Putu Oky

Imunologi Transplatasi
5/17/2016
1
1. Sejarah transplantasi
2. Definisi
3. Jenis transplantasi
4. Dasar Imunologi dari penolakan transplan
atau graft
5. Mekanisme penolakan
6. Jenis penolakan
7. Terapi imunosupresif
8. Imunotoleran terhadap allograft
9. Graft Versus Host Disease
5/17/2016 2
 "Living with a transplant is always about keeping the balance
between rejection and infection,"
(Barry Friedman, RN)

5/17/2016 3
 1. Sejarah transplantasi
• 1682 - tulang
• 1881 - kulit
• 1906 – kornea
• 1908 - knee joint
• 1954 – transplantasi ginjal
• 1966 – transplantasi pankreas
• 1967 – transplantasi liver
• 1967 – transplantasi jantung

The1st recorded transplants occurred in the 16th century. The 1st

successful organ transplant, a kidney, was performed by a team led by
Dr. Joseph Murray on December 23, 1954 between identical twin
brothers in Boston. Dr. Murray went on to receive the Nobel Prize in
Medicine
5/17/2016 for this accomplishment 4
 Total Number of
Total Number of Patients Followed Post
Total Number of Patients Waiting
Transplant
Transplants in 2016 for Transplant

Kidney - Deceased Donor 49 484 2772

Kidney - Living Donor 39 Combined with Kidney Deceased Donor

Pancreas-Kidney 0 8 108

Pancreas 1 12 Combined with Pancreas Islet

Pancreas Islet 1 28 41

Pancreas/Pancreas Islet 0 1 0

Liver-Deceased Donor 23 28 721

Liver-Living Donor 0 0 Combined with Liver Deceased Donor

Heart 9 11 282

Single Lung 0 7 49

Double Lung 13 22 144

Heart-Lung 0 0 2

Liver-Kidney 0 1 19

Liver-Bowel 0 0 0

Heart-Kidney 0 1 9

Double Lung-Kidney 0 0 3

Heart Lung-Kidney 0 0 1

Bowel-Kidney 0 0 1
5/17/2016 5
Kidney/Pancreas-Kidney 2
 2. Definisi Transplantation
 Implantasi jaringan “non self” ke dalam tubuh
 Proses pengambilan atau pencangkokan
transplan (graft) sel, jaringan atau organ dari
satu bagian individu dan menempatkannya ke
bagian yang lain pada donor
 Transplantasi : pemindahan substansi
biologikal; implantasi : pemindahan substansi
sintetis
 donor : individu yang menyediakan transplan/
graft
 recipient or host: individu yang menerima
transplan
5/17/2016 6
 3. Jenis transplantasi
Beberapa jenis transplan/ graft :
 Autograft jaringan self yang ditransferkan dari
satu bagian tubuh ke bagian yang lain pada individu
yang sama
 Isograft/ syngeneic jaringan yang ditrasferkan
diantara 2 individu yang identik secara genetik
(kembar monozigot)
 Allograft/ homograft jaringan yang ditransferkan
antar individu yang berbeda secara genetik namun
dari spesies yang sama
 Xenograft/heterograft jaringan yang ditransferkan
antar spesies yang berbeda

Respon imun akan bervariasi terhadap jenis, variasi, dan

tempat/ site dari donor/ graft transplantasinnya.
5/17/2016 7
 Transplan mengandung
alloantigen

5/17/2016 8
 Future Transplantation

tiap harinya ribuan

pasien berada di
daftar tunggu
sebagai resipien
organ

ketersediaan
donor yang
sesuai ↓

Xenotranspantasi??

Solusi ????

5/17/2016 9
 Functional recovery of a whole ovary transplanted into syngenic testis in mice; Sato,
M. et al., 2012, Clon Transgen

5/17/2016 10
 Faktor-faktor yang mempengaruhi
kesuksesan transplantasi

1. Pengenalan haplotip MHC dan MiHC

matching
2. Keefektivan agen imunosupresi
3. Kemampuan untuk mengidentifikasi dan
mengenali ancaman infeksi pasca
transplantasi
4. Ketersediaan donor
5. Jenis organ atau jaringan yg
ditransplantasikan
5/17/2016 11
 Imunologi pada transplantasi Allogenik
• pada permukaan sel/ jaringan donor mengandung Ag
(Ag Histocompatibility ) induksi respon imun pada
resipien yg berbeda scr genetik
• Antigen histokompatibilitas  identifikasi transplan
sebagai self atau non self (asing)
• Jaringan2 yang memiliki antigenitas yang sama :
histocompatible
• Gen yang mengkode antigen histokompatibility :
MHC dan MHAgs atau MiHC
• MHC : gen polimorfik yang diturunkan dari kedua
orangtua dan diekspresikan secara co-dominantly
• MHAgs (minor histocompatibility antigen) juga memiliki
peran dalam penolakan graft
5/17/2016 12
 Hukum transplantasi

