PRESENTASI REFERAT

Vaginal Progesterone sama efektif dengan cervical cerclage untuk mencegah persalinan preterm
pada ibu dengan hamil tunggal, riwayat persalinan spontan preterm dan serviks pendek:
perbandingan meta-analisis indirek terbaru

Vaginal progesterone is as effective as cervical cerclage to prevent preterm birth in women with
a singleton gestation, previous spontaneous preterm birth, and a short cervix: updated indirect
comparison meta-analysis

Disusun untuk Memenuhi Sebagian Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik

di Bagian Ilmu Kebidanan dan Kandungan RSUD Panembahan Senopati Bantul

Diajukan Kepada :
dr. Erick Yuane, Sp.OG

Disusun oleh :
Irfan Abdurraafi
20174011109
SMF ILMU KEBIDANAN DAN KANDUNGAN
RSUD PANEMBAHAN SENOPATI BANTUL
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH YOGYAKARTA
2018
 LEMBAR PENGESAHAN

PRESENTASI REFERAT

Vaginal Progesterone sama efektif dengan cervical cerclage untuk mencegah persalinan preterm
pada ibu dengan hamil tunggal, riwayat persalinan spontan preterm dan serviks pendek:
perbandingan meta-analisis indirek terbaru

Vaginal progesterone is as effective as cervical cerclage to prevent preterm birth in women with
a singleton gestation, previous spontaneous preterm birth, and a short cervix: updated indirect
comparison meta-analysis

