Un estudio dirigido por investigadores de la Universidad Técnica de

Dresde revela que la terapia epigenética podría restaurar los efectos

citotóxicos de la radiación en las células madre del cáncer de próstata,
volviéndolas a hacer sensibles a la radioterapia.
El cáncer de próstata es, en la actualidad, la segunda causa de muerte por cáncer en hombres.
Cuando este tipo de cáncer está localizado, una aproximación común de tratamiento es la
combinación de cirugía y radioterapia. Sin embargo, según sea el avance de la enfermedad en el
momento del diagnóstico, la eficacia de la radioterapia varía, y puede desarrollarse resistencia,
con el consiguiente crecimiento del tumor. La presencia de una población de células madre del
cáncer, con capacidad para renovarse, diferenciarse y migrar, puede contribuir a la aparición de
resistencia a la radioterapia y a la recuperación del potencial del tumor durante este tratamiento.
De este modo, el cáncer únicamente puede ser curado si las células madre del cáncer son
eliminadas completamente o si se puede inactivar su supervivencia.

Se evaluó el efecto de la radiación sobre células del cáncer de próstata, encontrando que este
induce alteraciones en la expresión de marcadores moleculares de célula madre, generando así
una población de células tumorales con capacidad para reiniciar el cáncer.

Además la expresión de los marcadores está mediada por mecanismos epigenéticos, a través de
modificaciones en la metilación de las histonas, proteínas sobre las que se pliega el ADN para
formar la cromatina.

Por ejemplo, la irradiación de las células activa la metilación de la histona H3 en la región

reguladora del gen ALDH1A1, gen marcador para la radioresistencia y capacidad tumoral
aumentada, estimulando su expresión

MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS
Las modificaciones epigenéticas son de una gran diversidad y complejidad y tienen
una importante función en la actividad de los genes, ya que pueden permitir su
actividad o su silenciamiento, afectando a la expresión génica, al núcleo celular, y,
también, al fenotipo.
Las dos modificaciones epigenéticas del ADN más frecuentes son las siguientes:
 Metilación del ADN: a lo largo del ADN existen dinucleótidos CpG, unión de
citosina con guanina. Estos dinucleótidos se encuentran en mayor medida en las
regiones promotoras de genes (islas CpG), zonas de inicio de la transcripción
génica.
En algunos casos, la citosina está metilada formando 5′-metil-citosina. Esta
metilación puede ser normal a lo largo del ADN, pero en las zonas de islas CpG, la
ausencia de metilación es un indicador de que el sitio de transcripción se
encuentra activado. Cuando estas islas CpG presentan una elevada metilación se
puede producir el silenciamiento de la transcripción del gen.
  Modificación de histonas: las histonas son proteínas en las cuales el ADN se
enrolla dando origen a una estructura llamada nucleosoma, para su
empaquetamiento dentro de los cromosomas.
Los aminoácidos de las histonas sufren modificaciones por acetilación, metilación
y fosforilación mediante ciertas enzimas. El diferente grado de metilación y
acetilación de histonas parece indicar si un gen se encuentra en estado activo de
transcripción o si está silenciado.
RELACIÓN DE LA EPIGENÉTICA Y CANCER
En ciertos tipos de genes, llamados supresores de tumores, una metilación excesiva
en su región promotora (islas CpG) puede suprimir la transcripción, evitándose de
esta manera la expresión génica. Estos genes se encargan de evitar errores en las
células y su inactivación puede llegar a producir una división descontrolada
produciendo cáncer. En células cancerosas existe también una hipometilación global,
es decir, en el total del ADN hay una menor metilación que en el caso de las células
sanas. Tanto la hipermetilación de islas CpG como la hipometilación global del ADN
van en aumento durante el desarrollo del tumor, desde la proliferación de células
benignas hasta el cáncer invasivo.

La interacción de las histonas con el ADN es diferente según el grado de acetilación y

de metilación de estas proteínas. Estos cambios epigenéticos también regulan la
expresión génica. Se ha observado como en células cancerosas los patrones de
metilación y acetilación de las histonas varían en comparación con células sanas. Por
tanto, podría producirse cáncer si estas modificaciones no permiten que la expresión
de ciertos genes se lleve a cabo correctamente.
Estas modificaciones del ADN se producen mucho antes de la generación del tumor,
varios años antes, por lo que son una herramienta muy importante para la prevención
de cáncer. Además, la información obtenida por diferentes combinaciones de genes
pueden dar información sobre un tipo u otro de cáncer. Otra ventaja de la detección
de cáncer mediante cambios epigenéticos es que el ADN puede estar en diferentes
tipos de muestra: biopsia, punción, esputo, jugo pancreático, heces, suero, etc.
Mientras que el cáncer no es una enfermedad heredable, estos cambios epigenéticos
son heredables, y por esa razón una persona puede ser propensa a desarrollar ciertos
tipos de cáncer cuando su ascendencia los ha padecido.
Estos cambios del ADN también pueden producir otro tipo de enfermedades como el
Alzheimer y la Ateroesclerosis.
FARMACOLOGÍA EPIGENÉTICA
El silenciamiento génico por modificaciones epigenéticas puede ser reversible, por lo
que este hecho abre la vía a la obtención de fármacos que luchen contra estos
procesos, y así reestablecer la transcripción de los genes afectados. De esta manera,
el desarrollo del tumor no se llevaría cabo si se actúa a tiempo.

Ya existen algunos fármacos aceptados con este propósito. Estos fármacos consisten
en agentes inhibidores de la metilación del ADN y de la desacetilación de las histonas,
e incluso pueden revertir el proceso e inducir la desmetilación adecuada del ADN,
recuperando la función original de los genes silenciados.
Por tanto, estos fármacos pueden evitar la posible formación de cáncer debido a estas
modificaciones epigenéticas. Ejemplo de estos fármacos son la 5-azacitidina y la 5-
aza-2′-deoxicitidina, agentes desmetilantes, que se utilizan en tratamientos contra
el síndrome mielodisplásico, una enfermedad preleucémica. Un agente inhibidor de la
desacetilación de histonas es la suberoilanilida del ácido hidroxámico (SAHA), que
se utiliza en el tratamiento de linfoma cutáneo de células T.
Una de las ventajas de estos fármacos comparado a otros tratamientos contra el
cáncer es la menor virulencia del tratamiento con efectos secundarios menos severos.
CONCLUSIONES
La epigenética no es algo malo en sí misma, son cambios que se producen en nuestro
ADN por motivos externos que varían de una persona a otra. Estos cambios pueden
producir enfermedades o no, pero a la vez es una herramienta muy útil para el
diagnóstico y tratamiento de esas enfermedades.
Es un tema muy reciente en el que se está investigando para entender mejor estos
procesos, conocer que genes son los más indicativos para el diagnóstico de tumores,
y conseguir tratamientos más efectivos para este tipo de patologías. Existen un
proyecto internacional con el objetivo de estudiar y dar a conocer el epigenoma
humano (Human Epigenome Project), análogo al que hubo en su día para el genoma.
Este proyecto tendrá una gran importancia en el desarrollo de nuevos marcadores
tumorales y el diseño de nuevos fármacos para el tratamiento contra el cáncer.
Queda un largo camino por recorrer en el mundo de la epigenética, pero los
resultados hasta la fecha son bastante prometedores.