Bergantung pada
kombinasi baik
dari perbedaan
maupun kesesuaian
secara genetik
antara donor dan
resipien

5/17/2016 13
 Pengenalan Alloantigen
a. Pengenalan Langsung (Direct Presentation)
– Pengenalan antigen permukaan dilakukan oleh APC donor
(transplan)  presentasikan MHC ke permukaan
– Pengenalan direk terjadi ketika sel T host/ resipien
mengikat MHC dari sel donor secara langsung 
dikenali oleh sel T host
– Melibatkan sel CD8+ and CD4+ T

1 2

5/17/2016 14
 B. Pengenalan tidak langsung (Indirect Presentation)

 MHC pada donor akan diproses dan dipresentasikan oleh APC

host (resipien)  dikenali oleh sel T
 Molekul MHC donor diperlakukan seperti antigen asing lainnya
 Hanya melibatkan sel T CD4+
Graft

5/17/2016
APC host (resipien) 15
 Garcia et al.,2012

Setelah pengenalan graft  respon resipien

Ancaman bagi transplantasi adalah risiko penolakan / rejection
5/17/2016 organ transplan 16
4. Imunologi dari penolakan transplan
• Respon imun thd organ transplan  respon imun selular
(dimediasi limfosit) dan humoral (dimediasi antibodi)
• Penolakan transplan adalah manifestasi dari cell-mediated
immunity (CMI)
1. Innate immunity ;
inflamasi akut  kerusakan jaringan  produksi faktor2
pematangan sel dendritik (berperan penting dlm rejeksi akut)
• C3a, C5a (aktivasi APC dan sel T pada graft)
• Molekul MHC klas I (aktivasi NK sel, CD8+)

5/17/2016 17
 Peran imunitas non spesifik terhadap penolakan
graft
(Wood and Goto, 2012)

DAMPs : Damaged-Associated Molecular –Proteins

CLR : C type lectin Like Receptor
NOD : the nucleotide-binding oligomerization domain
NLR : NOD Like Receptor : protein yg mengatur respon
inflamasi dan apoptosis

5/17/2016 18
2. Penolakan dimediasi antibodi (adaptive
immunity) :
Selain antibodi resipien yang tidak cocok dg HLA
donor (graft), antibodi yang mengenali molekul
MHAgs, sel endotel, antigen gol. Darah ABO
pada RBC maupun autoantigen donor
berkontribusi thd penolakan graft.
• Penolakan graft yg dimediasi antibodi  efek
dramatis jika pasien/ resipien telah memiliki
preformed alloantibody pada saat transplantasi 
rejeksi hiperakut
• Preformed antibody terbentuk krn transfusi,
kehamilan sebelumnya, dsb
5/17/2016 19
3. Penolakan dimediasi sel T
• Rejeksi akut umumnya  antigen donor
dipresentasikan ke sel T oleh APC resipien,
APC donor jg bersirkulasi di graft dan
bermigrasi ke organ limfoid resipien dan
mengaktifkan sel T resipien diferensiasi 
kembali ke graft  destruksi graft.
donor destruksi
APC APC

APC Sel T
graft graft
Limph organ
donor
Resipien
5/17/2016 20
 Benichou et al, 2011
5/17/2016 21
 5. Mekanisme Penolakan graft
• Bergantung kepada disparity (perbedaan) latar
belakang genetika antara donor dan resipien
• Sel T sangat berperan pada penolakan transplan
• Respon penolakan antara lain dikarenakan
interaksi MHC-TCR (peran imunitas adaptif/
spesifik)

• Penolakan/ rejeksi graft berangsung melalui 2

fase:
1. Fase sensitisasi : proliferasi sel T resipien yg
diinduksi MHC donor
2. Fase efektor : destruksi graft oleh efektor dari
sel T
5/17/2016 22
 Mekanisme Penolakan Graft – cont’
Fase efektor :
Sel Th dan Tc teraktivasi :
- sel Tc menghancurkan graft dg release enzim perforin,
granzym B dan produksi fasL (terjadi apoptosis)
- sel Th mensekresi sitokin yang mengaktivasi makrofag & sel
NK  infiltrasi selular dan destruksi jaringan transplan

Sel Th  menginisiasi Sel B  mengenali Ag donor  produksi Ab

Ikatan Ag – Ab menyebabkan :
. Aktivasi komplemen  lisis sel transplan
. Enhance fagositosis, i.e. opsonization
. ADCC oleh makrofag, sel NK dan sel PMN