Disusun oleh :
Irfan Abdurraafi
20174011109

Telah disetujui dan dipresentasikan

Pada Tanggal 9 Juli 2018

Pembimbing

dr. Erick Yuane, Sp.OG

Apa tujuan dari journal ini?
Membandingkan manfaat dari vaginal progesterone dan cerclage dalam mencegah kelahiran
preterm dan efek buruk perinatal pada wanita hamil tunggal, riwayat persalinan spontan premature
dan serviks yang pendek saat trimester 2 pada pemeriksaan usg.
Kata Kunci
Vaginal progesterone dan cerclage keduanya berhubungan dengan penurunan risiko persalinan
premature saat usia kehamilan <35 minggu dan <32 minggu dan morbiditas/mortalistas perinatal
secara signifikan dibandingkan dengan placebo/tanpa tindakan. Adjusted indirect comparison
meta-analyses menunjukkan hasil yang tidak signifikan secara statistic pada perbedaan antara
vaginal progesterone dan cerclage dalam mencegah persalinan preterm saat usia kehamilan <35
minggu dan <32 minggu dan morbiditas/mortalitas perinatal.
Apa nilai tambah journal ini dari yang sudah diketahui sebelumnya?
Journal ini menguatkan bahwa vaginal progesterone dan cerclage keduanya setara efekteif dalam
mencegah persalinan preterm dan meningkatkan outcome perinatal pada wanita dengan hamil
tunggal, riwayat persalinan preterm dan serviks pendek pada pemeriksaan usg. Hasil journal ini
seharusnya bisa mengubah guidline pada beberapa center rumah sakit yang hanya
merekomendasikan cerclage pada pasien dengan karakteristik yang sama dengan journal ini.
Vaginal progesterone merupakan tatalaksana farmakologi alternatif yang tidak membutuhkan
tindakan anastesi dan operasi.
Background
Di dunia, sebanyak 11.1% dari persalinan pada tahun 2010 terjadi preterm (14.9 juta bayi).
Di US, persalinan Preterm mengalami penurunan secara stabil sejak 2007-2014. Tahun 2016,
kejadian persalinan preterm meningkat 9.85%, peningkatan 2% sejak 2015 dan terus meningkat
pada tahun berikutnya.
Komplikasi bayi lahir preterm merupakan penyebab utama kematian bayi, sebanyak 35%
dari kematian bayi sejumlah 2.6 Juta terjadi pada tahun 2016. Efek buruk dari kelahiran preterm
dalam waktu yang lama akan terjadi gangguan fungsi neurodevelopmental seperti serebral palsi,
retardasi mental, kekurangan penglihatan dan pendengaran, dan peningkatan risiko penyakit kronis
saat usia dewasa.
Banyak teori mengenai penyebab bayi lahir preterm yang merupakan sindrom dari
beberapa proses patologi, seperti infeksi, gangguan vaskular dan desidua, overdistensi uterus,
gangguan toleransi maternal terhadap fetus, penurunan aksi progesteron, dan penyakit serviks.
Riwayat persalinan spontan preterm diketahui faktor risiko tinggi persalinan spontan preterm.
Meta analisis baru-baru ini melaporkan bahwa secara keseluruhan risiko berulangnya kejadian
persalinan preterm usia kehamilan <37 minggu sebesar 30%. Definisi Serviks pendek adalah
panjang serviks ≤25mm dari hasil usg transvaginal saat usia kehamilan trimester 2 dan juga faktor
risiko penting kejadi persalinan preterm dan saat ini merupakan faktor prediksi yang konsisten
pada kejadian persalinan spontan preterm asimtomatik dengan ibu hamil tunggal atau gemelli.
Kombinasi riwayat persalinan spontan preterm dan serviks pendek dapat meningkatkan
kejadian persalinan spontan preterm berulang. Kejadian persalinan preterm ini meningkat 3x lipat
pada ibu dengan riwayat persalinan preterm dan panjang serviks ≤25mm daripada panjang serviks
>25mm saat trimester 2.
Tahun 2011, meta analisis individual patient data (IPD) mengevaluasi manfaat cerclage
pada pencegahan persalinan preterm dan morbiditas/mortalitas perinatal pada ibu hamil
asimtomatik dengan hamil tunggal, riwayat persalinan pretem, panjang serviks <25mm sebelum
usia kehamilan 24 minggu. Cerclage, dibandingkan dengan non-cerclage didapatkan perbedaan
signifikan berkurangnya risiko persalinan preterm usia kehamilan <37minggu, <35 minggu, <32
minggu dan <28 minggu, juga morbiditas/mortalitas perinatal dan berat bayi lahir <1500gr.
Tahun 2013, meta analisis individual patient data (IPD) lain menyebutkan pemberian
vaginal progesterone pada ibu hamil dengan karakteristik yang sama berhubungan dengan
penurunan risiko persalinan preterm saat usia kehamilan <32 minggu secara signifikan, juga
morbiditas/mortalitas bayi dan angka rawat bayi baru lahir di neonatal intensive care unit (NICU).
Dua data meta analisis IPD di atas digunakan untuk melakukan adjusted indirect comparison meta
analysis dari vaginal progesterone vs cerclage menggunakan plasebo/ no cerclage. Meta analisis
indirek ini tidak menunjukan perbedaan yang signifikan antara vaginal progesterone dan cerclage
dalam menurunkan persalinan preterm atau efek buruk pada janin pada ibu hamil dengan hamil
tunggal, riwayat persalinan preterm dan panjang serviks <25mm saat trimester 2. Hal ini
menunjukkan keduanya sama manfaat dalam mencegah persalinan preterm dan efek buruk pada
janin. Hingga saat ini, hanya ada 2 randomized controlled trials secara langsung membandingkan
vaginal progesterone dan cerclage pada ibu hamil dengan karakteristik yang sama. Namun,
penelitian ini lemah dalam mendeteksi perbedaan group.
Tahun 2016, studi oleh OPPTIMUM, dilakukan uji efektifitas vaginal progesterone pada
ibu hamil dengan risiko persalinan preterm, melaporkan hasil yang tidak signifikan dalam
mengurangi risiko kejadi persalinan preterm atau mobiditas dan mortalitas neonatal pada seluruh
group dengan panjang serviks <25mm. oleh karena itu, perlu dilakukan pengkajian ulang tentang
ekfektifitas vaginal progesterone pada ibu hamil dengan hamil tunggal, riwayat persalinan preterm
dan serviks pendek.
Tujuan studi ini adalah membandingkan manfaat vaginal progesterone dan cerclage dalam
mencegah persalinan preterm dan efek buruk pada janin pada ibu hamil dengan hamil tunggal,
riwayat persalinan preterm dan serviks pendek saat trimester 2 menggunakan adjusted idirect
comparison meta-analytic techniques.

