MANAJEMEN HEPATITIS VIRUS

Poernomo Boedi Setiawan

Gastroenterology and Hepatology Center
Dr.Soetomo Hospital - Airlangga Universit,
Surabaya 11 Juni 2014
 Pendekatan Diagnosis
Penyakit Hati
Pendekatan diagnosis diharapkan :
• Memastikan etiologi dan klasifikasi
( hepatoseluler, kolestasis, campuran )
• Memperkirakan “ derajad penyakit” (aktif ,
inaktif, ringan, sedang dan berat)
• Memastikan “ staging” (= tingkatan tempat)
misalnya akut , kronis , awal atau lanjut,
presirosis , sirosis dan “end stage disease”
 Anamnesis Penyakit Hati
• Gejala : sangat luas , ; kelemahan merupakan
keluhan yang paling sering disampaikan
• Keluhan lebih spesifik :
Mata menguning, kulit menguning
Buang air seni seperti air teh pekat
BAB warna keputihan
Gatal gatal
Nyeri perut sebelah kanan atas
 Anamnesis Penyakit Hati
Faktor risiko :
• Harus mengetahui/memahami risiko dari
berbagai penyakit hati ( disease orientation)
• Harus mengetahui epidemiologi berhubungan
dengan risiko penyakit hati
• Harus mengetahui faktor genetik , penularan
dalam keluarga sebagai faktor risiko
 Faktor risiko
Penyakit Faktor risiko
Hepatitis A Higiene – sanitasi

Hepatitis B Penularan ibu anak, penularan

dalam keluarga, riwayat IDU,
transfusi
Hepatitis C Riwayat transfusi , pemakai
IDU , HIV
FATTY LIVER DM, Obesitas , alkohol non
alkohol
 Pemeriksaan fisik
Fokus pada penyakit hati adalah
• Ikterus
• Asites
• Hepatomegali
• Splenomegali
• Tanda tanda penyakit hati kronis
 Pemeriksaan Laboratorium
Test Fungsi hati
• SGOT (AST) penanda inflamasi dan nekrosis sel
hati
• SGPT (ALT) penanda inflamasi dan nekrosis sel
hati
• Rasio AST/ALT
< 1 inflamasi masih baru / dominasi sel radang
akut
> 1 proses inflamasi yang sudah lama/dominasi
sel radang kronis
 Pemeriksaan Imejing
• Ultrasonografi : populer, non invasif, dapat
mencerminkan ukuran hati , anatomi
pembuluh darah hati , tumor/masa dll.
Interpretasi harus sesuai kondisi klinis pasien
• CT Scan ( dengan kontras)
• MRI ( dengan kontras)
• Fibro scann ; untuk mengetahui adanya
dugaan fibrosis hati ( kuantitatif)
 Pemeriksaan Biopsi Hati
• Invasif , hanya oleh tenaga medis khusus
• Strandar baku emas
• Masih ada kemungkinan negatif palsu
• Dengan cara
Membuta
Tuntunan USG / CT terutama untuk tumor
/ massa di hati
 Hepatitis Akut
Definisi :
Keradangan akut sel hati
Akut : pada umumnya kurang dari 6 bulan
sejak eksposur penyebab
Di Indonesia khususnya adalah hepatitis virus
akut
 Klasifikasi hepatitis akut
Hepatitis Infeksi
Virus
Spesifik hati ( A,B,C,D dan E)
Non Spesifik Hati ( EBV,CMV dll)
Non Virus: Malaria, Tifoid , DHF dll
Hepatitis non infeksi
Drug induce hepatitis
Hepatitis otoimun dll
 Hepatitis Virus Akut
• Etiologi Virus A, B , C, D , E
• Perjalanan klinis umumnya sama ( dewasa /muda) :
- Masa inkubasi ( berbeda untuk masing2 virus)
- Masa prodormal ( sebagian besar khususnya
infeksi usia dewasa atau deawas muda adalah
sindrom, seperti flu)
- Masa sakit ( ikterus maupun nonikterus dantanda
inflamasi hati )
- Masa penyembuhan
 Gambaran klinis / epidemiologi
hepatitis virus
Hep A Hep B Hep C Hep D Hep E
inkubasi 15 - 45 hr 30 – 90 hr 15 – 160 hr 30 - 180 14 - 60
onset akut Insidius Insidius >>> Insidius akut
atau akut akut
akut
Usia (>>) Anak 2 Dewasa Semua Sesuai HBV Dewasa
Dewasa muda umur muda
muda Bayi/anak utamanya
dewasa
Transmisi
Faecal oral +++ - - - +++
Percutaneus Unsual (-) +++ ++++ +++ -
Perinatal - ++++ (Ind) +/- + -
sexual +/- ++ +/- ++ --
 Gambaran klinis / epidemiologi
hepatitis virus
Hep A Hep B Hep C Hep D Hep E
Klinis
“severity” Mild Kadang2 Moderate Kadang2 Mild
Ikt,OT/PT>> Variasi
Fulminant 0.1% 0.1 – 1% 0.1% 5 – 20 % 1 – 20%
Kronisitas - 15 – 85 % 60 – 90 % 60 % -
Karier - 0.1 – 30% 1.,5 – 3.2% Variabel -
Etio Kanker - + + + -
Prognosis bagus Jelek (usia moderat jelek baik
danpenyakit

