Anda di halaman 1dari 5

Komunikasi Antar Sel dengan Reseptor G Protein : Sebuah Tinjauan Pustaka

Ivan Kurniadi

Komunikasi antar sel adalah salah satu komponen penting dalam proses
pertumbuhan dan perkembangan sel ini. Selain itu proses tumbuh, kembang. Komunikasi
antar sel ini juga penting sebagai stimulus terhadap rangsangan-rangsangan eksternal
seperti cahaya, bau, olahraga. Signal yang ada dapat berupa transduksi singal dimana ini
memanfaatkan kombinasi antara reseptor/ transduser dan juga efektor atau menggunakan
mekanisme dari Ca2+ . cAMP dan juga cGMP serta diacyl glycerol dimana protein-protein
tersebut memiliki fungsi yang cukup penting dalam membawa signal-signal sel.(1)
Salah satu mekanisme kaskade yang paling penting dilakukan adalah mekanisme
yang dilakukan oleh G protein. Protein ini memiliki kemampuan untuk berikatan dengan
nucleotida dari guanine. Satu buah molekul lainnya yang penting bagi kaskade signal ini dan
penting bagi cascase ini adalah rG Protein Coupled Receptor (GPCR). Signal-signal ini
umumnya akan “dibaca” pada tingkatan membran dan kejadian-jkejadian transmembrane
adalah rute yang penting untuk pembentukan signal dan juga transduksi signal. (2)
GPCR adalah salah satu mekanisme persignalan yang sangat penting pada sel-sel
eukariotik. Salah satu karakteristik yang penting pada GPCR ini adalah keberadaan dari 7 TM
alpha helical region. Dimana ini adalah arsitektur protein yang akan menerima signal. GPCR
ini membentuk keluarga yang berisi protein-protein membran yang memodulasi persepsi
sensorik, chemotaxis, neurotransmisi, komunikasi sel, rangsangan “ cahaya”. Purifikasi dari
GPCR pertama, suatu reseptor beta adrenergic pertama kali dilaporkan oleh Shorr et al dan
merupakan suatu penemuan yang fenomenal. Salah satu kelebihan dari GPCR ini adalah
kemampuannya untuk mengenali signal dari berbagai macam signal-signal baik itu signal
fisik maupun kimia seperti nukelotida, peptida, amines, kalsium dan juga photons. Pada
tinjauan pustaka ini kita akan membahas tentang mekanisme transduksi signal, struktur dan
keluarga GPCR.
Mekanisme dan Transduksi Signal dari GPCR dan Portein G
Signal regulatory dari protein G dapat dilihat pada gambar dibawah ini. Pada kondisi
yang inaktif Galpha akan berikatan dengan Gbetta-gamma dimer dan juga GDP. G protein ini
kemudian akan memediasi signal dengan berikatan dengan molekul agonis yang
menyebabakn aktivasi dari GPCR. GPCR ini adalah faktor pertukaran nukleotida yang akan
merangsang pertukaran dari GDP menjadi GTP yang berhubungan dengan subunit Galpha.
GPCR yang teraktivitasi akan mengkatalisasi pertukaran dari GTP dengan GDP dengan
subunit alpha, sehingga menyebabkan perubahan konformasional yang terjadi di GPCR. G
protein yang teraktivasi ini mewujudkan representasi dari GPCR yang teraktivasi. Protein-
protein ini kemudian akan berikatan dengan efektor-efektor. Pada saat ini GTPase yang
terdapat di dalam sel akan mulai aktif dan menyebabkan peningkatan dari fungsi Galpha.
Hal ini menyebabkan perubahan dari GTP menjadi GDP dan inaktivasi dari kaskasde protein
G. Aktivasi dari Galpha akan berinteraksi dan beregulasi dengan berbagai molekul-molekul
efektor seperti calcium, kalium, adenyl cyclase, phospolipase C. PLD dan juga protein kinase.
Awalnya, dihipotesiskan bahwa Dimmer beta gamma akan berfungsi melawan regulator
negatif dan dapat memblok aktivasi dari adenyl cyclase dengan mekanisme ini. Namun,
penemuan terbaru bahwa unit beta gama dapat diaktivasi melalui channel muscarinik
kalium dan subunit beta gamma yang dapat mengatur sel-sel efektor. Subunit beta gamma
ini juga akan mempengaruhi beberapa efektor seperti channel kalium, adenyl cyclase,
phospolipase C, phospolipase A2. (3)