Material dan Metode

Indirect comparison meta analysis terbaru ini dilakukan dengan merujuk kepada Preferred
Reporting Items for Systematic Review and meta-analysis (PRISMA) guidelines. Dua penulis
secara independen diambil dan mereview kasus berdasar kelayakan, menilai risiko bias dan
memperoleh data. Semua ketidaksetujuan dalam proses review kasus diselesaikan dalam
konsensus.
Pencarian Literatur dan Seleksi Kasus
Literatur terbaru diambil dari database sejak 1 november 2012 sampai 31 maret 2018,
menggunakan kombinasi keyword yang berhubungan dengan progesterone, servikal cerclage dan
persalinan preterm untuk mengidentifikasi perbandingan RCT vaginal progesterone vs plasebo,
atau cerclage vs no cerclage untuk mencegah persalinan preterm pada ibu hamil dengan hamil
tunggal. Tidak ada pembatasan bahasa dalam pencarian literatur ini.
RCT dianggap layak bila tujuan penelitiannya adalah untuk mencegah persalinan preterm
pada ibu hamil asimtomatik dengan hamil tunggal, riwayat persalinan preterm dan serviks pendek
berdasar USG (<25mm) saat trimester 2 atau dengan kriteria lain asalkan hasil outcomenya
terdapat hamil tunggal, riwayat persalinan preterm dan panjang serviks <25mm.
Kriteria ekslusi pada studi ini adalah (1) quasirandomized, (2) penilaian vaginal
progesteron pada ibu dengan ancaman persalinan preterm, perdarahan antepartum di trimester 2,
ketuban pecah dini, (3) evaluasi pemberian vaginal progesteron pada trimester 1 untuk mencegah
abortus, (4) perbandingan teknik cerclage, (5) tidak ada data mengenai ibu hamil dengan hamil
tunggal, riwayat persalinan preterm dan panjang serviks <25mm saat trimester 2.
Pengambilan dan perolehan data
Menghubungi penulis untuk mengakses data Meta analisis IPD yang membandingkan
vaginal progesteron vs plasebo. Penulis studi ini diberikan data tanpa nama, kriteria sampel,
tindakan dan outcome pada setiap RCT. Begitu pula pada meta analisis IPD yang membandingkan
cerclage vs no cerclage.
Pengukuran Outcome
Outcome primer adalah persalinan spontan pada usia kehamilan <35 mingu dan mortalitas
perinatal. Outcome sekunder adalah persalinan preterm pada usia kehamilan <37 minggu, <32
minggu dan <28 minggu, respiratori distress syndrome, grade III/IV intraventricular hemorrhage,
necrotizing enterocolitis, neonatal sepsis, bronchopulmunary dysplasia, morbiditas neonatal,
morbiditas dan mortalitas perinatal, alih rawat bayi di NICU dan BBL <2500gr serta <1500gr.
Penilaian Risiko Bias
Penilaian risiko bias untuk pengujian dilakukan berdasarkan 7 domains point dalam
Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (random sequence generation,
allocation concealment, blinding of participants and personnel, blinding of outcome assessment,
incomplete outcome data, selective reporting, and other bias).
Analisa Statistik
Studi perbandingan vaginal progesteron vs plasebo dilakukan 2 tahap meta analisis.
Pertama, estimasi efek didapat dari IPD untuk setiap percobaan, tahap kedua menggabungkan data
dengan menggunakan metode standar meta analisis agregasi data untuk mengumpulkan data RR
dengan 95% CI
Heterogenitas data-data ini diuji dengan quantity I2 untuk vaginal progesterone vs plasebo