Deposisi kompleks imun pada dinding pembuluh darah  induksi

agregasi platelet  ischemic dan nekrosis sel-sel pada
transplan
5/17/2016 23
 Diferensiasi sel T

5/17/2016 24
 Proses penolakan graft

Penolakan graft
Kerusakan
pembuluh
Vaskularisasi Reaksi
darah dan
inflamasi,
dan Invasi nekrosis
aktivasi
limfosit jaringan/ organ
Pengenalan mononuklear komplemen,
transplan
oleh sel T infiltrasi
ke transplan
leukosit, dst
Graft Aktivasi sel
atau T efektor
transplan
5/17/2016 25
 Penolakan Graft

• Jaringan yang memiliki perbedaan antigenik

bermakna (histoinkompatibel)  induksi
penolakan graft / transplan

• Transplan yang berasal dari donor alogenik

akan diterima sementara  vaskularisasi 
terjadi penolakan yang lamanya bergantung
tingkat perbedaan genetiknya
(inkompatibilitas)

5/17/2016 26
 6. Jenis penolakan

Penolakan dapat terjadi

secara :
1. Hiperakut : terjadi
hitungan menit
2. Akut : terjadi hitungan
hari sampai mingguan
3. Late acute : terjadi
setelah 3 bulan
4. Kronis : terjadi
hitungan bulan sampai
tahunan setelah
operasi

5/17/2016 27
 Mekanisme Penolakan Hiperakut
Hyperacute Rejection

5/17/2016 28
 Transfusi Darah
Rh + : memiliki antigen Rhesus pada permukaan eritrosit;
Rh - : tidak ada antigen

Inkompatibilitas Rh pada kehamilan

Ibu dengan Rh- mungkin memiliki janin dengan Rh + : darah
pada sirkulasi ibunya akan terpapar darah janinnya  ibu
akan memproduksi IgG anti Rh :
- Kehamilan pertama  tidak ada komplikasi  Ig G yang
dibentuk thd Rh (anti Rh) masih sedikit
- Kehamilan kedua dan selanjutnya, jika janin dg Rh + akan
terjadi abortus  anemia hemolitik pada bayi  aktivasi
komplemen, pembentukan eritroblas yang imatur 
erytroblastosis fetalis

5/17/2016 29
 Rh– Rh–

Plus antigens enter the Antibodies against the plus antigen attack
5/17/2016 maternal circulation. and destroy fetal blood cells. 30
p. 212
 7. Terapi imunosupresif
1. Kortikosteroid : anti inflamasi
2. Agen imunosupresif yang digunakan pada center transplan
dalam 2 dekade ini adalah corticosteroids, azathioprine (th
1960) dan cyclosporine (calcineurin inhibitor) (th 1980-
skrg)
• Agen immunosuppresif dapat dikategorikan krn
kemampuannya untuk :
(1) mengganggu pembelahan sel T
(2) menurunkan jumlah limfosit
(3) mengganggu maturasi sel T
(4) mengganggu molekul costimulasi
(5) mengatur ischemia reperfusion injury
(6) membantu menginduksi imunotoleran
5/17/2016 31
 Terapi Imnosupresif – cont’
3. Antibodi monoklonal
• Untuk menekan aktivitas dari subpopulasi sel T
• Untuk memblok sinyal co-stimulator  pada saat presentasi
Ag oleh MHC ke TCR  sel T tdk teraktivasi
 Ab terhadap molekul CD3 pada TCR  penurunan drastis sel T
matur di sirkulasi
 Ab thd CD4  memperpanjang kelangsungan hidup dari
transplan
Ab spesifik thd sitokin tnt juga dapat memperpanjang
keberlangsungan hidup transplan

4. X-ray/ X- iradiasi
sebelum transplantasi  timus, limpa, nodus limfa di radiasi
sinar X beberapa kali  imunosupression (limfosit sangat
rentan thd x-ray
5/17/2016) 32
8. Imunotoleran terhadap allograft
• Self tolerance berperan pada pengaturan respon imun
dlm mencegah rejeksi graft walupun tanpa pemberian
imunosupresif

• Ada beberapa hal yg diperkirakan belangsung ketika

respon imun thd allograft tdk terjadi (terjadi
imunotoeran)terdapat 2 kasus umum dimana
allograft dapat diterima :
1. ketika sel atau jaringan yang ditransplan disebut
sebagai privileged site  terlindung dari perondaan
(surveillance)  sequestered antigen
2. ketika toleransi sudah diinduksi scr biologi 
paparan antigen dari donor dg prosedur yg berlaku
mengakibatkan toleransi imun sebelum proses
transplantasi dilakukan
5/17/2016 33
• Terdapat beberapa jaringan yang
immunocompromised terhadap sistem
imun resipien, antara lain :

