades eléctricas del corazón. La digoxina aumenta la pendiente de la fase 4 de
despolarización, acorta la duración del potencial de acción y reduce el potencial diastólico
máximo. La velocidad de la conducción auriculoventricular disminuye, mientras que el período
refractario efectivo aumenta. En consecuencia, en pacientes con aleteo o fibrilación auricular,
la digoxina reduce el número de despolarizaciones auriculares que llegan al ventrículo,
reduciendo el ritmo de este. Sin embargo, cualquier estimulación simpática anula estos
efectos, por lo que en la actualidad se prefieren el verapamilo o el diltiazem para controlar el
ritmo ventricular en las taquiarritmias auriculares.4

Farmacología
La digoxina tiene un volumen de distribución muy elevado, de modo que su concentración está
mayormente fuera del sistema circulatorio y es muy escasa en el plasma sanguíneo. Es por
ello que es un medicamento que no se elimina con facilidad por hemodiálisis, una medida
importante en ciertos casos de sobredosis. La digoxina es metabolizada en el hígado como
sustrato de la glucoproteína P, por lo que pueden haber interacciones con medicamentos que
inhiben a la glucoproteína P, como
la amiodarona, verapamilo, ciclosporina, itraconazol y eritromicina, los que aumentan la
concentración plasmática de digoxina.5 Los iones de aluminio que están en antiácidoscomo
el caolín y la pectina se unen a la digoxina y, cuando se administran juntos, disminuye la
absorción del medicamento en un 50%.5
Puede ser usada en terapia intravenosa en situaciones de urgencia, momento en el que el
ritmo cardíaco debe ser monitorizado de cerca. Por lo general, la digoxina se absorbe bien
cuando se administra por vía oral, aunque alrededor de un 10% de las personas
tienen enterobacterias que la inactivan en el intestino, lo que reduce grandemente
la biodisponibilidad del medicamento y requieren una dosis mayor de mantenimiento. La vida
media de la digoxina es de unas 36 horas, usualmente se administra una vez al día
en dosis de 125 μgs o 250 μgs.
Cerca de dos terceras partes de la digoxina se excreta sin cambios por los riñones. El
aclaramiento es proporcional a la depuración de creatinina. En pacientes con función renal
disminuida, la vida media se extiende considerablemente, razón por la que es necesario un
ajuste en la dosificación o el cambio a un medicamento que no tenga una vía de eliminación
renal. Los niveles plasmáticos de la digoxina se definen como normales o adecuados a
concentraciones ≤1.1 ng/ml.2 En la sospecha de una toxicidad o en inefectividad terapéutica,
se deben monitorizar los niveles sanguíneos de digoxina, así como de potasio.
El uso de digoxina de larga duración requiere monitoreo médico debido a su farmacocinética.
Para obtener un estado estable de concentración plasmática de la mayoría de los
medicamentos, se requieren tres o cuatro días de administración continua, pero en el caso de
la digoxina, dicha estabilidad se logra solo después de una semana.2

Efectos adversos
La digoxina está entre un selecto grupo de fármacos que causan cerca de un 90% de las
reacciones adversas y errores medicamentosos entre estadounidenses. La aparición
de efectos secundarios con la administración de digoxina son frecuentes debido a lo estrechos
que son sus rangos terapéuticos, es decir, el margen entre la efectividad y la toxicidad. Los
efectos adversos son dependientes de la concentración administrada y son muy raras cuando
la concentración de digoxina es <0.8 μg/L.6 Los efectos adversos son comunes en pacientes
con un potasio disminuido o hipopotasemia, debido a que la digoxina compite con el potasio
por el uso de la bomba de K+. Menos del 1% de los pacientes
experimentan vértigo, vómitos, diarrea, dificultad para respirar, somnolencia, pesadillas y/o
depresión, entre otras.7 Ocasionalmente se ha reportado disfunción eréctil y ginecomastia en
pacientes que toman digoxina,3 probablemente por razón de la porción estructural
del fármaco que se asemeja a los esteroides.8 Sin embargo, al investigar en la evidencia
sistémica de este efecto se han obtenido resultados equívocos.9
Las acciones farmacológicas de la digoxina tienden a producir cambios en
el electrocardiograma, incluyendo depresión ST o inversión de la onda T, los cuales no indican
una toxicidad. Sin embargo, una prolongación del intervalo PR puede ser un signo de toxicidad
por digoxina. Adicional a ello, un incremento en la concentración intracelular de calcio puede
causar un tipo de arritmia llamada pulso bigémino, el cual eventualmente produce taquicardia
ventricular o fibrilación. La combinación de un aumento en la arritmogénesis auricular y una
inhibición en la conducción auriculo-ventricular—como es el caso de una taquicardia
supraventricular paroxística con un bloqueo AV—tiende a ser patognomónico o diagnóstico de
una toxicidad por digoxina.10
Con frecuencia se describe —aunque muy rara vez se ha visto— al trastorno de la visión de
colores como efecto secundario, en particular de los colores amarillo y verde, un trastorno
denominado xantopsia. Se ha propuesto que el Período Amarillo del pintor Vincent Van
Gogh haya sido influencia en cierta forma de una terapia con digitálicos prescrito por su
médico el Dr. Paul Gatchet. Sin embargo no hay evidencias de que el pintor haya tomado
digitálicos excepto por el hecho de que el retrato del Dr. Gatchet tiene al galeno sosteniendo
un racimo de dedalera de cuyas hojas se extrae la digitoxina.