dan Mantel-Haenszel Q untuk cerclage vs no cerclage. Adjusted indirect comparison meta-analysis
vaginal progesterone vs cerclage dilakukan berdasarkan metode Bucher et al.
Hasil penelitian
Hasil pencarian data
Total, terdapat 10 penelitian yang memenuhi kriteri inklusi dengan menyajikan data 769
ibu hamil dengan hamil tunggal, riwayat persalinan spontan preterm dan panjang serviks <25mm
saat trimester 2.
Karakteristik dan risiko bias sampel
Didapatkan 10 kasus dengan rincian 5 double-blind, placbo-controlled trials, termasuk 265
ibu hamil, membandingan vaginal progesteron vs plasebo. 2 studi mengevaluasi vaginal
progesteron pada ibu hamil dengan serviks pendek (panjang serviks ≤15mm dan antara 10-20mm),
1 pada ibu hamil dengan riwayat riwayat persalinan spontan preterm, 1 pada ibu hamil dengan
riwayat persalinan spontan preterm, malformasi uterin atau hamil kembar dan sisanya ibu hamil
dengan riwayat persalinan spontan preterm, serviks pendek atau hasil positif tes fibronectin fetal
dikombinasikan dengan faktor risiko persalinan pretem lain.
Dosis yang diberikan pada percobaan ini adalah variasi, dari rentang 90-200mg dan
diberikan sejak usia kehamilan 18-25 hingga 34-36 minggu. 30 ibu hamil (25 dari studi oleh
Norman et al dan 5 oleh Hassan et al) dilakukan cerclage setelah randomisasi.
5 percobaan termasuk 504 ibu hamil, membandingkan cerclage vs no cerclage pada ibu
hamil dengan serviks pendek. Usia kehamilan untuk screening panjang serviks bervariasi dari usia
kehamilan 14 minggu dan 24 minggu. 4 percobaan menggunakan teknik McDonald dan 1
menggunakan Shirodkar. Riwayat pelepasan cerclage dimasukkan ke dalam kelompok no cerclage
pada 3 studi berdasar pemeriksaan fisik atau perubahan serviks pada usg. Pada percobaan oleh
Own et al, 99 ibu hamil mendapatkan 17-OHPC (17a-hydroxyprogesterone caproate) dan 1
mendapatkan vaginal progesterone.
10 studi ini termasuk di dalam meta analisis memiliki tingkat randomisasi yang adekuat.
Pada 5 percobaan dalam mengevaluasi vaginal progesterone, dilakukan blinding pada sampel,
tenaga medis dan outcome assesors. Pada 5 percobaan dalam mengevaluasi cerclage, blinding
tidak dapat dilakukan karena intervensi yang tampak nyata. Pada intinya, ke 10 percobaan ini
sangat dipertimbangkan tingkat biasnya.
Perbandingan Vaginal Progesterone dan Cerclage
Semua ibu hamil pada indirect comparison meta analysis (265 vaginal progesterone dan
504 cerclage) dengan hamil tunggal, riwayat persalinan spontan preterm dan panjang serviks
<25mm saat usia kehamilan trimester 2 (kebanyakan dideteksi saat usia kehamilan 16-24 minggu)
persentase pasien dengan panjang serviks <16mm adalah 42.6% pada kelompok percobaan vaginal
progesterone dan 30.6 pada kelompok percobaan cerclage.
Ibu hamil pada kelompok vaginal progesterone memiliki karakteristik usia dengan mean
27.0 (SD 6.3) tahun dan BMI 29.4 (SD 6.5)kg/m2, kulit hitam dan kulit putih sebesar 75%.
Karekteristik kelompok cerclage tidak berbeda jauh dengan kelompok vaginal progesterone.
Perbandingan Direk
Pemberian vaginal progesterone pada ibu hamil dengan hamil tunggal, riwayat persalinan
spontan preterm dan panjang serviks <25mm secara signifikan menurunkan risiko persalinan