Struktur dari GPCR


GPRC ini adalah bagian dari superfamily GPCR dan memiliki arsitektur 7TM alpha
helika, suatu asam amino extracelluler dan ekor intracelluler carboxy-terminal. Reseptor
plasma membran ini telah berkembang untuk mengenali berbagai macam signal-sngla
ekstraslluler baik itu fisikal maupun kimiawi, seperti nucleotida, peptida, amines, kalsium
dan juga photons. Dalam mengenali signal-signal tersebut, GPCR ini berfungsi sebagai
penanda proximal untuk memulai berbagai macam fungsi-fungsi metabolik. Analysis
menyeluruh terhadap 200 sekuensi GPCR menunjukkan bahwa panjang dari GPCR ini berada
antara 311 sampai 1490 asam amino dan juga residu. Variasi yang terbesar ada pada N dan
C termini dimana besarnya ini mencapai 879 dan 371 asam amino. GPCR ini tidak hanya
dikode oleh gen-gen eukariotik namun juga dikode oleh gen yang dibuat oleh virus. Pada
manusia, gen GPCR ini umumnya tidak memiliki intron. 7TM alpha helika ini akan
berkomunikasi dengan tiga loop intraselluler dan juga tiga loop ekstraselluler. Loop
ekstraseluler ini kemudian akan terglikosilasi dan memiliki dua residu sistin yang sangat baik
bentuknya. Kedua residu sistin ini kemudian akan mengandung hubungan disulfida yang
memilki kemampuan untuk menstabilisasi struktur reseptor GPCR. Selain itu, GPCR juga
memilliki domain-domain ekstraseluler tambahan yang disebut sebagai ECL1, ECL2 dan
ECL3. Domain-domain ekstraseluler ini memiliki besar yang bervariasi dari 154 residu (pada
kalsitonin) hingga 36 residu (reseptor rhodopsin). Domain ini mengandung residu
asparagines dan juga motif-motif untuk N-glycosylasi yang mempengaruhi pergerakkan
intracelluler dari reseptor untuk membran plasma. Pergerakan intraselluler dari reseptor-
reseptor pada plasma membran, resido sistin dari ECL1 dan ECL2 yang mempengaruhi
pergerakan protein. N terminus dari beberapa jenis GPCR ini penting bagi perikatan ligand,
aktivasi dan juga downregulasi dari 7TM alpha helik dari GPCR yang berbentuk cincin yang
hidrophobik. Hal ini memiliki karakteristik yang cukup mirip dengan berbagai macam protein
TM< dari asam amino yang hidrofobik sehingga berbentuk lipid bilayer.(4)
GPCR ini memiliki domain intracelluler carboxyl-terminal (ICL1, ICL2, ICL3) yang
penting pada signaling dari GPCR. Domain ini mengandung Ser dan/atau Tyr yang
merupakan tempat yang tepat untuk berikatannya reseptor G protein yang mediasinya
tergantung kinase-mediated-phosporylasi dan juga desensitisasi dari reseptor. GPCR
mengandung residu sistin yang terdapat pada domain C, dimana hal ini menjadi tempat
yang tepat untuk palmitorylati. Hal ini akan membuat IL keempat (intracelluler loops).
Residu serine pada terminus carboxy yang terletak pada GPCR mendapatkan reaksi
phosporylasi dari GRK. GRK ini terdiri dari enam protein kinase Ser/Thr. Sheerer et al
melaporkan stuktur GPCR sepanjang 3.2 angstrom, dimana ada perubahan yang mendasar
pada protein E(D)RY dan NPxxY(x)5,6F. Perubahan opsin ini akan menyebabkan perubahan
dari GPCR dan aktivasi dari GPCR.
GPCR dan Second Messenger
Aktivasi dari protein G ini akan menyebabkan produksi dari beratus-ratus bahkan beribu-
ribu second messenger. Second messenger seperti cAMP, diacylglycerol dan inositl 1,4,5
triphosphate adalah zat-zat yang mengatur respons intracelluler dan signal-signal yang
terdapat di dalam sel. Zat ini memiliki beberapa target yang sering diaktivasi seperti adenyl
cyclase, sebuah enzim yang terasoasi dengan membran yang dapat diaktivasi oleh subunit
alpha yang berikatan dengan GTP, pada manusia, cAMP ini akan teraktivasi setelah ada
respons dari input-input sensorik, hormon dan juga transmisi syaraf yang sesuai.
Selain itu, ada beberapa target dari G protein lainnya seperti phospolipase C. Enzim yang
