Anda di halaman 1dari 79

AMENORRHEA

I. Pengertian
 Tidak mens pada usia 14 tahun karena tidak munculnya
pertumbuhan dan perkembangan ciri-ciri sekunder sex
 Tidak mens pada usia 16 tahun meskipun muncul pertumbuhan
dan perkembangan normal ciri-ciri sekunder sex
 Pada wanita yang dulunya mens, kehadiran mens yang lamanya
sama dengan 3 interval siklus sebelunya atau 6 bulan
 Kedisiplinan mungkin tidak diperlukan berdasarkan situasi klinis
(contoh perempuan dengan turnor syndrome)

II. Prinsip Dasar Fungsi Mens


 Jaur pengeluaran yang lengkap dibutuhkan
 Pengeluaran membutuhkan pengguguran endometrial
 Endometrium bergantung pada ovarian steroid
 Fungsi ovarian bergantung pada anterior pituitary
 Fungsi pituitary bergantung pada GnRH
 Diagnosis compartment membantu
– Compartment I – Kelainan jalur pengeluaran atau organ target
uterin
– Compartment II – Kelainan ovary
– Compartment III – Kelainan anterior
– Compartment IV – Kelainan hypothalamus

III. Evaluasi Amenorrhea


 Galactorrhea (non puerperal sekresi payudara) dapat terjadi dan
dihubungkan dengan amenorrhea
 Langkah 1
1. Mengukur TSH
2. Mengukur prolactin
3. Tantangan progestasional
 Tambahan pandangan tentang turcica yang berbentuk kerucut :
 Hypoothyroidisme
– Durasi yang lebih lama biasanya berakibat pada
peningkatan galactorrhea dan prolactin
– Ini dihubungkan dengan penurunan hypothalamic dopamin
dan pengaruh TRH pada pituitary
– Level prolactin selalu lebih kurang dari 100 ng/mL pada
kasus hypothyroidisme primer
– Kelainan pada sella dapat dilihat di hypothyroidisme
– Akibat dari pituitary hypertrophy dan hyperplasia
– Dapat juga dilihat pada pasien dengan gonadotropin yang
naik dan kegagalan prematur ovarian
– Dapat menjadi amenorrhea primer atau sekunder
 Tantangan progestasional
– Berguna untuk menilai level endogenous estrogen dan
memastikan saluran aliran
– 3 pilihan untuk mengawali tantangan progestasional adalah
sebagai berikut :
1) 200 mg intramuscular progesteron
2) 300 mg oral progesteron yang dimikron
3) 10 mg oral medroxyprogesteron asetat x 5 hari
– Perdarahan seharusnya terjadi dalam 2 – 7 hari
– Jika perdarahan muncul, maka diagnosisnya adalah anovulasi
– Perdarahan harus dipertimbangkan lebih dari bercak-bercak
saja
– Kegagalan penghentian perdarahan dapat terjadi dalam 2
kasus khusus
 Peningkatan androgen dengan sindrom PCO  berakibat
pada endometrium yang decidual
 Peningkatan level progesteron terjadi pada pasien dengan
congenital adrenal hyperplasia
– Pasien yang anovulasi harus ditangani dengan layak
 Melindungi dari endometrial hyperplasia, berikan 10 mg/hr
medroxyprogesteron asetat x 10 hari/bulan
 Dosis rendah oral kontrasepsi juga membantu
– Jika pasien memiliki kegagalan penghentian perdarahan
setelah penghentian yang lalu, kemudian lanjutkan evaluasi
dan cari sumber tambahan. Pertimbangkan ovulasi sebagai
respon tantangan progestin sebagai etiologi yang mungkin.
– Dalam ketiadaan galactorrhea dan dengan level prolactin
normal dan penghentian perdarahan, evaluasi lebih lanjut
untuk mengetahui tumor pituitary tidak perlu.

 Langkah 2
– Lakukan jika tidak ada masalah penghentian aliran
– Tidak ada masalah jalur pengeluaran ataupun proliferasi
estrogen endometrium
– Langkah 2 menjelaskan situasi ini
– Metode :
Gunakan oral estrogen selama 2 hari
– 1,25 mg estrogen konjugasi
– 2 mg estradiol
– Tambahan 10 mg medrocy progesteron asetat x 5 hari
– Ulangi lagi jika tidak ada perdarahan

 Langkah 3
– Tentukan apakah masalahnya pada gonadotropin atau aktivitas
folicular
– Tunggu 2 minggu setelah langkah 2 untuk membolehkan
gonadotropin kembali ke awal (tabel 11.1)

IV. Gonadotropin Tinggi


 Penerapan klinis sangat penting
– Ulangi beberapa bulan
– Hubungan dengan ketiadaan folikel ovarian sangat diyakini
– Situasi yang jarang muncul adalah dimana gonadotropin tinggi
ditemui pada pasien yang ovarinya mengandun folikel. Ini
dapat disebabkan oleh hal-hal sebagai berikut :
 Produksi gonadotropin oleh tumor (sangat jarang)
 Penurunan gonadotropin tunggal – FSH tinggi atau normal
atau LH rendah
– Meningkatnya  subunit dapat ditemui
– Munculnya kandungan pituitary – gonadotrope adenoma
 Gonadotropin – mensekresi adenoma
– Tidak berkaitan dengan amenorrhea
– Dievaluasi dengan memeriksa level  subunit
 Perubahan perimenopausal
– Penurunan produksi inhibin – level FSH naik
– Bukan penanda pasti ketidaksuburan
 Ovary yang tidak sensitif atau berbahaya
– Ketiadaan atau menurunnya reseptor gonadotropin
– Bentuk kegagalan auto imun
– Laparotomy tidak disarankan
 Kegagalan ovarian prematur berkaitan dengan penyakit
auto imun
– Pemunculan folikel primordial normal; mengembangkan
folikel yang dikelilingi oleh sarang limfosit dan sel
plasma
– Mekanismenya tidak diketahui
– Uji lengkap indikasi tiroid
– Sindrom polyglandular biasanya jarang muncul
– Adrenal yang tidak mencukupi terlihat sering
 Antibodi melawan P450cc
 Kegagalan ovarian prematur; mengawali kegagalan
adrenal
 Pengawasan adrenal dilanjutkan
– Kondisi jarang lainnya dikaitkan dengan kegagalan
ovarian prematur
 Myasthenioa gravis
 Idiopathic thrombocytopenic purpura
 Rheumatoid arthritis
 Vitiligo
 Auto imun hemolytic andemia
– Kesulitan induksi ovulasi, beberapa berhasil dengan
penggunaan GnRH agonist, steroid dan dosis tinggi
gonadotropin
 Galactosemia
– Jarangnya kelainan resesif autosomal
– Penurunan pada perpindahan galactosa 1 fosfat uridryl
– Galactosa yang banyak pengaruh langsung toxic pada migrasi
sel germ

 Penurunan enzim
– Penurunan 17 -hydroxilase
 Ketiadaan ciri seks sekunder
 Hipertensi dan hypokalemia
 Meningkatnya level progesteron
– Penurunan aromatase

 Kebutuhan untuk evaluasi kromosom


– Semua pasien di bawah usia 30 dengan gonadotropin
meningkat
– Kehadiran mosaisisme dengan kromosom Y membutuhkan
pengosongan daerah gonadal resiko perusakan transformasi
sel germ
 Gonadoblastoma
 Dysgerminoma
 Yolk sac tumor
 Choriocarcinoma
– 30% pasien dengan kromosom Y tidak akan kuat
– Bahkan jika pasien memiliki karyotipe normal, memerlukan
pengobatan pelvic tahunan
– Pada pasien di atas 30 tahun, diagnosisnya prematur
menopaus
– Tumor muncul pad awal usia 30 tahun dan biasanya pada awal
20
– Juga pada karyotipe wanita dengan kegagalan ovari prematur
yang tingginya < 63 inchi dapat diindikasikan turner syndrom
atau turner mosaic

 Kegagalan ovarian dini : dilema klinis


– Fungsi ovari normal terdapat pada 10% - 20% pasien
– Penyembuhan mungkin secara spontan
 Hubungan yang masih dipertanyakan dengan terapi
estrogen
 Tidak ada dampak yang ditentukan pada satu penelitian
– Deteksi antibodi ovari memiliki nilai klinis sediki
– Melakukan tes darah untuk penyakit auto imun
 Kalsium
 Fosfor
 Gula darah puasa
 AM cortisol
 Thyroxin bebas (T4)
 TSH
 Antibodi tiroid
 Jumlah sel darah lengkap dan tingkat sedimentasi
 Protein total
 Faktor reumatoid
 Antibodi antinuklir
– Uji respon ACTH tidak perlu
– Hypotiroidisme biasa dihubungkan dengan kegagalan
prematur
– Pertimbangan induksi ovulasi jika berikut ini benar :
1. FSH : LH rasio < 1
2. Estradiol > 50 pg/ml

V. Gonadotropin Normal
– Bagaimana seorang pasien bisa mempunyai penghentian negatif
tetapi FSH dan LH normal? Jawabannya ada pada keheterogenan
molekul glicoprotein
 Muncul peningkatan jumlah asam sialic
 Hormon secara biologi tidak aktif
– Pelajaran di rumah
 Level FSH dan LH pada rentang normal pada pasien dengan
penghentian perdarahan negatif maka konsisten dengan
kegagalan pituitary dan CNS
 Evaluasi harus mengikuti petunjuk untuk gonadotropin rendah

VI. Gonadotropin Rendah


– Perlu membedakan antara pituitary dan CNS hypothalamic
etiology
 Lakukan CT atau MRI
 MRI lebih baik
 Pendekatan konservatif digunakan untuk tumor pituitary kecil
– Kebanyakan tidak berubah
– Tumor < 10 mm tidak membutuhkan pengobatan
 Jika prolactin > 100 ng/mL lakukan MRI
 Dasar ganda pada bentuk kerucut adalah normal
 Sejarah masalah penglihatan/sakit kepala harus dilakukan CT
atau MRI
 Level prolactin > 100 ng/mL membutuhkan pendekatan lebih
agresif; sejumlah besar prolactin < 100 ng/mL bukanlah sekresi
prolactin, tapi menyebabkan penekanan batang dan dapat
menurunkan pengiriman dopamin, menuju ke
hyperprolactinema

