FÁRMACOS DE ACCIÓN PRESINÁPTICA

FÁRMACOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS

DE ACETILCOLINA

En la figura 13.2 se muestran los pasos de la síntesis de ACh

en las terminaciones nerviosas presinápticas. Parece que el

proceso que limita la velocidad de la síntesis es el transporte de colina al interior de la

terminación nerviosa. El hemicolinio inhibe este transporte y, por tanto, la síntesis de ACh.
Resulta de gran utilidad como herramienta en experimentación, pero carece de aplicaciones
clínicas. Su efecto bloqueante aparece lentamente, conforme se van agotando las reservas
existentes de ACh. El vesamicol bloquea el transporte de la ACh a las vesículas sinápticas y
tiene un efecto parecido.

FÁRMACOS QUE INHIBEN LA LIBERACIÓN

DE ACETILCOLINA La liberación de ACh por un impulso nervioso implica la entrada de Ca2+ a la

terminación nerviosa; el aumento de la [Ca2+] estimula la exocitosis e incrementa la liberación
cuántica (v. fig. 13.2). Entre los productos que inhiben la entrada deCa2+i destacan el Mg2+ y
varios antibióticos aminoglucósidos

(p. ej., estreptomicina y neomicina; v. capítulo 51), que pueden prolongar impredeciblemente
la parálisis muscular cuando se usan en pacientes tratados con bloqueantes neuromusculares
como fármacos auxiliares de la anestesia general.

Dos neurotoxinas potentes, la toxina botulínica y la b-bun-

garotoxina, inhiben específicamente la liberación de ACh. La

toxina botulínica es una proteína sintetizada por el bacilo anaerobio Clostridium botulinum,un
microorganismo que puede multiplicarse en las conservas de alimentos y desencadenar el

botulismo, una intoxicación alimentaria muy grave.

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La toxina botulínica tiene una potencia extraordinaria: la dosis letal mínima para el ratón es
inferior a 10 –12

g, solo unos pocos millones de moléculas. Pertenece al grupo de potentes exotoxinas

bacterianas,que comprende además las toxinas tetánica y diftérica. Poseen dos subunidades,
una de las cuales se une a un receptor de membrana y

es la responsable de la especificidad celular. De este modo, la toxina penetra en la célula,

donde la otra subunidad produce el efecto tóxico.

La toxina botulínica contiene varios componentes (A-G; v. Chenet al., 2012). Son peptidasas
que escinden proteínas específicas involucradas en la exocitosis (sinaptobrevinas,

sintaxinas,etc.; v.capítulo 4),induciendo de ese modo un bloqueo prolongado de la función

sináptica.Cada componente
de la toxina inactiva una proteína funcional diferente: un ataque notablemente coordinado
sobre un elemento vital

de la fisiología de los mamíferos para una bacteria tan «humilde».La intoxicación botulínica
provoca una parálisis parasimpática y motora gradual, con xerostomía, visión borrosa y
dificultades para deglutir, seguida de una parálisis respiratoria progresiva.

El tratamiento con la antitoxina solo resulta eficaz si se

omienza antes de que aparezcan los síntomas, ya que,

una vez que la toxina se une, no se puede revertir su acción. La mortalidad es elevada y la
recuperación dura varias

semanas.

Los anticolinesterásicos y los fármacos que potencian la liberación de transmisor no consiguen

restablecer

la transmisión.La toxina botulínica, administrada mediante inyección local,presenta múltiples

usos clínicos y estéticos

(testimonio de la máxima de Paracelso de que todos los fármacos son venenos; la diferencia
está en la dosis), incluidos:

• Blefaroespasmo (espasmo persistente e invalidante

de los párpados) y otras formas de trastornos del

movimiento indeseables, como distonía de torsión y

tortícolis espasmódica (movimientos de torsión de las

extremidades o el cuello, respectivamente).