disintesis oleh enzim ini menghasilkan dua second messenger yang berbeda, yang berasal
dari lipid phosphatidyl inositol. Pathway ini akan tergantung dari berbagai jenis dari proses-
proses alamiah. Sebagai contoh, reseptor thrombin yang terdapat di dalam darah akan
meningkatkan kecepatan proses pembekuan darah yang terjadi.(5)
Gambar 2 : Peran dari second messenger yang teraktivasi oleh GPCR
Aplikasi Klinis Reseptor GPCR : Peran dalam Transport Bilirubin
Salah satu jenis reseptor yang signifikan secara medis adalah reseptor TGR5 yang berada di
dalam saluran empedu. TGR5 ini teraktivasi dari bilirubin yang memiliki kemampuan
supresif terhadap bilirubin dan juga sel kekebalan tubuh yang diperiksa secara in vitro. Zat
yang bernama chenodeoxycholic dan deoxycholic ini diketahui akan menurunkan produksi
dari interluekin 6 dan juga TNF alpha, zat yang memiliki fungsi anti inflammasi pada saluran
empedu. TGR5 ini juga didapatkan pada sel Kupffer dan juga sel endhotelial yang terdapat di
dalam liver, dimana ini mengaktifkan NOS pada sel-sel endothelial dan menyebabkan rilis
zat NO. TGR5 ini tidak terdeteksi pada hepatosit. Namun, reseptor ini didapatkan pada
seluruh bilier dan juga epitel dari kandung empedu. Kedekatan antara sintesis dan juga
sekresi dari ligan menunjukkan bahwa ada jumlah yang besar dari TGR5 yang memiliki fungsi
parakrin sebagai komunikasi antar sel. Dalam tingkat seluler, deteksi immunihistokimia
menunjukkan bahwa TGR5 ini memiliki kedekatan khusus dengan cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator (CFTR).
Watanabe et al juga memperlihatkan peran TGR5 ini dalam hubungannya dengan sistem
metabolisme manusia. Ekspresi dari TGR5 meningkatkan pengeluaran energi, meningkatkan
produksi oksigen dan juga mencegah obesitas dan juga resistensi insulin pada mencit. Hal
yang sama diduga akan terjadi pada manusia. Diduga peranan ini disebabkan oleh TGR5
dalam meningkatkan produksi dan sekresi dari GLP-1 yang terinduksi dengan aktivasi dari
zat yang disebut sebagai TGR5. TGR5 ini dekspresikan secara tinggi baik pada sel pankreas
mencit maupun manusia. Agonist dari TGR5 akan meningkatkan sekresi dari insulin melalui
pathway cAMP dan juga Ca2+.
Pada sistem kardiovaskuler, TGR5 juga berperan dalam pembuluh darah arteri. TGR5 ini
berperan dalam meningkatkan produksi NO dan mengurangi reaksi inflammasi yang terjadi
pada pembuluh darah. Hal ini akan menyebabkan penuruann produksi atheroma dan
mengurangi kejadian artherosclerosis pada pembuluh darah arteri pasien.
Kesimpulan
GPCR adalah salah satu dari keluarga besar dari reseptor sel yang dapat berespon terhadap
macam-macam signal external yang signifikan. Berikatnya molekul-molekul ligand ini pada
GPCR akan mengakibatkan teraktivasinya G protein yang akan mengaktifkan berbagai
amcam second messenger. GPCR ini akan mregulasi berbagai fungsi tubuh dari sensasi,
tumbuh kembang dan juga komunikasi sel yang signifikan.
Referensi
1. Lebon G, Warne T, Edwards PC, Bennett K, Langmead CJ, Leslie AGW, et al. Agonist-bound
adenosine A2A receptor structures reveal common features of GPCR activation. Nature.
2011;474:521.
2. Ritter SL, Hall RA. Fine-tuning of GPCR activity by receptor-interacting proteins. Nature
Reviews Molecular Cell Biology. 2009;10:819.
3. Leach K, Sexton PM, Christopoulos A. Allosteric GPCR modulators: taking advantage of
permissive receptor pharmacology. Trends in Pharmacological Sciences. 2007;28(8):382-9.
4. Hanson MA, Stevens RC. Discovery of New GPCR Biology: One Receptor Structure at a Time.
Structure. 2009;17(1):8-14.
5. Evers A, Klabunde T. Structure-based Drug Discovery Using GPCR Homology Modeling: 
Successful Virtual Screening for Antagonists of the Alpha1A Adrenergic Receptor. Journal of
Medicinal Chemistry. 2005;48(4):1088-97.