 Mikroadenoma
– Prolactin < 100 ng/mL
– Penglihatan kerucut normal
– Berikan dopamin agonist untuk hamil, jika tidak lakukan
penguatan prolactin/tahun
 7 alasan mengapa diagnosis dengan mikroadenoma tidak perlu
1. Mikroadenoma sangat umum
2. Jarang tumbuh pada saat hamil
3. Jarang meningkatkan ke makroadenoma
4. Tingkat muncul kembali setelah operasi tinggi
5. Pengobatan alami tidak dipengaruhi oleh pengobatan
dopamin
6. Tidak ada kontraindikasi untuk terapi penggantian hormon
dan penggunaan oral kontrasepsi
7. Secara keseluruhan, ini menghindari masalah incidertaloma

 Pituitary Incidentaloma
– Pituitary mikoadenomus ditemukan pada 9 – 27% autopsier
– Mikroadenomas diam tidak tumbuh
– Istirahat pada tahun 1, 2 dan 5 pada mikroadenoma, dan
tahun 0,5, 2 dan 5 pada makroadenoma
– Pertumbuhan membutuhkan pengobatan
– Pemeriksaan minimal hormon termasuk prolactin, TSH, IGF-
1 dan 24 jam urinary cortisol atau test dexamethason -
supreson
 Evaluasi pada abnormal sella turcica/prolactin tinggi
– Test endocrin dibalik prolactin dan sel turcica berbentuk
kerucut tidak membantu
– Evaluasi lebih lanjut diperlukan untuk prolactin > 100 ng/mL
dan abnormal sella turcica

VII. Hypogonadotropic Hypogonadism


– Diagnosis ketiadaan
– Tes profokatif tidak membantu

VIII. Kelainan khusus dalam kompartmen


– Frekuensi di amenorrhea sekunder (Tabel 11.2)
– Kompartment I. Kelainan jalur aliran uterus
 Sindrom Asherman
– Amenorrhea sekunder mengikuti perusakan endometrium
– Pola tipikal adalah synechiae ganda pada hysterogram;
diagnosis hysteroscopu lebih akurat
– Disamping stenosis cervical pada beberapa kasus;
hematometra tidak muncul; mungkin respon pada peningkatan
tekanan intrauterin
– Etiologi
– Sering karet pasca partum
– Operasi uterin lain dalam membantu, termasuk penghentian
section, myomectomy, dan metroplasty
– Masalah yang jarang
– TBC endometrish
– Uterin schistosomiasis
– Alat intrauterin – infeksi dan penyakit inflammatory pelvic
– Pengobatan
 Hysterescopy
 Kateter pediatric foley ditempatkan di dalam uterin cavity
setelah section
 Isi dengan 3 ml cairan
 Biarkan selama 10 hari
 Tutupi dengan antibiotik spectrum – luas
 Merangsang pertumbuhan kembali endometrial dengan
estrogen dosis tinggi x 2 bulan
 Estrogen konjugasi equine, 2,5 mg/hari
 Medroxyprogesteron asetat, 10 mg/hari selama minggu
ke 3 setiap bulan
 Usaha dengan operasi perbaikan
 Pengobatan memiliki tingkat kesuksesan 70-80% dengan
melihat kehamilan; kehamilan mungkin rumit pada
persalinan pra termin, plasenta accreta, plasenta previa dan
pasca partum hemorrhage

 Anomali Mullerian
– Perlu mengatur disrupsi segmental tuba mullerian di
amenorrhea primer
– Observasi langsung
 Imperforat hymen
 Obliterasio orifice vagina;
 Lapses pada saluran vagina yang berkelanjutan
– Ketidaknormalan yang mengganggu ini dapat berakibat
hematocolpos, hematometra dan hematopertonem
– MRI sangat membantu

 Agenesis Mullerian
– Sindrom Moyer – Rokitansky – Kuster – Hausev
 Amenorrhea primer dengan tidak ada vagina yang jelas;
penyebab utama amenorrhea primer (1 dari 4000 wanita)
 Rentang yang lebar keabnormalan saluran reproduksi atas
(vagina atas, tuba, uterus)
 Dapat muncul beberapa bentuk pseudoherma froditism lik
 Penting menunjukkan karyotipe wanita normal
– Fungsi normal ovarian
– Pertumbuhan dan perkembangan normal
– Etiology
 Penyebab pasti tidak diketahui
 Penyebabnya adalah mutasi pada gen untuk AMH atau
reseptor AMH
– Tidak ada aktivasi mutasi diketahui
– Ketidakaktifan mutasi menuju pada keabnormalan
bentuk mullerian
– Kemunculannya sporadis, tapi biasanya ditemukan dalam
sebuah keluarga, mutasi di galactosa 1 fosfat uridyl gen
transferse diketahui
 Berbeda dari klasik galactosemia
 Kegagalan ovarian prematur lebih umum pada pasien ini
– Evaluasi lebih jauh
 1/3 pasien memiliki keabnormalan jalur urinary
– Ginjal ectopic
– Renal agenesis
– Ginjal berbentuk seperti kuda
– Abnormal tuba
 Kira-kira 12% mempunyai keabnormalan skeletal
– Kebanyakan mengandung spine
– Syndactyly dapat muncul
 MRI lebih bagus daripada USG dan lebih murah dan kuran
invasive daripada laparoscopy
– Pengobatan – dilasi vaginal (metode frank) lebih disukai pada
bentuk operasi vagina buatan
 Dimulai di arah posterio; setelah 2 minggu, rubah ke axis
normal vagina
 Meningkatkan secara bertahap ukuran dilator
 Metode ini berhasil
– Pilihan operasi
 Operasi vecchiati membuat saluran melalui transabdominal
atau laparoscopy; vagina yang berfungsi dihasilkan pada
hari 7 – 9
 Operasi diperlukan pada wanita :
1. Gagal dengan metode Frank
2. Menolak metode Frank
3. Sudah ada uterus dan pasien ingin menjaga kesuburan
– Namun jika servik citretic, hysterectomy dianjurkan
– Waspadai menjaga kesuburan pada kasus agenesis
vaginal kompleks.
 Transverse vaginal septum – kegagalan pembuatan saluran distal
pada 1/3 vagina
– Pasien biasanya memiliki gejala hambatan mens dan frekuensi
urinary
– Tidak ada introital distention dengan valsalva manuver
– Diikuti oleh anomali saluran reproduksi atas
 Hambatan distal
– Pertimbangkan tindakan darurat
– Keterlambatan pengobatan dapat menuju pada perubahan
inflamatory dan endometriosis
– Diagnosis dengan jarum dapat menuju ke peralihan
hematocolpos ke pyocolpos
 Potensial reproduksi
– Dibutuhkan dukungan
– Genetif dapat dihasilkan

 Ketidaksensitifan androgen (pembentukan feminim testis)


– Gambaran
 AIS lengkap adalah diagnosis pada pasien dengan
ketiadaan uterus dan saluran vaginal buta
 Penyebab ke 3 amenorrhea primer setelah disgenesis
gonadal dan agenesis mullerian
 Mungkin bentuk psudohermafroditisme laki-laki
– Karyotipe laki-laki
– Pseudohermafrodit : genitalia melawan gonad (tabel 11.3)
 Genetic/gonadal laki-laki dengan kegagalan urilisasi
 Transmisi oleh hubungan – x
 Pertimbangkan diagnosis kasus berikut :
1. Anak perempuan dengan inguinal hernia
2. Pasien dengan amenorrhea primer dan ketiadaan uterus
3. Pasien tidak mempunyai bulu
 Pertumbuhan dan perkembangan normal
 Tingginya melebihi rata-rata
– Kecenderungan eunuchoid
– Dada/payudara besar – tidak normal dengan puting kecil
dan daerah aerola pucat
 Kira-kira 50% pasien menderita inguinal hernia
 Vaginal buta tidak dalam
 Rudimentasi tuba falopi memiliki garis epithelial
 Ginjal berbentuk tapak kuda
 Mungkin intraabdominal atau di hernia sac
 Mirip dengan cryptorchid testis tapi nodular
 Setelah pubertas, tubular tidak matang berkembang
– Sel germ dan sertoli tidak matang
– Tidak ada spermatogenesis
– Insiden tinggi neoplasma
 20% insiden kerusakan
 52% insiden neoplasia
– Pada AIS, perpindahan gonad pada usia 16 setelah
perkembangan seksual penuh didapati. AIS muncul
pada peran pengecualian bahwa gonad dengan
kromosom yang membutuhkan perpindahan segera
 Level hormon
– Level plasma testosteron pada rentang normal – tinggi pada
pria
– Pembersihan plasma dan metabolisme normal
– AMH muncul, maka perkembangan mullerian dihambat; uterus,
tuba dan vagina atas tidak ada
 Ketidaksensitifan androgen yang tidak lengkap
– 1/10 bentuk yang komplit
– Muncul beberapa pengaruh androgen; perkembangan axilary
dan rambut kemaluan dengan payudara
– Gonadectomy dibutuhkan segera untuk mencegah virilisasi
lebih lanjut di aktivitas 17 -hidroxy steroid dehydrogenase
muncul dengan gaya yang sama
 Identitas gender
– Identitas gender wanita sepenuhnya pada AIS
– Diberikan pendidikan melalui konsultasi psikologis
 Kompartmen II : Kelainan ovary
– Gambaran singkat
 Masalah perkembangan gonadal dapat muncul sebagai
amenorrhea primer atau sekunder
 Kira-kira 30 – 40% kasus amenorrhea primer mempunyai kelainan
gonad
 Karyotipe pada amenorrhea primer :
– 45, X – 50%
– Mosaic – 25%
– 46, X – 25%
 Karyotipe pada amenorrhea sekunder :
– 46, X
– Mosaic (45, X/46, XX)
– X delesi
– 47, XXX
– 45, X
 Kedua-dua kromosom X harus muncul dan aktif untuk
menghindari meningkatnya kehilangan folikuler
 Kegagalan ovarian pada pasien 46, XX dapat menggambarkan
pertukaran gen khusus, mungkin pada kromosom X
 Dapat dihubungkan dengan ketulian neurosensori (sindrom
perrault); pertimbangkan penilaian pada semua kasus disgenesis
46, XX gonadal
 Disgenesis gonadal murni merujuk pada munculnya gonad yang
rusak karena karyotipe
 Campuran dysgenesis gonadal diterapkan pada kasus-kasus
dengan lapisan testicular pada satu sisi dan gonad rusak di sisi
lain