• Espasticidad (tono excesivo de los músculos extensores, asociado con anomalías

encefálicas del desarrollo o lesiones en el nacimiento).

• Incontinencia urinaria asociada a hiperactividad vesical (administrada mediante

inyección intravesical).

• Estrabismo (administrada como inyección en los

músculos extraoculares).

• Hiperhidrosis (inyectada por vía intradérmica en la piel axilar), para la sudoración

excesiva resistente a otros

tratamientos.

• Sialorrea (secreción excesiva de saliva).

• Profilaxis de la cefalea (en adultos con migraña crónica y cefaleas frecuentes).

• Arrugas de la frente (inyectada por vía intradérmica, elimina las líneas de expresión
causadas por fruncir el ceño al paralizar los músculos superficiales que arrugan la piel).
Las inyecciones deben repetirse con una periodicidad de algunos meses. La toxina botulínica es
antigénica y puede perder su eficacia por efectos inmunógenos.

Cuando la toxina se extiende más allá de la región

inyectada existe riesgo de parálisis muscular

más generalizada.

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La b-bungarotoxina es una proteína contenida en el veneno de

varias serpientes de la familia de las cobras y tiene un efecto muy parecido al de la toxina
botulínica, aunque su componente activo es una fosfolipasa, no una peptidasa. Estos mismos
venenos contienen además a-bungarotoxina (capítulo 3) que bloquea los receptores ACh
postsinápticos, de modo que estas serpientes cubren evidentemente todas las posibilidades a
la hora de paralizar a sus víctimas.

FÁRMACOS QUE FAVORECEN

LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA

Los fármacos que favorecen la transmisión colinérgica actúan

inhibiendo la colinesterasa (el grupo más importante) o potenciando la liberación deACh.

En este capítulo nos centraremos en las acciones periféricas de tales fármacos; en el

capítulo 40 se abordan los fármacos que alteran la transmisión colinérgica en el SNC, utilizados
para tratar la demencia senil.

DISTRIBUCIÓN Y FUNCIÓN DE LA COLINESTERASA

Hay dos tipos diferentes de colinesterasa,acetilcolinesterasa

(AChE) y butirilcolinesterasa (BuChE, a veces llamada seudocolinesterasa),de estructura muy

similar pero con diferentes distribución, especificidad de sustrato y funciones.

Ambas constan de subunidades catalíticas globulares,

que representan las formas solubles presentes en el plasma (BuChE) y el líquido

cefalorraquídeo (AChE). En otras localizaciones, las unidades catalíticas se unen a proteínas
accesorias, que se fijan a ellas como un ramillete de globos unidos a la membrana basal (en la
unión neuromuscular) o a la membrana neuronal en las sinapsis neuronales (y, por extraño
que parezca, también a la membrana del eritrocito, donde lleva a cabo una acción
desconocida).

La AChE unida a la membrana en las sinapsis colinérgicas

se encarga de hidrolizar el transmisor liberado para detener su acción de forma rápida. La

AChE soluble se encuentra también en las terminaciones nerviosas colinérgicas, donde parece
que interviene en la regulación de la concentración de ACh libre y desde donde puede ser
secretada; por ahora se desconoce la función de la enzima secretada. La AChE es bastante
específica para la ACh y algunos ésteres relacionados como la metacolina.
La AChE inactiva algunos péptidos, como la sustancia P

(capítulo 17), pero se ignora si esto tiene alguna importancia fisiológica.

En general, apenas existe correspondencia entre la distribución de las sinapsis colinérgicas y la

de la AChE,

tanto en el cerebro como en la periferia, y es probable

que la AChE desempeñe otras funciones aparte de eliminar

la ACh, aunque los detalles siguen sin estar claros(v.

revisión de Silmany Sussman, 2005;Zimmermany Soreq, 2006).