Prevensi Hyg -San Alat medis, Alat medis Alat medis Hyg san
seleksi selesksi selesksi
donor dll donor dll donor dll

Profikasis IG HBIG None Vak Hep B Vacc

Inactivated Recommb
 Gambaran klinis / epidemiologi
hepatitis virus
Hep A Hep B Hep C Hep D Hep E
Tatalaksana Supportif Supportif Supportif Supportif Supportif
Obat - - Peg IFN - -
Khusus Self Limiting Anti virus Sangat Ok terjadi
Disease Hep B hanya bermanfaat menumpan
untuk yang g Hep B
kronis
Long-Term Sequelae of Chronic Hepatitis

HBV
HCV
HDV

Hepatocellula
r carcinoma

Normal Chronic Cirrhosi

liver hepatitis s
Hepatitis B Kronis
HBV: Penyebab Signifikan Morbiditas dan
Mortalitas di Dunia

 > 2 miliar terinfeksi[1]

 600.000 kasus kematian per tahun[1]
 Sekitar 200 juta karier kronis[1]

 25% karier meninggal karena hepatitis kronis, sirosis, kanker hati[1]

 Hampir 75% karier kronis adalah Asian[2]

 Urutan kedua terpenting penyebab keganasan setelah

rokok[3]
 Penyebab 60-80% dari semua kanker hati primer[1]
 HBV 50 - 100 kali lebih infeksius daripada HIV[4]

1. WHO. Hepatitis B. 2012 (fact sheet noi240). 2. Maynard JE, et al. In: Viral Hepatitis and Liver Disease.
New York: Alan R. Liss, Inc. 1988. 3. CDC. Epidemiology & prevention of vaccine-preventable diseases.
The Pink Book. 8th ed. 4. CDC. MMWR. 2001;50:RR-11.
HBV :Siklus hidup virus
dan penanda virus
Schematic Representation of HBV

DNA polymerase HBV DNA

Outer lipoprotein
envelope containing
Inner protein HB surface antigen
core (HBcAg)

HBsAg

HBeAg
HBV : Siklus Hidup
Infeksi Hepatitis B Kronis
Torbenson M, Thomas DL; Lancet Infect Dis 2002; 2:479-86
Infeksi Hepatitis B Akut
 5 Fase Klinis Hepatitis B Kronis
EASL , 2012
Immune Immune Inactive Reacvitation HBsAg
Tolerance Clearance HBsAg (HBeAg- negative
HBeAg+ Carrier CHB, phase
CHB Precore
Mutant)
HBsAg + + + + -

HBeAg + + – – -

Anti-HBe – – + + +

ALT Normal  Normal  normal

> 20,000 > 20,000 > 2000 Not
< 200 IU/mL
IU/mL IU/mL 3 IU/mL detectable
HBV DNA (< 10
(> 105 (> 105 (> 104 Or
copies/mL)
copies/mL) copies/mL) copies/mL*) Occult B I
Histology Normal/mild Active Normal Active Depend on
 Overview :
Clinical Outcomes of HBV Infection
10–70% Perinatal/childhood Adult 95%
Recovery acute infection acute infection Recovery

< 1%
30–90% < 5%
Fulminant
hepatitis
Chronic infection  1*

Inactive
Mild, moderate or severe chronic hepatitis
carrier state
 2–10*
5–50
years Cirrhosis
 0.1*
 4*  3* 2–8*