 Sindrom Turner
– Diagnosis seorang berdasarkan evaluasi berikut :
 Ukuran badan pendek
 Leher pendek
 Dada rata
 Meningkatnya sudut di sikut
 Hypergonadotropic hypoestrogenic amenorrhea
– Tidak ada produksi hormon sex gonadal; muncul amenorrhea
primer
– Periksa karyotipe untuk melihat mosaic, 40% mempunyai
mosaic atau ketidaknormalan kromosom X atau Y
– Periksa autoimun, cardiovascular, anomali renal

 Mosaic
– Kehadiran kromosom Y harus diketahui
– Kira-kira 30% pasien dengan kromosom Y tidak
mengembangkan virilisasi
– Jika standar cytogenetic analisis belum pasti, maka lakukan
pemeriksaan DNA khusus X dan Y; ini juga dibutuhkan pada
kasus virilisasi bahkan jika Y tidak muncul di karyotipe.
– Dampak mosaic juga perlu dalam ketiadaan garis sel
mengandung Y :
 Beberapa fungsi reproduksi mungkin
 Pasiennya pendek (< 63 inchi)
 Menopaus dini
– Semua pasien dengan ketiadaan fungsi ovarian dan jumlah
perubahan di kromosom sex dicirikan memiliki disgenesis
gonadal

 Sindrom Swyer
– Fenotipe wanita dengan sistem mullerian jelas, testosteron
wanita normal dan kurangnya perkembangan sex
– Karyotipe XY
– Gonas harus dipindahkan di kasus ini

 Agenesis gonadal (sindrom pelvis kosong)


– Tidak ada masalah klinis yang rumit
– Penyebab lain ketiadaan perkembangan terbuka untuk ditebak
– Hypergonadotropic hypogonadism
– Perkembangan tipe wanita
– Perpindahan gonadal rusak pada kasus karyotipe XY
 Sindrom ovary yang tidak rusak
– Pertumbuhan dan perkembangan normal
– Amenorrhea
– Muncul folikel jarang
– Naiknya gonadotropin
– Tidak ada bukti penyakit autoimun
– Laparotomi dibutuhkan untuk diagnosis

 Kegagalan ovarian prematur


– Fenomena yang biasa
 1% wanita memasuki menopaus pada usia < 40 tahun
 10 – 28% pasien dengan amenorrhea primer
– Etiologi biasanya tidak dikenali
 Kemungkinan karena genetis; ketidaknormalan kromosom
sex bisa diidentifikasi, termasuk 45m X0; 45, XXY dan
mosaic
 Terlihat peningkatan atresia oocyt
 Etiologi lain : paska infeksi, paska radiasi dan pasca
kemoterapi
– Gambaran spektrum disesuaikan dengan waktu
– Anggapan fungsi ovari yang umum muncul pada 10 – 20%
pasien
– Evaluasi lebih lanjut
 Penelitian penyakit auto imun
 Penilaian aktivitas ovarian pituitary
– Pengobatan
 HRT – oral kontrasepsi lebih disukai karena penyembuhan
yang spontan
 Donor oosit untuk hamil – perempuan gadis kandidat yang
tidak baik untuk pendonoran telur pada kasus ini
 Penjelasan tentang kegagalan ovari
 Penjelasan molekul untuk kegagalan obari
– Populasi finish dengan penghentian pola keturunan
– Mutasi point pada reseptor FSH ditemukan
 29% pasien dengan kegagalan ovari prematur di Finlandia
 Tidak ada mutasi ni di AS atau Brasil
– Kelihatannya kondisi heterogen dengan penyebab ganda
– Kasus terisolasi mutasi reseptor LH dan 59 translokasi XY;
juga pra mutasi tempat yang menghantar sindrom X
– Pengaruh radiasi dan kemoterapi
 Efek radiasi tergantung dosisnya
 Level steroid turun dan gonadotropin naik dalam I minggu
ovari yang tidak radiasi
– Fungsinya dapat diketahui setelah bertahun-tahun
amenorrhea
– Kerusakan akibat kegagalan ovari dini
 Jika pasien hamil, resiko kehamilan tidak lebih besar
daripada yang normal
 Transposisi ovarii diluar dari tempat radiasi dapat
mencegah kerusakan
 Oven mikrowave tidak merusak ovari (tabel 11.4)
 Kemoterapi
– Agen alkylating sangat toxic
 Kombinasi kemoterapi tampak sama dengan agen
alkylating
 2/3 pasien kanker payudara pra menopaus yang diobati
dengan cyclophosphamid, methotrexate dan 5-fluoracil
kehilangan fungsi ovari
– Beberapa saran mengatakan bahwa GnRH agonist melindungi
folikel
– Oocyte cryopreservasi sebagai pengawet kesuburan nanti

 Kompartment III : kelainan anterior pituitary


– Gambaran singkat
 Tumor pituitary
– Tumor berbahaya hampir tidak pernah diharapkan
– Namun, pertumbuhan tumor berbahaya dapat menjadi
masalah karena tempat terbatas; pertumbuhan keatas
menekan optic chiasme
– Tumor extra pituitary juga mempengaruhi penglihatan
 Craniopharyngiomas
 Meningiomas
 Gliomas
 Chordomas
 Tumor metastatic
– Hypogonadism dan pubertas lambat membutuhkan evaluasi
CNS melalui MRI

 Tanda-tanda klinis untuk adenoma pensekresi non prolactin


 Acromegaly
– Amenorrhea dan galactorrhea dapat memunculkan klinikal
penuh
– Mengukur pertumbuhan hormon selama tes oral toleransi
glukosa; kurangnya penekanan pertumbuhan hormon adalah
diagnostic
– Mengukur sirkulasi level IGF-1 di semua makro adenemos
 Penyakit yang tidak mengenakkan
– Sekresi ACTH yang banyak muncul
– Penyebab tidak biasa untuk hypertiroidism sekunder
 Adenomas tidak berfungsi (sel noi)
– Gambaran singkat
 Kira-kira 30 – 40% semua sel tumor pituitary adalah sel nol
 Awal gonadotrope
– Mensekresi FSH dan bebas  subunit, tapi jarang LH
– Biasanya didiagnosis pada pasien menopaus dengan
gejala pengaruh massa/berat
 Gagal untuk regulasi turun dengan GnRH agonist
 Biasanya menurunkan level sekunder FSH dan LH ke
penekanan barang pituitary
– Dihubungkan dengan peningkatan prolactin
– Meningkatnya level FSH dan LH dalam kehadiran
mikroadenoma pituitary pada pasien amenorrhea
bukanlah konsekuensi sekresi tumor; cair penjelasan
lain
 Kumpulan non neoplastic
– Kista
– TBC
– Sarcoid
– Lyphocytic hypophysitis – infiltrasi auto imun pituitary
 Dapat menggambarkan tumor pituitary
 Sering muncul pada kehamilan atau pada 6 bulan pertama
paska partum
– Awalnya muncul sebagai prolactin yang baik
– Menuju pada hypopituitarisme
 Berpotensi kematian
 Obati dengan transphenoidal resection
 Pengobatan adenomas tidak berfungsi
– Jika tidak ada gejala dan < 10 m, diikuti setiap 1 – 2 tahun
– Jika tidak ada gejala dan > 10 mm, lakukan operasi denghan
terapi radiasi pasca operasi
 Ditindaklanjuti dengan gonadotropin dan  subunit
 Lakukan penggambaran setiap 6 bulan selama 1 tahun dan
kemudian 1 setiap 3 – 5 tahun
 Pertahankan fungsi thyroid dan adrenal

 Pituitary prolactin – pensekresi adenomas


– Gambaran singkat
 Tumor pituitary yang paling umum
– Kira-kira 50% adenomas pada otopsi
– 9 – 27% pasien pada otopsi memiliki adenomas;
didistribusi seks seimbang
 Prolactin tinggi ditemukan di 1/3 wanita dengan
amenorrhea; 1/3 dengan wanita yang akan menderita
galactorhea
 Ketiadaan galactorrhea pada hyperprolactinemia dapat
dijelaskan sebagai berikut dapat dijelaskan sebagai berikut :
– Respon pada lingkungan rendah estrogen
– Variasi pada imunoreaktid vs bentuk aktif biologis
 Prolactin sedikit adalah variant pre dominan
 Respon biologic adalah effek tambahan sirkulasi keluarga
dengan struktur varian
– Level prolactin yang sangat tinggi (> 1.000 ng/ml) sering
dikaitkan dengan tumor
– Fakta – fakta lain :
 1/3 wanita dengan galactorrhea memiliki mens normal
 ½ pasien dengan amenorrhea sekunder memiliki pituitary
adenoma; jika ini dikaitkan dengan galactorrhea; mereka
akan mempunyai sella abnormal
 Prolactin dan amenorrhea
– Hambatan denyut GnRH berakibat pada gangguan siklus
mens, mungkin akibat meningkatnya aktivitas opioid
– Pengobatan chronis naltrexone tidak memperbaiki siklus;
pengobatan yang menurunkan prolactin memperbaiki fungsi
normal
– Pengobatan – operasi vs medis
 Operasi
– Operasi syaraf transsphenoidal mencapai resolusi segera
 Pemulihan mens pada 30% pasien makroadeno dan 70%
pasien dengan mikroadenoma
 Tingkat yang berulang muncul dari 30 – 70%; 10 – 30%
mengembangkan pan hypopituitarism
– Komplikasi
 Kemunculan kembali
 Kekurangan CSF
 Meningitis
 Diabetes insipidus (6 bulan)
 Kurang dari 1% tingkat kematian
– Calon terbaik untuk operasi transsphenoidal
 Level prolactin antara 150 – 500 ng/mL
 Kemunculan kembali 26% jika paska operasi prolactinnya <
20 ng/mL; tingkat kesembuhan 50%
– Kegagalan operasi
 Gagal membentuk resection lengkap
 Tumor multifocal
 Disfungsi hypothalamic – tidak lagi karena tumor unifocal
– Penanganan kasus operasi
 Mens teratur – evaluasi periodik
 Amenorrhea, oligomenorrhea, atau meningkatnya prolactin
yang muncul kembali – lakukan sebagai berikut :
1. Periksa prolaktin setiap 6 bulan, dan lakukan
penggambaran setiap tahun selama 2 tahun
2. Dilanjutkan dengan pemeriksaan sell turcica selama
beberapa tahun
 Jika tumor tumbuh kembali, usahakan mengendalikan
dengan bromocriptine mesylate (parlodel) atau dopamin
agonist yang lain jika dibutuhkan