La butirilcolinesterasa (BuChE) presenta una distribución

muy amplia y se encuentra en tejidos como el hígado, la piel,

el cerebro y el músculo liso gastrointestinal, así como en forma soluble en el plasma. No

mantiene una asociación especial con las sinapsis colinérgicas y no se conoce adecuadamente
su función fisiológica. Tiene una especificidad de sustrato más amplia que la AChE. Hidroliza la
butirilcolina más rápido que la ACh, así como otros ésteres como la procaína, el suxametonio y
la propanidida

(un anestésico de corta duración;v.capítulo 41).

La enzima plasmática tiene importancia en la inactivación

de los fármacos enumerados.

Las variantes genéticas de la BuChE que producen

una reducción significativa en su actividad enzimática son poco frecuentes v.capítulo 11)y a
ellas se debe en parte la

variabilidad de la duración del efecto de estos fármacos.

La ACh administrada por vía intravenosa (v.fig. 13.1)

ejerce un efecto muy breve debido a su hidrólisis inmediata en el plasma. Normalmente,entre

la AChE y la BuChE mantienen la ACh plasmática en una concentración muy baja e
indetectable, de manera que la ACh es estrictamente un neurotransmisor, no una hormona.

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La AChE y la BuChE pertenecen al grupo de serina hidrolasas que comprende numerosas
proteasas, como la tripsina. El lugar activo de la AChE consta de dos regiones diferentes
(fig. 13.8), un sitio aniónico (residuo glutamato), que se une a la mitad básica (colina) de la
ACh,

y un sitio esterásico (catalítico) (histidina + serina). Al igual que en otras serina hidrolasas, el
grupo ácido (acetilo) del sustrato es transferido al grupo hidroxilo

de la serina, dejando de forma provisional una molécula de enzima acetilada y una molécula
de colina libre.
El grupo acetilo de la serina se hidroliza rápida y espontáneamente y el recambio global de la
AChE

es muy intenso (un solo sitio activo hidroliza unas 10.000 moléculas de ACh por segundo).

FÁRMACOS QUE INHIBEN LA COLINESTERASA

Los anticolinesterásicos de acción periférica, resumidos en la tabla 13.8, se clasifican en tres

grupos principales atendiendo a las características de su interacción con el sitio activo, de la
que depende la duración de su efecto. La mayoría de ellos inhiben a AChE y BuChE casi por
igual. En el capítulo 40 se analizan los anticolinesterásicos de acción central, desarrollados para
tratar la demencia.

Anticolinesterásicos de acción corta

El único fármaco importante de este grupo es el edrofonio,

un compuesto de amonio cuaternario que se une solo al sitio

aniónico de la enzima. El enlace iónico formado es fácilmente

reversible y este fármaco presenta un efecto muy breve. Se

usa sobre todo por razones diagnósticas: es característico de

la miastenia gravis que los anticolinesterásicos mejoren la

fuerza muscular (v. más adelante), lo que no sucede cuando

la debilidad muscular obedece a otras causas.

Anticolinesterásicos de duración intermedia

Estos incluyen la neostigmina y la piridostigmina, que son

compuestos de amonio cuaternario de importancia clínica, y

la fisostigmina (eserina), una amina terciaria que se encuentra de forma natural en el haba de
Calabar7

Todos estos fármacos son ésteres carbamílicos, no acetílicos,

y poseen grupos básicos que se unen al sitio aniónico. La transferencia el grupo carbamilo al
grupo hidroxilo de la serina del sitio esterásico es igual a la observada

con la ACh, pero la enzima carbamilada se hidroliza

mucho más lentamente (v.fig. 13.8),en varios minutos en lugar de microsegundos.

El anticolinesterásico se hidroliza, pero a una velocidad insignificante en comparación con la

ACh, y la lenta recuperación de la enzima carbamilada implica que estos fármacos tengan un
efectobastante prolongado.