Decompensation Transplant HCC

or
Death
* per 100 patient-years

Adapted from EASL Consensus Statement. J. Hepatol. 2003; 39 (S1):S3–25

Strategi pengobatan
hepatitis B kronis
 Evaluasi Pre Terapi

1. Kriteria diagnosis infeksi VHB

2. Penilaian derajat kerusakan hati
3. Penyebab penyakit hati lain ?
4. Indikasi terapi : Lihat algoritme
 Kriteria Diagnosis Infeksi VHB
Hepatitis B Kronik
1. HBsAg seropositif > 6 bulan
2. DNA VHB serum >20.000 IU/mL (nilai yang lebih
rendah 2000-20.000 IU/mL ditemukan pada HBeAg
negatif)
3. Peningkatan ALT yang presisten maupun intermiten
4. Biopsi hati yang menunjukkan hepatitis kronik dengan
derajat nekroinflamasi sedang sampai berat
 Kriteria Diagnosis Infeksi VHB

Pengidap Inaktif
1.HBsAg seropositif > 6 bulan
2.HBeAg (-), anti HBe (+)
3.ALT serum dalam batas normal
4.DNA VHB <2000-20000 IU/mL
5.Biopsi hati yang tidak menunjukkan
inflamasi yang dominan
 Kriteria Diagnosis Infeksi VHB
Resolved Hepatitis Infection
1.Riwayat infeksi Hepatitis B, atau adanya
anti-HBc dalam darah
2.HBsAg (-)
3.DNA VHB serum yang tidak terdeteksi
4.ALT serum dalam batas normal
 Tujuan pengobatan Hep B kronis
• Jangka panjang mencegah terjadinya Sirosis ,
Kanker hati, kematian) dengan mensupresi terus
menerus HBV DNA
• Tujuan jangka panjang dan praktis klinis :
– Menurunkan kadar HBV DNA darah sampai kadar
teerendah atau tidak dapat terdeteksi lagi1
– Menurunkan /menormalkan kadar ALT
– Menghilangkan HBeAg dan atau serokonversi
– Menghilangka HBsAg dan atau serokonversi !!
– Perbaikan jaringan hati2
1Primary goal of therapy
2Clinical trials only; not routinely assessed in practice

Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.

 Indikasi pengobatan Hepatitis B

HBeAg Positive HBeAg Negative

Liver Society
Guidelines* HBV DNA, ALT HBV DNA, ALT
IU/mL IU/mL

EASL 2012[1] > 2000 > ULN† > 2000 > ULN†

APASL 2012[2] ≥ 20,000 > 2 x ULN† ≥ 2000 > 2 x ULN†

> 2 x ULN‡ or ≥ 2 x ULN‡ or

AASLD 2009[3] > 20,000 ≥ 20,000**
(+) biopsy (+) biopsy

> 2 x ULN or
> 2 x ULN or
Ina ASL 2012[4] >2 x 104 >2 x 103 (+) biopsy
(+) biopsy
(age and etc)
* (age and etc)

1. EASL. J Hepatol. 2012 : 57 167 - 185

2. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2012
3. Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:661 -
4. PPHI 2012 Konsensus nasional penatalaksanaan Hepatitis B Kronis
Prinsip pengobatan
Hepatitis B Kronis
 Keputusan
untuk
mengobati

Immune based Antiviral based

treatment (Nucleosida
treatment
Analogue)
Conventional
Intertferon Lamivudine
Adevofir
Peg Interferon Entercavir
Telbivudine
Tenofovir

38
 “Approved” Anti-HBV Agents
Tahun dimulai
Pem Rekomendasi dosis
Nama obat dipakai
berian
Dewasa
Interferon 5 MU daily or
SC 1992
alfa 10 MU 3 x per minggu

Lamivudine PO 100 mg QD*† 1998

Adefovir PO 10 mg QD* 2002

Peginterfero 180 µg/wk for 48

SC 2005
n alfa-2a minggu

 0.5 mg QD (no
previous LAM)
Entecavir PO
 1.0 mg QD (if
2005 ,
refr/resist to LAM)*

Telbivudine PO 600 mg QD* 2006

*
Tenofovir PO 300 mg QD* 2008 ,

Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

 Response rates to approved therapies for
HBeAg positive chronic hepatitis B
Lok AS, McMahon BJ, Update 2009 AASLD Practice guidelines

LAM ADV ETV LDT TNF PEG PEG IFN PLAC

HBeAG-positive

At week 48 or 52

Histology improved 49 - 62 53 - 68 72 65 74 38 41 25
Undetectable HBV DNA 40 - 44 21 67 60 76 25 69 0 - 16

HBeAg seroconversion 16 - 21 12 21 22 21 27 24 4-6

HBsAg loss <1 0 2 0 3 3 3 0
 Response rates to approved therapies for
HBeAg positive chronic hepatitis B
Lok AS, McMahon BJ, Update 2009 AASLD Practice guidelines