 Radiasi
– Respon kurang memuaskan dibandingkan operasi
– Panhypopituitarism
– Penerapan radiasi – sangat terbatas
 Pengobatan agonist dopamin – bromocriptin
– Pengiriman asam lysergic; bromin pada posisi 2
– Dopamine agonist
 Mengikat reseptor
 Menggambarkan penghambatan dopamin sekresi pituitary
prolactin
 28% bromocriptin diserap dari jalur gastrointestinal
– 94% dimetabolisme di saluran pertama
– 30 haril exkretori; paling banyak biliary
 1,25 atau 2,5 mg bisa efektif
– Juga pelepasan lkamban atau bentuk oral tersedia
– Persiapan intramuscular juga tersedia
 10% pasien tidak merasakan efek samping
– Termasuk gugup, sakit kepala dan pingsan; orthostatic
hypotensi sekunder ke splenicdilasi renal
– Gejala neuropsikiatri terlihat di kurang dari 1%
 Menghindari gejala dengan mengurangi dosis pada waktu
telur dengan lamban; penerapan vaginal juga efektif
 Berhenti pada awal kehamilan atau ovulasi berikutnya
– Hasil pengobatan
 Kira-kira 80% pasien amenorrhea, galactorrhea tapi tidak
ada tumor mensnya kembali normal
 Rata-rata waktu mens 5, 7 minggu
– 75% penurunan pada 6 minggu
– Penghentian lengkap 12 minggu
 Amenorrhea muncul lagi pada 41% dalam 4,4 minggu
berhentinya pengobatan
 Galactorrhea muncul lagi 69% dalam 6 minggu berhentinya
pengobatan
– Luluhnya tumor dengan bromocriptine
 Macroadenoma akan luluh
– Dosis lebih besar dari 10 mg tidak membantu
– Peningkatan penglihatan akan muncul
– Biasanya penciutan yang cepat terlihat dalam 3 bulan
pertama pengobatan
 Level prolactin > 2.000 ke 3.000 ng/mL menghadirkan
serangan sinus covernous; level > 1.000 ng/mL
dihubungkan dengan serangan tumor lokal
– Tumor mengecil diawali dengan penurunan prolactin
– Respon keseluruhan sulit diprediksi
– Namun, level prolactin non responden akan menjadi
ukuran tumor non responden
 Pengobatan menghasilkan penurunan ukuran sel dan
necrosis sel; tidak laporan penyembuhan tumor dengan
bromocriptine

 Agonist dopamin lainnya


– Pergolide
 Tahan lama
 Lebih baik
 Dosis tunggal harian, 50 – 150 mg
 Berguna untuk pasien bromocriptin - resisten
– Cabergoline
 Dosis oral 0,5 – 3,0 mg Q minggu
 Efek samping rendah
 Dapat digunakan melalui vagina
 Terbatas pengetahuan keselamatan fetal
 Kesimpulan : Terapi pituitary prolactin pensekresi adenomas
– Makroadenomas
 Gunakan dosis dopamin agonist serendah mungkin;
membutuhkan 5 – 10 mg QD bromocriptin
– Mengurangi dosis ketika penciutan terjadi
– Mengukur prolactin setiap 3 bulan sebagai penanda
 Penghentian pengobatan dihubungkan dengan
pertumbuhan kembali; oleh karena itu pengobatan harus
dilakukan dalam jangka panjang.
 Ulangi MRI setelah 1 tahun untuk melihat respon
– Berguna untuk kasus pelebaran suprasellar dan
kerusakan penglihatan setelah pengobatan dopamin
agonist
– Debulk tumor paling besar diawali pengobatan
 Pertimbangkan kehamilan setelah penciutan tumor
 10% tumor tidak menciut, kegagalan tumor menciut
disamping normalisasi prolactin sejalan dengan sel tumor
nol
– Penekanan batang
– Indikasi operasi awal

 Mikroadenomas
– Pengobatan dilakukan untuk menghindari 2 masalah :
1. Ketidaksuburan
2. Ketidaknyamanan payudara
– Indikasi untuk pengobatan pada pasien yan tidak mencari
kesuburan tidak jelas, pantau dengan seksama
– Lihatlah sella kerucut setiap 12 bulan selama 2 tahun
 Jika tidak ada perubahan, cek kembali prolactin setiap
tahun
 Jika prolactin naik, perubahan kerucut terlihat, muncul sakit
kepala/gejala penglihatan, lakukan MRI
 Jika pertumbuhan naik, perlu pengobatan
 Prolactin naik dapat muncul tanpa pertumbuhan tumor

 Makroadenoma/mikroadenoma harus ditindaklanjuti setiap 6


bulan. Jika stabil, cek kembali prolactin setiap tahun (gambar
11.1)
– Lakukan CT dan MRI untuk meningkatkan prolactin dan
meningkatkan simptom; juga lakukan penggambaran pada
tahun 1, 2, 4 dan 8
– Dapat berusaha untuk menghentikan setelah 5 – 10 tahun
dopamin agonist
 Periksa prolactin setiap 3 bulan saat terjadi penghentian
 Penggambaran 1 tahun kemudian jika prolactin tetap
normal
 Kehamilan dan prolactin pensekresi adenomas
– 80% wanita dengan prolactin naik dapat hail dengan
bromocriptin; pemberian asi tidak merangsang pertumbuhan
tumor
– Resolusi spontan muncul setelah kehamilan kurang dari 2%
akan mengembangkan tanda atau gejala konsisten dengan
pertumbuhan tumor selama kehamilan
 5% tumor membesar
 15% wanita hamil dengan macroadenomas
 Kehilangan penglihatan lebih umum di makroadenomas
– Test penglihatan rutin, prolactin atau penggambaran sella tidak
perlu pada ketiadaan gejala
– Tumor tumbuh kembali setelah kehamilan terjadi lagi dapat
menuju pada sindrom sella kosong
– Pelebaran tumor dapat diobati dengan bromocriptin
 Tidak ada dampak pada fetus atau bayi yang baru lahir
 Cairan amniotic prolactin berasalk dari decidua
 Sindrom sella kosong : ketidaklengkapan congenital diafragma
sella
– Ruang subarachnoid melebar ke pituitary foss
 Kelenjar pituitary terpisah dari hypotalamus dan memipih
 Lantai sella di demineralisasi dari tekanan CSF
– Dampak sekunder operasi, terapi radiasi, atau pemecahan
tumor pituitary
– Ditemukan 5% autopsi (85% wanita)
 5 – 16% pasien dengan amenorrhea dan galactorrhea
 Kemunculan pituitary pensekresi adenoma
– Kondisi berbahaya yang tidak meningkatkan kegagalan
pituitary
 Resiko utama adalah tidak perlu operasi
 Pemeriksaan tahunan (prolactin dan kerucut) harus
dilakukan untuk melihat pertumbuhan yang berkaitan
dengan microadenoma
– HRT atau induksi ovulasi aman

 Sindrom Sheehan
– Pemecahan akut dan necrosis pituitary
– Pasien biasanya mengalami kegagalan lactation dan hilangnya
rambut kemaluan
– Penurunan hormon pertumbuhan dan gonadotropin paling
umum, diikuti penurunan ACTH dan TSH; diabetes insipidus
biasanya tidak ada.

 Kompartment IV : Kelainan Sistem Saraf Pusat


– Hypothalamic amenorrhea
 Penurunan sekresi denyut GnRH
– Didiagnosis dengan pengecualian pituitary lesion
– Kategori paling umum hypogonadotropin amenorrhea
 Sering dikaitkan dengan stress
 Proporsi tinggi wanita berat badannya dibawah
– Tingkat penekanan menentukan klasik presentasi
 Ringan – fase luteal tidak cukup
 Sedang – anovulasi dan mens tidak teratur
 Banyak – hypothalamic amenorrhea
– Ciri klinis
 Rendah atau normal gonadotropin
 Level prolactin normal
 Gambaran normal sella turcica
 Kegagalan penghentian perdarahan
– Pengobatan tahunan
 Prolactin
 Kerucut sella dan setiap 2 – 3 tahun setelah tidak
ada perubahan nampak
– Penyembuhan spontan
 Kira-kira 72% setelah 6 tahun
 Pada pasien dengan kelainan pola makan,
pengembalian fungsi mens dihubungkan dengan
naiknya berat badan
– Etiologi GnRH/disfungsi gonadotropin
1. Pada primata menunjukkan peran CEH
penghambatan sekresi gonadotropi
2. Penghambatan dopaminergic frekuensi GnRH
– Kesuburan di masa datang
 Pilihan bagus untuk induksi ovulasi
 Induksi ovulasi dengan gonadotropin tidak
merangsang kembalinya fungsi mens normal

 Turun berat badan, anorexia, bulimia


– Obesitas dapat dihubungkan dengan amenorrhea; tidak
dihubungkan dengan keadaan hypogonadotropic
– Turun berat badan akut dapat berakibat hypogonadisme
 Berawal dari ketidakmampuan untuk mengatasi
seksualitas remaja/dewasa
 Kembali ke keadaan pra pubertas dicapai dengan
turun berat badan
– Anorexia
 Kematian dari 5% - 15%
– Diagnosis
1. Dimulai antara usia 10 dan 30
2. Turun berat badan 25% atau berat 15%
dibawah normal untuk usia dan tinggi
3. Perilaku khusus sebagai berikut :
 Penolakan
 Gambaran tubuh yang buruk
 Penanganan makanan yang tidak biasa
4. Salah satu dari berikut ini harus muncul :
 Lanugo
 Bradycardia
 Aktivitas berlebihan
 Makan berlebihan
 Muntah
5. Amenorrhea
6. Tidak diketahui penyakit medis
7. Tidak ada kelainan psikis
8. Ciri-ciri lain sebagai berikut :
 Constipatin
 Tekanan darah rendah
 Hypercarotenemia
 Diabetes insipidus
 Terjadi di 1% wanita muda
 Biasanya anak yang sedang stress dan
keinginan menjadi sempurna
 Pertambahan berat pada pubertas
mengawali anorexia syaraf;
 Diuretic dan salah guna laxatif dikaitkan
dengan hypokalemia
 Hypercarotenemia – penanda metabolis;
tidak semua wanita dengan ini akan
menderita amenorrhoic atau anovulasi.
 Bulimia
– Terlihat pada ½ pasien anorexia nervosa
– Fluktuasi berat badan; tidak turun ke level rendah
– Tingginya gejala depresi
 Masalah klinis anorexia
– Disfungsi sistem hypothalamic
– Nafsu makan
– Haus
– Temperatur
– Tidur
– Keseimbangan autonomic
– Sekresi endocrin
 FSH dan LH rendah
 Kortisol tinggi
 Prolactin normal
 TSH dan T4 normal
 3,5,3 tridothyronin (T3) rendah
 Kebalikan T3 tinggi karena kelebihan gizi