Anticolinesterásicos irreversibles

Los anticolinesterásicos irreversibles (v. tabla 13.8) son compuestos fosforados pentavalentes
que contienen un grupo

lábil, como fluoruro (diflos), o un grupo orgánico (paratión

y ecotiopato).Este grupo es liberado y deja fosforilado el grupo hidroxilo de la serina de la
enzima (v. fig. 13.8).

Además de para uso clínico, la mayoría de estos compuestos

organofosforados, que son muy numerosos, fueron

desarrollados como gases bélicos, el sarín,por ejemplo, y pesticidas. Interactúan únicamente

con el sitio esterásico de la enzima y no poseen grupos catiónicos. El ecotiopato

es la excepción, ya que posee un grupo de nitrógeno cuaternario diseñado para unirse también
al sitio aniónico.

La enzima fosforilada inactiva suele ser muy estable. Con

fármacos como el diflos no existe una hidrólisis apreciable

y la recuperación de la actividad enzimática depende de la

síntesis de nuevas moléculas enzimáticas, un proceso que

puede llevar varias semanas. En el caso de otros fármacos,

como el ecotiopato, se produce una hidrólisis lenta que dura

varios días, de modo que no tiene un efecto estrictamente

irreversible. El diflos y el paratión son sustancias volátiles, no polares y muy liposolubles que se
absorben rápidamente a través de las mucosas e incluso de la piel intacta y la cutícula de los
insectos; debido a esta propiedad, estos productos se han empleado como gases bélicos o
insecticidas. La carencia de un grupo cuaternario que les confiera especificidad supone que la
mayoría de estos fármacos bloquean otras serina hidrolasas (p. ej., tripsina, trombina), aunque
sus efectos farmacológicos se deben fundamentalmente a la inhibición de la colinesterasa.

Efectos de los anticolinesterásicos

Los inhibidores de la colinesterasa actúan sobre las sinapsis

colinérgicas periféricas y centrales.

Algunos organofosforados pueden inducir además una

forma de neurotoxicidad grave.

Efectos sobre las sinapsis colinérgicas autónomas. Reflejan

principalmente el estímulo de la actividad colinérgica en las

sinapsis parasimpáticas posganglionares (es decir, aumento de

las secreciones de las glándulas salivales, lagrimales, bronquiales y gastrointestinales, aumento

de la actividad

peristáltica, broncoconstricción, bradicardia e hipotensión, constricción pupilar, fijación de la

acomodación para la visión cercana, descenso de la presión intraocular). En dosis elevadas
pueden estimular y después bloquear los ganglios autónomos, lo que origina efectos
neurovegetativos
complejos.

El bloqueo, si tiene lugar, es por despolarización y se acompaña de una acumulación de ACh en

el plasma y los líquidos corporales.

La neostigmina y la piridostigmina suelen alterar más la transmisión neuromuscular que la

neurovegetativa,

mientras que la fisostigmina y los organofosforados

producen el patrón inverso.

Se desconoce la razón, aunque en la práctica clínica

se aprovecha esta selectividad parcial.

La intoxicación aguda por anticolinesterásicos (p. ej., por

contacto con insecticidas o gases bélicos) da lugar a bradicardia grave, hipotensión y disnea. La
combinación con un bloqueo neuromuscular despolarizante y los efectos centrales (v. más
adelante) resulta mortal.

Efectos sobre la unión neuromuscular. Los anticolinesterásicos

incrementan la tensión de contracción de un músculo

estimulado por su nervio motor, debido a la descarga

repetitiva de la fibra muscular, y prolongan el ppm.