1. Jaringan yang mengeskpresikan sedikit

alloantigen; cth. Katup hepar, cartilage
2. Jaringan yang mengandung sequestered
antigen ; cth. Kornea, lensa, testis,
selaput otak, uterus  adanya membran
barier thd sirkulasi darah dan limfe

5/17/2016 34
• Transplantasi dapat dilakukan dengan
menggunakan 2 jenis transplan :

1. Solid organ : ginjal, liver, splen, dst.

2. Bone marrow  pada penderita :
- Imunodefisiensi
- Haemoglobinopathies
- Leukemia
- Penyakit autoimun, dst.

5/17/2016 35
 Transplantasi bone marrow
• Pada transplantasi bone marrow digunakan
pada pengobatan pasien leukemia, Anemia dan
immunodefisiensi, terutama severe combined
immunodeficiency (SCID)
• Donor bone marrow ini mengandung sel-sel
imunokompeten  dibentuk dan terdapat
limfosit T dan B
• Pada kasus ini sering terjadi graft (bone
marrow) akan melawan sel-sel pada tubuh host
resipien sendiri  GvHD
5/17/2016 36
 9. Graft vs. Host Disease
• Transplantasi su-tul/ bone marrow terdapat sel donor yg
imunokompeten (sel T mature)
• Transplantasi su-tul biasanya diberikan ke resipien yg
mendapat imunosupresi
• Sel T yg mature dari donor  menimbulkan reaksi selular di
berbagai tempat akibat alloantigen resipien  destruksi sel
graft

Terjadinya GVHD :
• Acute GVHD
– ditandai dengan kematian sel epitel pada kulit, GI tract, dan
liver (permukaan mukosal)
• Chronic GVHD
– Ditandai dengan atrophy dan fibrosis pada satu atau lebih
organ target
5/17/2016 37
 Faktor Risiko pada GVHD

Acute GVHD Chronic GVHD

• Previous pregnancies in
female donor
• High T cell number in bone
marrow
• HLA disparity
• Transplant from female to
male
• Low immunosuppression
• Herpes virus infection
• Aging of donor and
recipient
• Donor’s leukocyte
transfusion
• Previous acute GVH
• High dosage radiation
• Transplant from female to
man
• HLA disparity

5/17/2016 38
 Pencegahan Penolakan Graft
Seleksi Pra-Operative

1. Identifikasi Antigen Rhesus

2. Typing antigen golongan darah ABO
3. Cross Matching : scaning resipien utk mengetahui
ada/tidaknya Ab preformed thd MHC / HLA donor
4. Tissue typing (HLA): identifikasi antigen MHC; cth.
Liver mengandung lebih sedikit MHC dibanding organ
lainya
5. Scaning dan evaluasi penyakit pada donor dan resipien
6. Mixed Lymphocyte Culture/ reaction
mengkultur leukosit mononuklear donor dg resipien 
jika ada perbedaan alel MHC ada proliferasi leukosit
pada kultur
5/17/2016 39
 Daftar Pustaka
• Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology, 2nd Ed. WB. Saunders. 2006
• Baratawijaya, 29, Imunologi dasar, edisi 9, UI Press.
• Chinen and Buckley, Transplantation immunology: Solid Organ and bone marrow, J
Allergy Clin Immunol. 2010
• Corinne Weernink, London Health Sciences Centre, London, ON, Canada
• Garcia et al , 2012, The Major Histocompatibility Complex in Transplantation. Journal
of Transplantation.
• Laura Stacy, transplantation Imunology, Elsevier.
• Lee Goldman, and Andrew I. Schafer, 2011, 24th Edition, Goldman's Cecil
Medicine
• Janis Kuby, Immunology, 3th Edition
• Ma’at suprapto, Imunologi Trasplantasi – Buku Ajar
• Nankivell, BJ. And SI. Alexander, 2010, Rejection of Kidney Allograft, N. Engl J Med,
365; 15
• Wood, KJ. and R. Goto, 2012, Mechanism of Rejection : current perspective,
transplantation
• http://www.transplant.bc.ca/statistics-research/current-statistics

5/17/2016 40
 Thank you

5/17/2016 41
 Quiz
Berikan jawaban B/S dari pernyataan di bawah ini!

1. Pengenalan antigen transplantasi oleh graft melibatkan

molekul yang disebut major histocompatibility complex
2. Penolakan graft pada fase efektor terjadi dengan pelepasan
perforin, fasL yang dilakukan oleh sel B
3. Dani dan Dina adalah kakak beradik, yang akan melakukan
proses transplantasi. Proses tersebut disebut dengan isograft
4. Salah satu faktor yang mempengaruhi kesukesan
transplantasi liver adalah sedikitnya mengekspresikan MHC
5. Pengenalan graft secara langsung (direct) diproses oleh APC
host
5/17/2016 42