 Sembuh dari anorexia


– Respon GnRH normal pada berat 15% dibawah berat badan
ideal
– Dengan bertambah berat, kematangan GnRH axis muncul
– Neuropeptide Y dapat memberikan hubungan antara makanan
dan disfungsi mens
 Olaharaga dan amenorrhea
– Sebanyak 2/3 pelari memiliki siklus mens dengan fase luteal
singkat atau anovulasi
– Latihan dapat memperlambat menarch selama 3 tahun
– 2 pengaruh utama :
1. Level kritis lemak tubuh
2. Efek stress (gambar 11.2)
– Metode lain untuk mendeteksi lemak tubuh adalah berat
hydrostatis dan DEXA
– Hipotesis berat
 Turun dibawah 10% berakibat fungsi abnormal mens
 Variasi yang dipertimbangkan
 Masih dipertanyakan penyebab dan efej atau hubungan
kemunculan dengan ini
 Leptin menyarankan hubungan langsung
 Berlari di gelap menambah disfungsi
 Perubahan dengan latihan akut meliputi
 Penekanan gonadotropin
 Naiknya prolaktin
 Naiknya pertumbuhan hormon
 Naiknya testosteron
 Naiknya ACTH
 Naiknya noctural meningkatkan melatonin di
hypothalamic amenorrhea
 T4 rendah; atlet amenorrhea mempunyai tekanan
keseluruhan hormon thyroid
 Perubahan estrogen ke catecholestrogen muncul
 Menghasilkan 2-hydroxyesterone, 4-hydroxyestrone
– Merubah ke 2 methoxyestrogen, 4-metoxyestrogen
– Ditingkatkan oleh latihan fisik
 Respon pada jumlah lemak tubuh
 Tinggi pelari
– Reaksi psychologis vs meningkatnya endogenous opiates
– Endogenous opiates menekan GnRH; naltrexone dapat
memperbaiki fungsi mens
– Pengukuran sirkulasi -endorphin tidak membantu
 Atlet dan keseimbangan energi
– Reproduksi dihentikan untuk menyediakan energi untuk
olahraga; lemak tubuh penanda keadaan energi.
– Leptin juga respon stress
– Peningkatan IGFBP-1 menaikkan sensitivitas insulin,
menurunkan level insulin, dan meningkatkan level
pertumbuhan hormon; semuanya berinte raksi untuk menekan
sekresi GnRH (Gambar 11.3)
– Peningkatan GnRH membingungkan; penurunan leptin dan
peningkatan neuropeptide Y tidak cukup untuk menekan
eksresi CRH
– Level leptin
 Pola diurnal normal diamati pada atlet dengan siklus mens;
ketiadaan pola diurnal terlihat pada atlet dengan
amenorrhea
 Bersepeda dan atlet amenorrhea menurunkan level leptin
– Mengurangi lemak tubuh
– Hypoinsulinisme
– Hypercortisolisme
 Level rendah menandai lemak rendah; yang harus
merangsang hyperphagia, menurunkan energi dan
menekan sekresi gonadotropin
 Reaksi anorexic
– Sama dengan anorexia nervosa
 Pasien masih bisa mertespon gambaran tubuh
 Namun, peningkatan anorexia nervosa dapat muncul
– Penaikan berat badan sederhana dapat membalik amenorrhea
– Terapi hormon dianjurkan; perubahan diet dibutuhkan untuk
memperbaiki kandungan normal tulang
 Kelainan makan pada saat hamil
– Kehamilan membutuhkan 300 kalori extra/hari
– Berat badan naik 10 – 12 kg; pasien berat badan dibawah
normal naik 12 – 15 kg
– Dibutuhkan nutrisi yang mencukupi
 Menurunkan kelahiran pra termin
 Meningkatkan rata-rata berat badan kelahiran
 Menurunkan kematian janin
– Berat badan yang tidak memadai sebelum 24 dihubungkan
dengan peningkatan resiko gestasional pada bayi bahkan jika
diperoleh berat badan idealnya sewaktu dewasa
– Konsultasi dibutuhkan
 Penilaian sebelum induksi ovulasi
 Awal kehamilan
 Penurunan gen keturunan
– Penurunan khusus penyebab hypogonadotropic hypogonadism
tidak kenali
– Tidak ada mutasi  subunit dilaporkan; FSH tinggi, LH rendah
atau normal, peningkatan  sub unit, kandungan pituitary
menyarankan gonadotropin adenoma
– LH- dan FSH- mutasi dilaporkan; terjadi pada amenorrhea
primer
– Amenorrhea, anosmia dan sindrom kalman penurunan GnRH
berkaitan dengan anosmia atau hyposmia
– Amenorrhea primer
– Infantilisme sexual
– Gonadotropin rendah
– Normal 46, XX
– Sering tidak dikenali
 3 model transmisi adalah sebagai berikut :
1. Hubungan X
 Paling umum
 Dikaitkan dengan kelainan lain
 Tubuh pendek
 Ichthyosis
 Penurunan sulfat
2. Gen tunggal (KAL) pada Xp22.3
 Kode untuk anosmin-1
 Renal, tulang dan keabnormalan pendengaran
3. Autosomal dominan dan autosomal resesif terlihat
– Amenorrhea pasca pill lakukan penelitian jika pasien
amenorrhea selama 6 bulan berhenti oral kontrasepsi atau
selama 12 bulan setelah berhenti medroxyprogesteron
asetat (Depo – Provera)

IX. Terapi Hormon


– Pasien hypoestrogenic dan bukan calon induksi ovulasi perlu HRT
– Kandungan tulang bergantung pada usia normal reproduksi dan
level estrogen dan progesteron; latihan strenuous tidak
menyeimbangkan konsekuensi hypoestrogenisme
– Tingkat kehilangan kandungan tulang tergantung pada aktivitas
atlet
– Keadaan hypoestrogenic berhubungan dengan resiko stress yang
lebih besar
– Hilangnya kandungan tulang cepat pada awal beberapa tahun
– Jumlah tulang berkaitan dengan berat tubuh; respon akan gagal
selama berat bada abnormal
– Jumlah tulang berubah pada keadaan hyperprolactinemic
sekunder hypoestrogenisme; bukanlah efek yang bebas dari
prolaktin
– Pengobatan
 0,625 mg congjugated equine estrogen atau 1 mg
estradiol/hari; -5 mg medroxyprogesterone asetatatau 0,7 mg
norethindrone selama 2 minggu/bulan
 Pengukuran jumlah tulang secara periodik
 Kalsium tambahan (1.000 – 1.500 mg Qb) jika pasien menolak
terapi estrogen; dibutuhkan paling sedikit kalsium normal dan
Vit-D jika pada HRT
 Dosis rendah oral kontrasepsi memberikan kontrasepsi,
sebagai keuntungan penggantian hormon
ENDOMETRIOSIS

I. Etiologi
 John Sampson menyatakan bahwa peritoneal endometriosis
muncul dari pembenihan hingga ovarian endometriosis
 Buat menstruasi retrogade sebagai penyebab
 Kesimpulan syah oleh penelitian sebagai berikut :
1. Laparascopi menunjukkan aliran darah dari ujung fimbriated
tuba diamati di semua wanita mens
2. Endometriosis paling umum ditemukan di bagian tergantung
pada pelvis
3. Endometrial muncul dari aliran mens dapat menumbuhkan
kultur/jaringan
4. Endometriosis berkembang pada penelitian primata
menggunakan transposisi servikal atau suntikan retroperitoneal
5. Meningkatnya peristiwa pada wanita dengan halangan jalur
pengeluaran
6. Resiko endometriosis lebih besar dengan wanita siklus lebih
pendek dan aliran lebih banyak
7. Menstruasi retrogade muncul lebih sering di baboon dengan
spontan endometriosis
 Munculnya perkembangan jalur/aliran :
 Vascular
 Lymphatic
 Coelomic metaplasta
 Bukti mendukung teori coelemic metaplasia sebagai berikut :
1. Endometriosis muncul pada gadis dewasa sebelum mengalami
siklus
2. Endometriosis dilaporkan pada gadis pra pubertas
3. Endometriosis terjadi pada wanita yang tidak pernah mens
4. Endometriosis tempatnya tidak biasa-ibu jari, betis, lutut-
dijelaskan oleh mesenchymal limb buds adhacenty ke
coelomic epithelium
5. Endometriosis dapat terjadi pada pria dan biasanya
dihubungkan dengan penggunaan dosis tinggi estrogen
 Faktor genetik dan imunologik
 6% meningkat pada tingkat pertama hubungan dengan
penyakit
 Kembar monozigot yang sesuai
 Meningkatnya antibodi humoral

II. Kemunculan
 Kira-kira endometriosis muncul 3 – 10% wanita usia reproduktif;
terlihat pada 25 – 35% wanita tidak subur
 Terjadi dengan tingkat 4 dari 1.000 wanita antara usia 15 dan 64
tahun masuk rumah sakit setiap tahun
 Tidak pada wanita nulliparous; wanita kulit putih, atau wanita
diatas 30