Normalmente, la ACh se hidroliza tan rápidamente que cada estímulo desencadena solo un
potencial de acción en la fibra muscular, pero, cuando se inhibe la AChE, el estímulo se
convierte en una breve tanda de potenciales de acción en la fibra muscular,lo que incrementa
la tensión. Más importante aún es el efecto que aparece cuando se bloquea la transmisión con
un bloqueante competitivo, como el pancuronio. En tal caso, la adición de un
anticolinesterásico puede restablecer espectacularmente la transmisión. Si se ha bloqueado un
porcentaje importante de los receptores, la mayoría de las moléculas de ACh serán destruidas
por la AChE antes de que alcancen un receptor vacante; porlo tanto, la inhibición de la
AChEaumenta el número de moléculas de ACh que acceden a un receptor vacante, lo que
incrementa el ppm hasta que alcanza el umbral. En la miastenia gravis (v.más adelante)

la transmisión falla porque hay muy pocos receptores colinérgicos y la inhibición de la

colinesterasa

mejora la transmisión igual que en el músculo curarizado.

En dosis elevadas, como en el caso de intoxicación, los

anticolinesterásicos inducen inicialmente una contracción

muscular. Esto se debe a que la liberación espontánea de ACh

puede dar lugar a ppm que alcanzan el umbral de disparo.

Posteriormente, los anticolinesterásicos pueden provocar una

parálisis debida a un bloqueo por despolarización, que se

acompaña de la acumulación de ACh en el plasma y los tejidos

plasmáticos.

Efectos sobre el SNC. Los compuestos terciarios, como la

fisostigmina, y los organofosforados no polares atraviesan

libremente la barrera hematoencefálica y actúan sobre el cerebro, produciendo una excitación

inicial que puede dar lugar a convulsiones seguido de depresión, que puede ocasionar
inconsciencia e insuficiencia respiratoria. Estos efectos centrales se deben fundamentalmente
a la activación de los receptores muscarínicos y se contrarrestan con atropina. En el capítulo 40
se explican las aplicaciones potenciales de los anticolinesterásicos con selectividad cerebral en
el tratamiento de la demencia senil.

Neurotoxicidad de los organofosforados. Muchos organofosforados pueden causar un tipo

muy grave de degeneración tardía de los nervios periféricos, que da lugar a una debilidad e
hipoestesia de desarrollo lento. Esto no representa ningún problema con los
anticolinesterásicos

de uso clínico, pero en ocasiones se observa tras intoxicación accidental con insecticidas o
gases nerviosos. En 1931, unos 20.000 norteamericanos resultaron afectados, algunos de los
cuales fallecieron, debido a la contaminación

de zumos de frutas por un insecticida organofosforado,

y se han registrado otros brotes parecidos.

Solo conocemos en parte el mecanismo de esta reacción,

aunque parece deberse a la inhibición de una esterasa

diana de neuropatía diferente de la colinesterasa.

La exposición baja, pero continuada, a los pesticidas organofosforados se ha asociado con

trastornos del comportamiento en trabajadores agrícolas y de otros tipos (Jamal
et al., 2002).Las principales aplicaciones de los anticolinesterásicos se resumen en un cuadro
clínico (v. más adelante).

REACTIVACIÓN DE LA COLINESTERASA

La hidrólisis espontánea producida por la colinesterasa fosforilada es muy lenta, de modo que
la intoxicación por organofosforados precisa un tratamiento complementario prolongado.

La pralidoxima (v. fig. 13.8) reactiva esta enzima acercando un grupo oxima al lugar esterásico
fosforilado. Este grupo es muy nucleófilo y atrae el grupo fosfato del grupo hidroxilo de la
serina de la enzima. En la figura 13.9 se aprecia la eficacia de la pralidoxima a la hora de
reactivar la actividad de la colinesterasa plasmática en un individuo intoxicado. El principal
inconveniente de su uso como antídoto contra la intoxicación por organofosforados

es que, al cabo de unas horas, la enzima fosforilada

sufre un cambio («envejecimiento») que imposibilita

su reactivación,de modo que debe administrarse pronto

para que funcione. La pralidoxima no accede al cerebro,

pero se han desarrollado compuestos parecidos para combatir los efectos centrales de la
intoxicación por organofosforados.,