Interacciones
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina no deben ser usados para
reemplazar la digoxina en pacientes que ya estén recibiendo el digitálico, pues se ha
demostrado que la abstinencia de un glucósido cardíaco durante el tratamiento con un IECA
hace que se acentúen los trastornos cardíacos.
Quienes tomen digoxina tienen un riesgo mayor de interacciones medicamentosas si se les
administra concomitantemente quinidina, el cual desplaza a la digoxina de los sitios de unión
en los tejidos y suprime la depuración de creatinina renal. De modo que los niveles
sanguíneos de la digoxina en estos pacientes puede duplicarse en cuestión de pocos días
después del comienzo de la administración de la quinidina, haciéndose manifiestos los efectos
tóxicos de la digoxina.2 Los medicamentos que liberan catecolaminas pueden sensibilizar al
miocardio a la digoxina ocasionando la aparición de ciertas arritmias.

Sobredosis
El mejor tratamiento para un paciente con una sobredosis por digoxina es la inserción de
un catéter marcapasos temporal y la administración de anticuerpos anti-digitálicos. Estos
anticuerpos se producen en ovejas y, aunque son preparados para la digoxina, son
anticuerpos capaces de reconocer a la digitoxina y otros glucósidos cardíacos, revirtiendo las
intoxicaciones severas de estos medicamentos. Los anticuerpos anti-digoxina vienen en
ampollas de 40 mg los cuales, después de reconstituidos, son capaces de unirse a
aproximadamente 0,5 mg de digoxina o digitoxina.2
En el año 2003, Charles Cullen admitió haber asesinado hasta 40 pacientes hospitalizados
con sobredosis de digoxina en Nueva Jersey y Pensilvania durante su carrera de 16 años
como enfermero. 11
Espironolactona
La espironolactona es un medicamento usado como diurético por sus
propiedades antagonistas de la aldosterona. La espironolactona es un fármaco sintético
derivado de la 17-lactona, el cual es un antagonista competitivo renal de la aldosterona y
un diurético ahorrador de potasio, indicado en medicina para el tratamiento de la insuficiencia
cardíaca, ascitisen pacientes con enfermedad hepática, hipertensión arterial de
baja renina, hipopotasemia, hiperaldosteronismo primario bilateral y el síndrome de Conn. Por
su cuenta, la espironolactona es un diurético débil, por lo que generalmente se usa en
combinación con otros diuréticos. Cerca del 1% de los pacientes hipertensos tienen un nivel
elevado de aldosterona, por lo que en estos casos los efectos antihipertensivos de la
espironolactona pueden ser superiores a las terapias combinadas de complejos
antihipertensivos.

Mecanismo de acción[editar]
La espironolactona reduce el efecto de la aldosterona al competir por el receptor
mineralocorticoide intracelular del túbulo contorneado distal. Esto incrementa la excreción de
agua y sodio, mientras que disminuye la excreción de potasio. La espironolactona presenta un
retardo en su inicio de acción, por lo que puede necesitar varios días para alcanzar su efecto
máximo. Igualmente, con el tiempo se da una disminución de su efecto. La espironolactona se
usa en pacientes con doble tratamiento anticonceptivo, al unirse al receptor androgénico,
previniendo que éste interactúe con la dihidrotestosterona.1

Farmacocinética[editar]
La espironolactona se absorbe relativamente rápido en el tracto gastrointestinal. También es
rápidamente metabolizada y unida a proteínaspara su distribución en el organismo. Muchos de
los metabolitos de la espironolactona son farmacológicamente activos, incluyendo el
canreonato de potasio (canrenona) que se usa por vía parenteral cuando se necesita un
efecto más rápido. La vida media de la espironolactona es de 85 minutos, pero el de la
canrenona está entre 10 y 35 horas, dependiendo de la dosis. La vía de eliminación principal
es en la orina, aunque algo se elimina por la vía biliar.

Función[editar]
La espironolactona ha mostrado una mejora importante en la tasa
de mortalidad y morbilidad en individuos con insuficiencia cardíaca congestivaclase III o IV.2
En otras palabras, se ha notado una disminución en el riesgo de morir por insuficiencia
cardíaca al tomar espironolactona, así como una reducción en los síntomas de esta
enfermedad y una menor frecuencia de hospitalización. El mecanismo de esta acción se logra
por la inhibición de la aldosterona, la cual causa fibrosis en el miocardio, retención de sodio y
disfunción vascular.

Efectos adversos[editar]
Los efectos secundarios asociados con la espironolactona incluyen un aumento en el riesgo
de sangrado del estómago y el duodeno, aunque no se ha encontrado la relación causal entre
el uso de este medicamento y estos efectos.3 Dado que también afecta a los
receptores esteroideos en el resto del cuerpo, puede causar ginecomastia,
irregularidades menstruales y atrofia testicular. Otros efectos adversos
incluyen ataxia, disfunción eréctil, somnolencia y rash en la piel. Se ha demostrado un
efecto carcinógeno en ratas experimentales.4 La espironolactona tiende a ser inmunosupresor
en el tratamiento de la sarcoidosis.5 Quienes tomen espironolactona deben evitar consumir
sustitutos de la sal de mesa que contengan potasio.6