III. Diagnosis
 Gejala dan tanda
– Banyak wanita tidak memiliki gejala, tapi awalnya
dysmenorrhea dan dyspareunia setelah bertahun-tahun bebas
dari rasa sakit mens dan coitus; kurangnya hubungan antara
sakit dan munculnya endometriosis yang terlihat;
 Infiltrasi lesionyang dalam sulit didiagnosis
 Sakit dapat dipindahkan
– Tidak ada bukti jelas disfungsi mens atau galactorrhea
dihubungkan dengan endometriosis
 Assay Ca-125
– Penanda kanker ovarian epithelial
– Sering ditingkatkan pada endometriosis; kesensitifannya terlalu
rendah untuk diperiksa tetapi penanda respon pengobatan
– Penyebab lain peningkatan Ca-125 termasuk :
 Kehamilan
 Leiomyomata
 Penyakit pelvic inflamatory
 Menstruasi
 Pengobatan fisik
– Pertimbangkan uji pelvic pada saat mens
– Uterus kemungkinan di retrovasi
– Cul-de-sac atau uterosacral nodularitas ditemukan pada 35%
pasien
– Endometriosis dapat dideteksi dengan MRI; hemorrhagoc kista
– Kemunculan laparoscopy bervariasi; lesion bisa merah, hitam,
biru, putih, atau bening

IV. Klasifikasi
 System masyarakat medis reproduktif Amerika melemah
 Peneliti inter dan intra bervariasi tinggi terlihat dalam berbagai
sistem

V. Endometriosis dan ketidaksuburan


 Secara jelas kelainan kesuburan ketika dihubungkan dengan tubal
atau adhesi ovarian
 Peran minimal atau ringan endometriosis tidak jelas dengan
mengacu pada ketidaksuburan
– Dyspareunia
– Peran yang masih dipertanyakan pada cairan peritoneal dan
PGs
– Peritoneal makrofagus
 Phagositosis sp[erma
 Sekresi interleukin (IL)-1
 Peningkatan IL-6
 Sekresi vascular faktor pertumbuhan endothelial
– Abnormal folicular dinamis
 Haruskah endometriosis ringan diobati?
– 5 tahun harapan kehamilan 90%
– Usaha random orang Kanada
 48% hamil pada grup yang diobati (biru/hitam lesion)
 45% hamil pada grup yang tidak diobati
 Endometriosis parah harus dioperasi.
Jika pasien tidak hamil setelah operasi, pindah ke gonadotropin,
superovulasi dengan intrauterin inseminasi atau IVF

VI. Pengobatan Operasi


 Operasi paling baik untuk adhesion atau endometriosis > 2 cm
 Perbaikan anatomi normal
 Pertimbangkan pra sacral neurorectomy untuk sakit pada garis
tengah
 Keberhasilan berhubungan dengan perluasan penyakit
– Sedang – 60%
– Parah – 35%
 Terapi medis pasca operasi membentu masalah sakit
 Kehamilan biasnaya muncul dalam 2 tahun pertama setelah
operasi; tingkat kemunculan kembali 20% dalam 5 tahun
 Operasi radical meliputi histerectomy dan oophortectomy, pasien
dengan perawatan ovarian mendapatkan 6x peningkatan resiko
munculnya kembali gejala

VII. Perawatan Medis


 Perawatan medis tidak berharga pada ketidaksuburan
 Terapi medis berguna untuk dysmenorrhea; dyspareunia, dan
nyeri pelvic
 Pilihan
1. Meneruskan oral kontrasepsi
 Dapat menambah implant ke sel decidual dengan kelenjar
inaktif
 Tingkat kehamilan 40-50% setelah penghentian
 Terapi yang bersifat menekan
2. Danazol
 Isoxazol berasal dari 17-ethinyl testosterone
 Tidak merubah level gonadotropin
 60 hasil metabolik
 Menciptakan androgen tinggi – lingkungan rendah
estrogen; menuju amenorrhea
 Efek samping paling sedikit 80% pengguna; 10%
mengganggu pasien
– Penurunan ukuran payudara
– Peningkatan jerawat
– Peningkatan hirsutism
– Atropic vagintis
– Hot flush
– Perubahan suara
– Kontraindikasi penyakit lever
– Berbahaya pada penyakit hati
 400 mg bid oral atau 200 mg QID oral
 Kemunculan kembali dalam 1 tahun pada 1/3 pasien
 Dosis lebih rendah 800 mg kurang efektif
3. Progestin
 Oral dan intramuscular medroxy progesteron asetat
keduanya efektif; dosis oral 30 mg/hari sama efektifnya
dengan danazol
 Sekresi LH menekankan  hypoestrogenic
 Efek samping
– Kekurangan tulang
– Naik berat badan
– Penurunan cairan
– Awal perdarahan
– Depresi
 Efektif untuk nyeri tapi tidak kesuburan
4. GnRH agonist
 GnRH asli memiliki siklus hidup ringkas
– Cleavage muncul antara asam amino 5-6, 6-7 dan 9-10
– Penggantian 6 atau glycine amide menghambat
degradasi
 Efek terapeutik terbaik dihubungkan dengan estradiol pada
20 – 40 pg/ml (tabel 28.1)
 Sama efektifnya dibandingkan dengan danazol atau
progestin, tidak ada perubahan lipid
 Terapi GnRH agonist bersifat menekan tidak kuratif
 6 – 8% menurun di trabecular tulang terlihat pada 6 bulan
pengobatan
– Biasanya, tapi tidak selalu, dalam 1 tahun
– Penggunaan 19-nortestosteron progestin membantu
mencegah keropos tulang
– Bifosfonat dapat digunakan juga
 Pengobatan ini tidak bermanfaat pada kesuburan

VIII. Kemunculan Kembali


 Tingkat kemunculan lagi 5 – 20%/tahun dengan terapi medis
 40% setelah 5 tahun; data GnRH agonist menunjukkan 5 tahun
tingkat kemunculan kembali 376 dan 74% penyakit minimal
dan parah
 56% setelah 7 tahun
 Tingkat kemunculan 10% dalam 1 tahun dan 20% dalam 5 tahun
setelah laparoskopi

IX. Pengobatan hormon setelah operasi


– Dimulai HRT setelah total abdominal histerectomy dengan
bilateral salpingo oophorectomy
– Resiko pertumbuhan penyakit residual diabaikan
– Selalu menambah progestin karena laporan kasus perkembangan
adenocarcinoma pada area endometriosis
X. Pencegahan Ketidaksuburan
 Obati temuan tambahan endometriosis dengan operasi;
pertimbangkan terapi medis pasca - operasi
 Penyakit ringan – OCPS
 Sedang / parah – GnRH agonist, prosera atau danazol
 Pertimbangkan penggunaan prophylactic OCPS pada wanita
dengan sejarah keluarga endometriosis
 Peningkatan peristiwa disfungsi ovulasi atau penurunan fase
lutheal belum diteliti
 Super – ovulasi meningkatkan fecundity tetapi bukan tingkat
akumulasi kehamilan
 Pasien dengan penyakit ringan dan parah lakukan IVF; sukses
dengan penyakit parah jauh lebih mengecewakan.

HORMON BIOSINTESIS METABOLISME DAN MEKANISME


TINDAKAN

I. Pendahuluan
 Hormon adalah unsur yang menyediakan alat komunikasi
– Paracrine : komunikasi intraseluler terlibat dalam difusi focal
unsur regulasi dari sel ke sel terdekat
– Autocrine : komunikasi intraselular dimana sel tunggal
menghasilkan unsur regulasi yang bertindak sebagai reseptor
dalam sel yang sama
– Intracrine : komunikasi intraselular yang muncul ketika unsur
yang tidak tersekresi mengikat reseptor intraselular
 Estradiol adalah contoh fungsi hormon penguji, pembentukan dan
metabolisme
– Sintesis
 Muncul dalam sel khusus (sel granulosa dari folikel atau
corpus luteum)
 Precursor dibutuhkan sintesis
 Sintesis muncul sebagai respon pada rangsangan, yang
merupakan sekresi FSH/LH
 Rangsangan
– Gonadotropin terlalu besar untuk memasuki sel, pengirim
pesan kedua dibutuhkan untuk mengantar signal.
– Gonadotropin mengaktifkan adenylate cyclase di membran sel
cyclic adenosine monofosfat (CAMP) (pengirim pesan kedua)
dihasilkan
– CAMP mengawali proses steroidegenesis
 Sekresi
– Secara langsung mengikuti sintesis
– Extradiol muncul dalam 2 bentuk : bebas dan terikat
– Kebanyakan hormon terikat ke pembawa protein, seperti
albumin atau SHBG
– Pengikatan bisa menghindari perubahan jumlah yang tiba-tiba
dan membatasi metabolisme
 Pengaruh biologis
– Ditentukan oleh kemampuan sel menerima dan menjaga
hormon
 Hormon bebas masuk ke sel melalui difusi
 Harus berinteraksi dengan reseptor di dalam sel
 Metabolisme
– Estra diol biasanya dilepaskan kembali ke aliran darah pada
saat misi telah terselesaikan
– Tidak seperti testosterone, estradiol tidak diubah dalam sel
target
– Pembersihan estradiol tergantung pada konversi (dari estrone
ke estriol) dan konjugasi (sulfokonjugasi dan glucuroconjugasi)

II. Numendature
– Struktur dasar adalah perhydrocyclopentan phenanthren
 3 6 – cincin karbon
 1 5 – cincin karbon
– 3 kelas utama steroid berdasarkan jumlah karbon atom yang ada :
1. 2-1 karbon : pregnane nucleus (progesteron)
2. 19 karbon : androstone nucleus (androgens)
3. 18 karbonm : estrone nucleus (estrogen) (gambar 21)
– 6 pusat asimetris muncul pada dasar struktur cincing, maka 64
isomer yang mungkin
 Biasanya muncul dan steroid aktif yang hampir pipih
  substituen diatas
  substituen di bawah
 Perubahan  vs  oleh satu substituen dapat merubah aktivitas
biologisnya
 Penamaan
– Nama dasar bergantung pada jumlah korban
– Diawali oleh nomor yang menunjukkan lokasi ikatan ganda;
nama menunjukkan jumlah ikatan ganda (contoh ene, diene,
triene)
– Kelompok hydrocy dicirikan oleh jumlah karbon yang
dilekatinya; jumlah hidroxi residu menunjukkan nama (contoh –
ol, diol, triol)
– Grup ketone diletakkan terakhir dengan jumlah karbon yang
melekat dan tujuannya (contoh, one, dione, trione)
– Tujuan khusus
 Dehidro : kehilangan 2 hidrogen
 Deoxy : penghilangan oksigen
 Nor : penghilangan karbon
 Delta : penempatan ikatan ganda