Miastenia gravis

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La unión neuromuscular es una estructura muy sólida que rara

vez falla; la miastenia gravis y el síndrome miasténico de LambertEaton(v.más adelante) son

dos de los pocostrastornos

que la afectan específicamente.La miastenia gravis afecta aproximadamente a 1 decada 2.000

individuos, que presentan

debilidad muscular y mayor predisposición al cansancio

por una insuficiencia en la transmisión neuromuscular. En la figura 13.10 se observa la

tendencia al fracaso de la transmisión durante la actividad repetitiva. Funcionalmente se debe
a la incapacidad de los músculos para producir contracciones mantenidas, siendo uno de los
signos más característicos los párpados caídos de los pacientes miasténicos. La eficacia de los
anticolinesterásicos

para potenciar la fuerza muscular en la miastenia se descubrió en 1931, mucho antes de que
se identificase

la causa de la enfermedad.

El fallo de la transmisión se debe a una respuesta autoinmunitaria que reduce el número de

receptores colinérgicos nicotínicos en la unión neuromuscular, un hecho observado por
primera vez en estudios que demostraron que el número de sitios de unión a la bungarotoxina
en las placas motoras de los pacientes miasténicos era un 70% menor

que en los sujetos normales. Se sospechaba que la miastenia tenía una etiología inmunitaria,
ya que la timectomía ejercía efectos beneficiosos en muchos casos. La inmunización de
conejos con receptor colinérgico purificado provoca,

tras un período de demora, síntomas muy parecidos a los de la

miastenia gravis humana.

En el suero de los pacientes miasténicos puede detectarse la presencia de anticuerpos contra

la proteína del receptor

colinérgico, pero seguimos sin conocer la razón por la que surge esta respuesta
autoinmunitaria en los seres humanos

(Vrolixet al., 2010).La función neuromuscular puede mejorar espectacularmente con

anticolinesterásicos (como se muestra en la figura 13.10), pero si la enfermedad progresa
demasiado, el número de receptores que queda puede insuficiente para producir un ppm
adecuado, en cuyo caso los

anticolinesterásicos perderán toda su eficacia.

Otras opciones para tratar la miastenia gravis consisten en eliminar los anticuerpos circulantes
mediante plasmaféresis, que tiene una eficacia pasajera, o, para conseguir un efecto más
prolongado, inhibir la síntesis de anticuerpos con inmunodepresores (p. ej., prednisolona
azatioprina; v. capítulo 26) o timectomía.

OTROS FÁRMACOS QUE MEJORAN

LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA

Hace muchos años se observó que el tetraetilamonio, un bloqueante ganglionar y de los

canales de potasio, podía

revertir el bloqueo neuromuscular de la tubocurarina prolongando el potencial de acción en la

terminación nerviosa y, por tanto, incrementando la liberación de transmisor secundaria a la
estimulación del nervio. Posteriormente se encontró que las aminopiridinas, como la
amifampridina, que también bloquean los canales de potasio (v.capítulo 4),actuaban de un
modo similar, y sus acciones eran considerablemente más potentes y selectivas que las del
tetraetilamonio. Estos fármacos no son selectivos de los nervios colinérgicos,sino que
incrementan la liberación inducida de muchos transmisores diferentes.

La amifampridina (aprobada en 2010) se usa para

tratar la debilidad muscular asociada al síndrome

miasténico de Lambert-Eaton (Maddison y Newsom-Davis, 2003),

una complicación de ciertas neoplasias en la que está inhibida la liberación de acetilcolina

porque

los anticuerpos antitumorales ejercen una reactividad cruzada

con canales de Ca2+ en la membrana presináptica.

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Un fármaco relacionado, la fampridina, mejora la de ambulación en pacientes con alteraciones
de la marcha secundarias a esclerosis múltiple, una enfermedad desmielinizante. Funciona
bloqueando los canales de K

+ axónicos, facilitando así la conducción del impulso a lo

largo de los axones desmielinizados.