preterm pada usia kehamilan <35 minggu (RR, 0.68; 95% CI, 0.50-0.93) dan <32 minggu (RR,
0.60; 95% CI, 0.39-0.92), neonatal sepsis (RR, 0.38; 95% CI, 0.15-0.96), neonatal morbidity (RR,
0.29; 95% CI, 0.11-0.81), perinatal morbidity and mortality (RR, 0.43; 95% CI, 0.20-0.94), and
perawatan di NICU (RR, 0.46; 95% CI, 0.30-0.70)
Penggunaan cerclage pada ibu hamil dengan hamil tunggal, riwayat persalinan spontan
preterm dan panjang serviks <25mm secara signifikan menurunkan risiko persalinan preterm pada
usia kehamilan <37 minggu (RR, 0.70; 95% CI, 0.58-0.83), <35 minggu (RR, m0.70; 95% CI,
0.55-0.89), <32 minggu (RR, 0.66; 95% CI, 0.48-0.91), and <28 minggu (RR, 0.64; 95% CI, 0.43-
0.96), perinatal morbidity and mortality (RR, 0.64; 95% CI, 0.45-0.91), dan BBL <1500 gr (RR,
0.64; 95% CI, 0.45-0.90).
Vaginal progesterone dan cerclage keduanya memiliki hasil yang tidak signifikan terhadap
perinatal mortality (RR, 0.63; 95% CI, 0.26-1.56 pada vaginal progesterone, and RR, 0.65; 95%
CI, 0.40-1.07 pada cerclage) and respiratory distress syndrome (RR, 0.38; 95% CI, 0.13-1.07 pada
vaginal progesterone, and RR, 0.61, 95% CI, 0.32-1.19 pada cerclage). Kejadian dari grade III/IV
intraventricular hemorrhage, necrotizing enterocolitis, bronchopulmonary dysplasia, dan BBL
<2500 gr tidak memiliki hasil yang signifikan antara kelompok vaginal progesterone dan placebo
dan antara kelompok the cerclage dan no cerclage.
Perbandingan Indirek
Adjusted indirect comparisons menunjukkan perbedaan tidak signifikan antara kelompok
vaginal progesterone dan cerclage dalam mencegah persalinan preterm atau efek buruk pada janin.
Penemuan hasil ini konsisten dengan analisa sensitivitas yang mengekslusikan pasien dengan
cointerventions. Pada akhirnya, kedua kelompok percobaan ini dapat menurunkan angka kejadian
persalinan preterm pada usia kehamilan <35 minggu pada ibu hamil dengan panjang serviks
<16mm secara signifikan.
Sejauh ini, hanya ada 2 RCT yang membandingkan secara langsung pemberian vaginal
progesterone dan cerclage pada ibu hamil dengan hamil tunggal, riwayat persalinan spontan
preterm dan serviks pendek. Ionescu et al melalui abstrak penelitiannya menerangkan, ibu hamil
dengan hamil tunggal, riwayat persalinan spontan preterm dan panjang serviks <25mm sebelum
usia kehamilan 24 minggu secara acak diberikan vaginal progesterone 200mg/hari (n=4) atau
cerclage (n=46) tidak berbeda signifikan usia kehamilan saat persalinan. Chandiramani et al
melakukan RCT dengan membandingkan pemberian vaginal progesterone 400mg/hari (n=17) vs
cerclage (n=19) pada kelompok ibu hamil dengan karakteristik yang sama juga tidak menunjukkan
perbedaan signifikan usia kehamilan saat melahirkan.
Penulis ini memaparkan informasi lain penelitiannya di Cochrane tentang penggunaan
cerclage pada ibu hamil dengan hamil tunggal dan risiko tinggi persalinan preterm, bahwa angka
kejadian preterm premature rupture of membrane (PPROM) dan penggunan agen tokolitik lebih
tinggi signifikan pada kelompok cerclage dibandingkan vaginal progesterone (17% vs 2%; RR,
8.00; 95% CI, 1.04-61.42 untuk preterm premature rupture of membranes; and 65% vs 17%; RR,
3.75; 95% CI, 1.93-7.29 untuk penggunaan agen tokolitik).