III. Lipoprotein dan Colesterol


– Kolesterol adalah bangunan dasar yang menghalangi
steroidegenesis; semua organ produksi steroid (kecuali plasenta)
dapat mensintesis kolesterol dari asetat
– Sumber utama kolesterol adalah aliran darah; pintu masuk selular
diperantarai melalui sel reseptor membran untuk LDL
– Lipoprotein olekul besar yang memfasilitasi aliranh lemak non
polar dan solvent polar (plasma darah); 5 kategori utama sebagai
berikut :
1. Chylomikron – kolesterol besar (10%) dan triglyceride (90%)
membawa partikel yang dibentuk di intestin setelah makan
yang berlemak
2. VLDLS – dapat membawa kolesterol tapi kebanyakan
triglycerid; lebih padat daripada chylomikron
3. LDL – pembentukan dengan pemindahan beberapa tryglicerid
tryglicerid meninggalkan 50% kolesterol. Membawa 2/3
kolesterol di plasma; berhubungan dengan penyakit
cardiovascular
4. LDL – produk akhir katabolisme VLDL; ditemui setelah
pemindahan triglicerid, meninggalkan 50% kolesterol.
Membawa 2/3 kolesterol di plasma; berhubungan dengan
penyakit cardiovascular
5. HDL – lebih kecil dan lebih padat, levelnya berhubungan
dengan atherosclerosis. Dapat dipisahkan menjadi pecahan
yang lebih tingan, HDL2 (sangat berhubungan dengan
penyakir kardiovaskular) dan pecahan yang lebih padat (HDL3)
 Semua lipoprotein mengandung unsur ke-4 sebagai berikut :
1. Kolesterol (bebas di permukaan, terikat di tengah)
2. Troglycerid di interior
3. Fosfolipid
4. Protein (protein di permukaan disebut apoprotein)
– Prinsip permukaan protein :
 LDL – apoprotein B
 HDL – apoprotein A-1
 Lipid untuk lapisan peripheral disediakan oleh sekresi VLDL oleh
lever
– TG dibebaskan dari VLDL dengan lipoprotein di sel endothelial
kapiler dan lipase di sinusoid lever
 Permukaan komponen dipindahkan ke HDL
 VLDL diubah ke LDL
– Enzim lipase hepatic sensitif terhadap sex steroid
 Ditekan oleh estrogen
 Dirangsang oleh androgen
– LDL dipindah dari darah oleh reseptor selular yang mengenali
permukaan apoprotein
 Level intrasellular kolesterol secara sebagian dirtegulasi
oleh jumlah membran sel reseptor LDL
 Ketika reseptor dilengkapi, LDL diambil oleh sel lain,
termasuk arterial intima
 HDL disekresi oleh lever dan intestin sebagai penurunan
produk VLDL
 HDL menerima kolesterol bebas
 Diperantarai oleh apoprotein A-1 reseptor
– Ukuran partikel meningka ke HDL2; HDL3 tetap stabil
 Resiko atheroselerotic
– Tergantung pada profil lipoprotein
 HDL 10 mg/dl lebih tinggi pada wanita
 Level LDL lebih rendah pada wanita pra menopaus
– HDL yang bersifat melindungi berkaitan dengan kemampuan
menampung kolesterol bebas; kolesterol bebas di permukaan
dapat dipindahkan ke pusat lipoprotein.
– Reseptor LDL mengubah level darah LDL; kolesterol diet tinggi
– lever menurunkan kandungan reseptor LDL  meningkatkan
serum LDL

IV. Steroidegenesis
 Jalur steroidegenesis dibagi oleh semua steroid penghasil organ
endocrin
 Peraturan steroidegenesis (dapat menurunkan tapi tidak pernah
menaikkan jumlah karbon) :
1. Reaksi desmolase
2. Perubahan hydroxil; ke ketone atau sebaliknya (reaksi
dehydrogenase)
3. Tambahan grup hidroxy (hidroxylasi)
4. Pembentukan ikatan ganda (perpindahan hydrogen)
5. Penurunan ikatan ganda (saturasi) oleh penambahan
hydrogen
 Enzim steroidogenic
– Dehydrogenase atau anggota cytochrome P450 kelompok
oxidase (tabel 2.1)
– Pengetahuan susunan enzim P450 diperoleh dari asam amino
dan penelitian metabolic
 Gen tunggal P450scc pada kromosom 15
 Perubahan kolesterol ke pregnendon muncul dalam
mitokondria
 Salah satu efek utama hormon tropic
 Tahap terbatas di steroidegenesis – memindahkan
kolesterol dari bagian luar ke dalam membran
mitokondria
– Pemindahan kolesterol intraselular akut
 Beberapa regulator :
1. Sterol pembawa protein 2
2. Steroidegenesis pengaktif polypeptid
3. Reseptor peripheral benzodiazepine
4. Star protein
– Star
 Star pembawa pesan RNA (mRNA) dan protein di hasilkan
dengan steroidegenesis akut dalam respon ke cAMP
 Star meningkatkan produksi steroid
 Staf diterima dan ditempatkan di mitokondria
 Mutasi gen star didapati pada pasien dengan congenital
lipoid adrenal hyperplasia
– Kegagalan steroidegenesis adrenal/gonadal
– Level rendah steroidegenesis mungkin terjadi (embrio
wanita dapat menjadi feminin), tapi hilangnya
kemampuan steroidegenesis terlihat.
 Star perantara penggerakan di adrenal / gonadtapi tidak di
plasenta atau otak
 Star disintesis sebagai bentuk precursor dengan 285 asam
amino (aa) precursor; 25 residu setelah dipindah ke
mitokondria; mutasi dapat mencegah cleavage ini.
 Jalur ovarian steroid
– Pregnenolan dapat mengawali 2 jalur ini
 A4 – 3 keton jalur
 A5 - 3 hydroxisteroid
– A4 jalur
 Pregnenolon berubah menjadi progesteron
 3 hydroxisteroid dihydrogenase (HSD) enzim
– Peningkat reaksi dehidrasi dan isomerisasi
– Muncul dalam 2 bentuk (tipe I dan II)
– 2 gen di kromosom I, gen tipe II diwujudkan di gonad/
adrenal
 Ketika A4-5 keton dibentuk, maka progesteron di hidroxilasi
di (17 (17 hydroxyprogesteron)
 Sisi rantai dipindah untuk membentuk testosterone
 Penurunan ke 17  hydroxy membentuk testoste rone
 Aromatisasi berakibat pada estradiol
– Hilangnya karbon C19
– Cincin A aromatisasi
 Jalur alternatif membawa pregnolon ke DHA oleh 17 hydroxilase,
diikuti oleh cleavage rantai samping
 DHA kemudian dapat diubah ke androstenedion
 Dari titik ini, dimulailah estrogen
 P450c17
– Perantara semua 4 reaksi yang terlibat dalam perubahan
progesteron (P4) dan pregnenolon (P5_ ke hasil 17-
hydrpoxilase
– Mengikat reticulum endoplasmic licin
– Diregulasi oleh gen pada kromosom 10
 P450,21
– Hanya satu enzim 21-hydroxilasi di reticulum endoplasma licin
(P450C21)
– 2 gen manusia sudah dikloning (A dan B) di kromosom 6P
– Hanya gen B aktif
– Penurunan P450c21 berakibat pertukaran gen (B tampak
seperti A) atau dari penghilangan gen B
 Aromatase P450
– Ditemukan didalam reticulum endoplasma
– Genome manusia memiliki satu gen
– Lokasinya di 15q21.1 (Cyp 19)
– Transkripsi gen diregulasi oleh beberapa bagian promotor yang
merespon :
1. Citokin
2. Siklus nukleutida
3. Gonadotropin
4. Glucocorticoid
5. Faktor pertumbuhan
– Perwujudan regulasi di ovary; perwujudan non regulasi di
plasenta dan lapisan adipose
– Penghambat khusus telah dikembangkan
 17  hidrocysteroid dehidrogenase dan 5  reaksi reductase
– Enzim non P450
– 5 reductase mengikat membran nuklir
– 17  GSD memunculkan 4 isoenzim :
1. Tipe 1 (plasenta) : estron – estradiol
2. Tipe 2 : testosteron  androstenedion
3. Tipe 3 (testes) : androstenedron  testosteron
4. Tipe 4 : estradiol - estron

V. Sistem 2 Sel
– Penjelasan logis steroidegenesis follicular ovarian
– Fakta penting sebagai berikut :
1. Reseptor FSH muncul di sel granulosa
2. Reseptor FSH dihasilkan oleh FSH
3. Reseptor LH muncul di sel theca tapi awalnya absen di sel
granulosa. Namun FSH menyebabkan kemunculan reseptor
LH di granulosa
4. FSH menyebabkan aromatase di granulosa
5. Tindakan di atas di modulasi oleh autocrin dan faktor paracrin
yang disekresi oleh sel theca dan granulosa
– Perkembangan folicular
– Primordial  perubahan preantral muncul terbebas dari hormon
 Rangsangan tidak diketahui
 Kelanjutan pertumbuhan bergantung pada FSH
 Reseptor FSH meningkat
 FSH mengaktifkan aromatase di granulosa
– Faktor autcrin/ paracrine
– IGF disekresi oleh sel theca
– Memperluas stimulasi LH untuk produksi androgen
– Memperluas FSH perantara aromatisasi
 Faktor lain termasuk EGF, FGF inhibin dan activin
 Pregulasi paracrin inhibin/activin diperantarai via modifikasi
perwujudan enzim steroidegenesis (khususnya P450c17)
 Fase lutheal
– Dominasi luteinisasi lapisan granulosa bergantung pada
induksi praovulasi sejumlah reseptor LH; bergantung pada
terbukanya pra ovulasi untuk FSH
– Perubahan lapisan granulosa dari FSH perantara aktivitas ke
LH perantara aktivitas
– Sel granulosa kekurangan P450c17, maka mereka bergantung
pada androgen yang disubstrat dari theca; dicorpus luteum, sel
luteal theca terus menghasilkan androgen yang digunakan
oleh sel luteal granulosa untuk menghasilkan estrogen

