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Corpos Cetônicos e Síntese

do Colesterol

Prof. Dr. Rafael Longhi


Conversão a “corpos
cetônicos”,
acetona, acetoacetato
e b-hidroxibutirato,
para exportação
a outros tecidos
Importante
• São transportados pelo sangue para outros tecidos que não o fígado
(tecidos extra-hepáticos), onde são convertidos a acetil-CoA e
oxidados no ciclo do ácido cítrico, fornecendo muito da energia
necessária para tecidos como o músculo esquelético e cardíaco e o
córtex renal.
• O cérebro, que usa preferencialmente glicose como combustível, pode
se adaptar ao uso de acetoacetato ou D-b-hidroxibutirato em condições
de jejum prolongado, quando a glicose não está disponível.
• A produção e exportação dos corpos cetônicos do fígado para tecidos
extra-hepáticos permite a oxidação contínua de ácidos graxos no
fígado quando acetil-CoA não está sendo oxidada no ciclo do ácido
cítrico.
KB
Síntese do Colesterol
Para que serve o colesterol?
- Componente de membranas biológicas
- Formação de hormônios esteróides, ácidos biliares e
vitaminas lipossolúveis
Como sintetizar o colesterol?
- Apesar de ser uma molécula complicada (27 carbonos!),
todo o colesterol pode ser sintetizado a partir de acetil-
CoA!
Síntese de
colesterol
1. Síntese de mevalonato a partir
de acetil-CoA
-Quando os níveis de ATP declinam, a
síntese de colesterol desacelera, e as vias
catabólicas para a geração de ATP são
estimuladas
-Os hormônios que controlam a regulação
global do metabolismo de lipídeos e
carboidratos também atuam sobre a
HMG-CoA-redutase;
-O glucagon estimula a sua fosforilação
(inativação), e a insulina promove a
desfosforilação, ativando a enzima e
favorecendo a síntese de colesterol

Etapa comprometida da síntese


(até o HMG-CoA, pode ir para
corpos cetônicos)
Síntese de
colesterol
2. Conversão do mevalonato em
isoprenos

Transferência de 3
grupos fosfato para o
mevalonato.
condensação
Síntese de
colesterol
3. Síntese do esqualeno

Esta estrutura de 30
carbonos surge de
sucessivas
condensações de
unidades ativadas de
isopreno (5 carbonos).
Síntese de
colesterol
4. Conversão do esqualeno
em colesterol
Em resumo...
Regulação da síntese de colesterol
- HMG-CoA redutase (passo
comprometido) é estimulada
por insulina, e inibida por
glucagon e colesterol.

- Esta é a enzima inibida pela


maior parte dos fármacos
usados para diminuir o
colesterol sanguíneo.
Aterosclerose
- Como o colesterol circulante causa a formação da
placa de ateroma?
Aterosclerose
- Como o colesterol circula?
Transporte de lipídeos
- Sendo insolúveis em água, lipídeos não podem ser
transportados livremente no sangue.
Transporte de lipídeos
- Proteínas específicas estão envolvidas no transporte
de lipídeos.
Transporte de lipídeos
- Proteínas específicas estão envolvidas no transporte
de lipídeos.

Quilomícrons Albumina
(transportam lipídeos (transporta ácidos
após a dieta) graxos no jejum)
Transporte de lipídeos
- Proteínas específicas estão envolvidas no transporte
de lipídeos.

Quilomícrons Albumina
(transportam lipídeos (transporta ácidos
após a dieta) graxos no jejum)
Lipoproteínas
- Conjunto de apolipoproteínas e dos lipídeos carregados
por elas..
Lipoproteínas
- Quilomícrons são a lipoproteína que leva os lipídeos do
intestino para os tecidos que captam os triglicerídeos.
E depois?
- Remanescentes de quilomícrons, contendo
apolipoproteínas, colesterol e alguns triglicerídios
remanescentes, são captados pelo fígado.

Remanescente

Original
E depois?
- Parte do colesterol será utilizado, por exemplo, para
a formação de ácidos biliares.
E o excesso?
- Fígado sintetiza ácidos graxos e triglicerídeos a partir
de nutrientes em excesso da dieta.
- Estes triglicerídeos, juntamente com o colesterol
vindo dos quilomícrons, é exportado em um segundo
tipo de proteína, o VLDL (Very Low Density
Lipoprotein)
VLDL
- Quanto menos lipídeo, menor o tamanho
e maior a densidade da lipoproteína.
VLDL vs. quilomícrons
- Menor tamanho.
- Menos TAGs e mais colesterol.
- Lipoproteínas diferentes.

Quilomícron VLDL
Destinos do VLDL
- VLDL circula e cede triglicerídeos aos tecidos.
- Remanescentes (Intermediate Density Lipoprotein)
podem ser recaptados pelo fígado ou se converterem a
Low Density Lipoprotein.

Original

Remanescente
LDL
- Ex-VLDL depletado de triglicerídeos, rico em colesterol e
proteínas.
LDL
- Popularmente chamado de “colesterol mau”, pois níveis
plasmáticos altos estão associados a doenças
cardiovasculares.
O que o LDL tem de mau?
- LDL é internalizado pelos tecidos por endocitose mediada
por receptores.
O que o LDL tem de mau?
- Em algumas circunstâncias (e.g. inflamação crônica),
LDL sofre oxidação no plasma e tecidos.
O que o LDL tem de mau?
- LDL oxidada é captada por receptores de macrófagos,
que captam grandes quantidades de colesterol formando
“células espumosas” que se depositam nas paredes dos
vasos.
O que o LDL tem de mau?
- Inflamação gerada pelas próprias células espumosas
parece ajudar a perpetuar a placa, que passa a tornar-se
obstrutiva.
O que o LDL tem de mau?
- Instabilização e ruptura da placa levam à formação de
trombos e obstrução aguda (infarto, AVC, etc.)
O que o LDL tem de mau?
- Instabilização e ruptura da placa levam à formação de
trombos e obstrução aguda (infarto, AVC, etc.)
OK, mas quem é o colesterol bom?
OK, mas quem é o colesterol bom?
- High Density Lipoprotein.
- Níveis sanguíneos inversamente relacionados com
doença cardiovascular.
HDL
- Lipoproteína sintetizada no fígado, rica em proteínas e
pobre em colesterol.
- Capta colesterol dos remanescentes de quilomícrons e
triglicerídeos, levando-os de volta ao fígado.
HDL
- Lipoproteína sintetizada no fígado, rica em proteínas e
pobre em colesterol.
- Capta colesterol dos remanescentes de quilomícrons/VLDL
e dos tecidos periféricos, levando-os de volta ao fígado.
HDL
- Aparentemente este transporte reverso de colesterol é
capaz de diminuir a formação de placas de ateroma.
Conclusão
Conclusão
- “Perfil lipídico” (relação LDL/HDL) é um importante fator de
predição de risco cardiovascular.
- Perfis lipídicos desfavoráveis devem ser tratados a fim de
modificar este risco.