LAM ADV ETV LDT TNF PEG PEG IFN PLAC

During Extended Treatment

NA 39 94 79 72 13 26
Undetectable HBV DNA (5) (3) NA
(5) (4) (4.5) (4.5)

HBeAg Seroconversion 47 48 41 42 26 37% 36

NA
(3) (5) (5) (4) (3) (4.5) (4.5)
0-3 2 5 1 8 8 15
HBsAg loss NA
(2 - 3) (5) (2) (2) (3) (4.5) (4.5)
 Response rates to approved therapies for
HBeAg negative chronic hepatitis B
Lok AS, McMahon BJ, Update 2009 AASLD Practice guidelines

LAM ADV ETV LDT TNF PEG PEG IFN PLAC

HBeAG-negative

At week 48 or 52

Histology improved 60 - 66 64 - 69 70 67 72 48 38 33
Undetectable HBV DNA 60 - 73 51 90 88 93 63 87 0
 Summary of Resistance Profiles in
Nucleoside-naive Patients
100 Genotypic resistance to LVD2 100 Genotypic resistance to ADV3
HBeAg(+) patients

Cumulative probability
HBeAg(-) patients
80 71 80

of resistance (%)
resistance (%)
Prevalence of

65
60 55 60
46
40 40 29
23
18
20 20 11
0 3
0 0
1 2 3 4 5 1 2 3 4 5
Year of treatment Year of treatment
100 100 Genotypic
Viral rebound with genotypic

Cumulative Probability
resistance to ETV1
Cumulative incidence

resistance to LdT4,5

of Resistance (%)
of resistance (%)

80 80
HBeAg(+) HBeAg(-) HBeAg(+) and (-) patients
60 60

40 40
22
20 20
4 9
3 <1% <1% 1% 1%
0 0
1 2 3 4 5 1 2 3 4 5
Year of treatment Year of treatment

1. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain. 2. Lok AS, et al. Gastroenterology 2003;125:1714-22. 3. Borroto-Esoda K. J Hepatol 2006;44(Suppl
2):S179–180(Poster 483). 4. Standrigg DN, et al. J Hepatol 2006;44(suppl 2):S191(Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology 2006;44(Suppl 1):222A (Oral 91).
Potential Consequences of Antiviral Drug
Resistance in Chronic Hepatitis B
Outcome Description
Virologic Reduced HBeAg seroconversion rates[1]
Virologic breakthrough and rebound[2]
Biochemical Biochemical breakthrough[2]
Histologic Histologic progression of disease[2,3]
Clinical Hepatic flare and decompensation[4,5]
Increased recurrence post liver transplantation[6]
Public health Development of multidrug-resistant HBV population
Transmission of drug-resistant HBV[7]
Alteration in HBsAg potentially leading to vaccine failure[8]

1. Leung NW, et al. Hepatology. 2001;33:1527-1532. 2. Dienstag JL, et al. Gastroenterology.

2003;124:105-117. 3. Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 4. Yuen MF, et al.
J Hepatol. 2003;39:850-855. 5. Nafa S, et al. Hepatology. 2000;32:1078-1088. 6. Mutimer D, et al.
Gut. 2000;46:107-113. 7. Thibault V, et al. AIDS. 2002;16:131-133. 8. Torresi J, et al. Virology.
2002;293:305-313.
 Vaksinasi hepatitis B
• Penapisan HBsAg dan Anti HBs
• Recombinant vaccine
• Dilakukan program 3 kali pemberian
0 , 1 bulan dan 6 bulan
 Indikasi Vaksinasi hepatitis B
Vaksinasi rutin untuk bayi
• Tanpa memperhatikan status HBsAg ibu
• Dengan HBIG untuk ibu HBsAg+

Vaksinasi lanjutan ( dewasa/ anak )

 Indikasi Vaksinasi hepatitis B
Vaksinasi untuk dewasa
• Penyakit ginjal stadium akhir
• HIV
• Penyakit hati kronis
• Risiko paparan berhubungan dengan pekerjaan
• Kontak rumah tangga atau pasangan seksual
dengan individue yang terinfeksi HBV
• Pengguna obat suntik ilegal
• Individu seksual aktif dengan banyak pasangan
• Telah atau pengguna baru obat injeksi
 Indikasi Vaksinasi hepatitis B
Vaksinasi untuk dewasa (lanjutan)
• Laki-laki yang melakukan seks dengan laki-laki
• Turis yang pergi ke negara dengan prevalensi
HBV intermediet atau tinggi
• Mencari evaluasi atau mendapatkan
pengobatan untuk Sexual Transmitted Disease
(STD)
• Dewasa yang menginginkan proteksi terhadap
infeksi HBV