Kekuatan Dan Kelemahan

Kekuatan pada studi ini diantaranya: (1) ketelitian metodologi indirect meta-analysis; (2)
penggunaan data pasien individual dari direct comparisons vaginal progesterone vs placebo dan
cerclage vs no cerclage untuk digunakan pada indirect comparisons vaginal progesterone vs
cerclage (3) risiko bias yang kecil (4) karakteristik pasien yang homogen (5) ketiadaan data yang
heterogen (6) pengujian sensitivitas terbatas pada pasien yang tidak mendapatkan cointervention
(7) hasil yang konsisten antara hasil studi indirect comparions meta-analysis ini dengan 2
percobaan direct comparisons.
 Kelemahan pada studi ini adalah (1) OPPTIMUM tidak mengumpulkan data angka
kejadian respiratory distress syndrome, yang merupakan komplikasi terbanyak pada bayi lahir
preterm, yang mengurangi ukuran sampel pada penghitungan morbiditas neonatal dan
morbiditas/mortalitas perinatal pada percobaan vaginal progesterone vs placebo. (2) Data dari 14
pasien dengan hamil tunggal, riwayat persalinan preterm dan panjang serviks <25mm yang
membandingkan shirodkar cerclage, mcdonald cerclage dan bed rest (no cerclage) tidak dapat
ditemukan. (3) Efek samping cerclage pada ibu seperti keputihan, infeksi dan perdarahan tidak
dilaporkan pada IPD meta analisis ini.

Efek Samping pada Ibu Dan Long-Term Outcome pada Anak

Perbedaan efek samping dan long-term outcome pada anak merupakan kunci untuk dokter
dan pasien dalam memilih terapi yang optimal. Pemasangan cerclage berhubungan dengan
komplikasi seperti KPD, chorioamnionitis, perdarahan dan laserasi serviks. dan juga cerclage
merupakan tindakan operasi yang biasanya memerlukan general anestesi atau spinal anestesi dan
memiliki risiko komplikasi operasi. Percobaan oleh Owen et al melaporkan bahwa komplikasi
operasi yang berhubungan dengan cerclage itu jarang. Pada Cochrane review, mendapatkan hasil
bahwa cerclage dibandingkan no cerclage yaitu peningkatan kejadian demam pada ibu (6% vs 2%;
RR, 2.39, 95% CI, 1.35-4.23) persalinan sectio cessaria (18% vs 15%; RR, 1.19; 95% CI, 1.01-
1.40). beberapa sistematik review dan meta analisis yang mengevakuasi manfaat vaginal
progesterone untuk mencgah persalinan preterm pada hamil tunggal dan hamil kembar melaporkan
bahwa angka kejadian efek samping pada ibu, penghentian penggunaan vaginal progesterone
akibat efek samping, dan anomaly kongenital tidak berbeda signifikan antara kelompok vaginal
progesterone dan placebo.
Mengenai long-term outcome pada anak, bukti penelitian sejauh ini tentang paparan uterus
terhadap vaginal progesterone tidak memiliki efek buruk pada perkembangan neurodevelopment
hingga usia 8 tahun. Belum ada studi pada ibu hamil dengan cerclage.

Kemanfaatan Biaya
Bukti dari beberapa studi mengindikasikan bahwa kombinasi screening transvaginal usg
untuk menilai panjang serviks dan pemberian vaginal progesterone pada serviks pendek
merupakan tindakan hemat biaya yang dapat menurunkan angka kejadi persalinan preterm dan
morbiditas /mortalitas perinatal.
Terdapat 3 studi yang dipublikasikan melalui abstrak tentang evaluasi cost-effectiveness
cerclage pada ibu hamil dengan serviks pendek.
Tahun 2011, miller dan Grobman membandingkan 17-OHPC saja dengan cerclage pada
serviks pendek <15mm. Intervensi cerclage menghabiskan lebih banyak biaya daripada 17-OHPC
saja.
Tahun 2015, Eke et al mengevaluasi cost-effectiveness dari vaginal progesterone
dibandingkan dengan cerclage. Terapi menggunakan vaginal progesterone memberikan kejadian
persalinan preterm lebih rendah dibandingkan cerclage. Dan pada 80% simulasi, vaginal
progesterone lebih hemat dibandingkan cerclage. Penulis pada studi ini menyimpulkan bahwa
vaginal progesterone merupakan strategi terapi serviks pendek yang paling cost-effective.