VI. Transportasi darah steroid (tabel 2.2)


– Kebanyakan sex steroid terikat ke SHBG
– Level SHBG berkaitan dengan berat, level insulin, dan distribusi
lemak
– SHBG mengandung tempat pengikatan sederhana untuk
androgen dan estrogen
 Homodimer (2 monomer)
 Gen ditempatkan ke 17p12-13; juga untuk protein pengikat
androgen muncul di seminferous tubules
– Transcortin (corticoste roid pengikat globulin (CBG)
 Mengikat cortisol, progesteron, deoxycortisosterone dan
corticosteron
 75% sirkulasi cortisol terikat ke CBG
 15% terikat ke albumin
 10% bebas
– Aksi hormon ditentukan oleh hormon bebas; konsepnya masih
kontroversi
– Protein hormon kompleks dapat terlibat di membran plasma sel
target
– Albumin – pengikat pecahan tersedia karena affinitas rendah
jumlah albumin pengikat pecahan penting

VII. Metabolisme Estrogen


– Androgen adalah precursor umum estrogen; 17 HSD mengubah
androstenedion ke testosteron, yang diaromatasi ke estradiol
– Estradiol muncul dari estron
– Estradiol adalah metabolisme estron dan estradiol, bukan hasil
sekretori ovary
– Perubahan peripheral di kulit dapat menggenerasi jumlah
estrogen; kelenjar adrenal sumber utama sirkulasi androgen
(androsteronedion)
– Pola sirkulasi steroid dipengaruhi oleh sebagai :
 Tingkat sekresi : sekresi organ langsung
 Tingkat produksi : sekresi ditambah perubahan peripheral
 MCR : volume darah bersih hormon
 PR : MCR x I jumlah I
– Produksi estrogen normal
 Estradiol : 100 – 300 mh/hari
 Androstenedion = 3 mg/hari  1% konversi; sama dengan 20
– 30% estron
 Testosteron : 250 mg/hari  0,15% berubah ke estradiol
(0,375 mg/hari)

VIII. Metabolisme Progesteron


– Perubahan peripheral ke progesteron tidak terlihat pada wanita
tidak hamil; produksi progesteron adalah kombinasi sekresi
adrenal dan ovarian
– Tingkat produksi darah < 1 mg/hari pada fase pra ovlasi
– Kira-kira 10-20% diekskresi sebagai pregnanediol
 Ekskresi urin pra ovulasi < 1 mg/hari
 Puncak ekskresi urin paska ovulasi antara 3 – 6 mg/hari
– Level darah di pra ovulasi atau perempuan pra pubertas < 100
ng/dl
 Fase luteal : 500 – 200 ng/dl
 Pasien congenital adrenal hypoplasia memiliki 50 x level
normal
– Pregnantrial adalah metabolisme utama urinary 17 
hydroxiprogesteron
 Penting dalam sindrom adrenogenital
 Tidak ada penggantian klinis oleh pengukuran 17 
hydroxiprogesteron di darah

IX. Metabolisme Androgen


– Hasil utama androgen di ovari
 DHA dan androstenedion
 Sekresi testosteron – penting dalam androgen pemantau tumor
– Hormon adrenal steroid
 3 grup hormon : glucocorticoid, mineral corticoid sex steroid;
adrenal sex steroid adalah hasil langsung sintesis
glucocorticoid dan mineralcorticoid
 Androstenedion – 50% ovari, 50% adrenal
 DHA
 50% adrenal
 25% peripheral
 25% ovari
– Testosteron (0,2 mg/hari)
 50% peripheral pengubah androstenedion
 25% ovari
 25% adrenal
– Pengikat testosteron menurun oleh androgen
 Jumlah total normal, tapi protein bebas dinaikkan; kemunculan
hirsutism/virilism menunjukkan peningkatan efek adnrogen
 Jika total dan testosteron tidak terikat normal pada pasien
dengan hirsutism/virilism, dapat dijelaskan dengan perluasan
efek intraselular androgen (testosteron  dihidrotestosteron
(DHT))
– Penurunan A4 testosteron yang tidak lengkap
 Jalur yang tidak dapat ditukar
 5 awalnya tidak androgenic
 5 awalnya DHT
– Pada laki-laki, sirkulasi DHT berawal dari testosteron
– Pada wanita, darah DHT utamanya diawali dari
androstenedion dan DHA; hasil kulit DHT dipengaruhi oleh
androsteronedion
– 5-reductase muncul dalam 2 bentuk :
1. Tipe 1 kulit
2. Tipe 2 lapisan reproduksi
– DHT dimetabolisme secara intraselular
 Darah DHT 1/10 nya sirkulasi testosteron
 DHT masuki nukleus
 DHT mengawali reaksi androgenic, bahkan pada sel tanpa 5
reductase
– DHT diturunkan ke 3, androstenediol
– Perkembangan pria
 Testosteron bergantung pada perkembangan susunan tuba
wolffian – epididimis, vas deferens, seminal vesicle
– DHT bergantung pada perkembangan urogenital sinus tubercule –
external genitalia, uretra dan prostat

X. Ekresi Steroid.
– Steroid diexkresi sebagai sulfakonjugasi dan glucurokonjugasi.
– Konjugasi biasanya menurunkan aktifitas biologis.
– Hidrolisis dapat memperbaiki bentuk aktif.

XI. Tindakan Mekanisme Selular


– 2 tipe utama tindakan hormon di lapisan target sebagai berikut :
1. Hormon tropic (hormon peptid dan glicoprotein) memiliki reseptor
pada level sel membran.
2. Hormon steroid masuki sel dan berintraksi dengan reseptor
introselular.
– Reseptor pada nukleus menuju menuju pada transkripsi aktifitas
(contoh reseptor estrogen ERJ)
– Reseptor protein G – rantai polipeptid tunggal melilit sel membran
Pengikatan hormon menuju interaksi dengan protein G dan pembawa
pesan kedua
Contoh termasuk hormon tropic, prostogladin
– Saluran gerbang ion- unsur unit permukaan sel.
– Saluran ion terbuka setelah pengikatan.
– Contoh reseptor acetylcholine.
– Reseptor dengan aktifitas intensic enzim.
– Teransmembran dengan intraselular tyrosin atau unsur serine kinase.
– Contoh : insulin, activin, reseptor inhibin.
– Reseptor lain – LDL, Prolaktin dan hormon pertumbuhan.

XII. Mekanisme tindakan Hormon Steroid Pengantar.


 Spesifik ke sexsteroid berkaitan dengan protein reseptor intraselular.
 Mekanisme :
1. Difusi hormon melintasi membran sel.
2. Pengikatan hormon ke protein reseptor.
3. Interaksi hormon reseptor komplex dengan DNA.
4. Sintetis mRNA.
5. Pergerakan mRNA ke riboson.
6. Sintesis protein.
- Mekanisme lain muncul yang mengijinkan steroid reseptor untuk
meregulasi transkripsi gen (contoh peristiwa post teranskipsi dan non
genomic).
- Penempatan reseptor berbeda antara kelas steroid
 Glucocorti coid, minerallocorticoid, androsel reseptor bebas
terdapat di cytoplasma.
 Estrogen, reseptor progesteron, reseptor bebas dalam nukleus.
- Hormon bebas masuk melalui sel membran.
- Mengikuti pengikatan reseptor; reseptor mengalami perubahan :
transformasi atau aktivitas reseptor.
- Muncul DNA pengikat region.
- Hormon reseptor komplex mengikat DNA khusus unsur hormon
respon.
 Terdapat dialiran atas gen.
 Berakibat pada polymerase RNA awal teranskripsi
 Aktifitas biologis dipelihara hanya hanya selama nukleus ditempati.
- Estrogen meningkatkan jumlah reseptornya dan reseptor progesteron
dan androgen.
- Perogesteron dan clomifen menghambat mekanisme reseptor.
- Reseptor estrogen dan progesteron harus bergerak ke nukleus
dengan cepat.
 Membran nuklir memiliki 3000 – 4000 poves.
 1x10 histon molekul masuk ke nukleus/ 3 menit
 Perotein menempatkan signal dipintu region.
 Beberapa penyakit mungkin karena pengaturan lalu lintas yang
buruk.
- Peroses reseptor – perubahan affinitas tinggi tempat reseptor
kebentuk dissosiasi dengan hilangnya aktifitas pengikatan, lengkap
dalam 6 jam untuk ER.
- Estriol memiliki 20- 30 % afinitas untuk ER ketika dibandingkan
dengan estradiol; dalam kehamilan, jumlah tinggi estriol membuatnya
hormon tang penting.
- ERs dan progestin
 Progestin menghentikan pembalikan prokemunculan reseptor dan
menghambat estrogen penyebab sintesis reseptor; mengganggu
teranskripsi estrogen regulasi gen.

Reseptor super family


– Reseptor Hormon tiroid.
– 1, 25 – dihidroxy vitamin D3 reseptor.
– Reseptor asam rehnoic
– Super famili ini mengandung 150 proteindengan jenis bervariasi. (gbr.
2.3).

Estrogen sebagai Reseptor.
– 2 ERs diketahui : ER- , ER- 
– ER-
– Ditemukan pada 1960
– Sekuens asam amino ditentukan di 1986.
– Translasi dari 6,8 kilobase mRNA; 8 ekon,kromosom 69.
– Berat molekular 66 000, 595 asam amino.
– Siklus hidup 4-7 jam.
– ER- 
– Baru ditemukan
– Ditempatkan ke kromosom 14, 922-924 dekat gen penyakit Alzheimer
– Perbandingan ER.  dan 
– Phitoestrogen mempunyai afinitas lebih besar untuk ER- 
– empat regulasi berbeda, ER-  tidak bekerja via fungsi transkripsi-
aktivitasi (TAF- 1).
– Region AB, tempat regulasi.
– Kebanyakan region di superfamili
– ER-  mengandung tempat fosforilasi dan TAF – 1.
– TAF-1 dapat merangsang teranskripsi dalam ketiadaan pengikatan
hormon.
– Region C, tempat pengikatan DNA
– Memikat DNA
– 100 asam amino dengan 9system.
– Tempat penting untuk aktifitasi teranskripsi.
– Tempat ini mengatur gen mana yang akan diregulasi
– Subtitusi dapat menuju hilangnya fungsi mutasi
– Spesifikasi fungsi terletak pada zinc kedua jari (kotak D).
– Region D, pintunya.
– Penting untuk pergerakan reseptor ke nukleus.
– Tempat rotasi untuk menimbulkan perubahan corfomasional.
– Regional E, tempat pebgikatan hormon .
– Ujung karboksi ER -  adalah tempat pengikatan hormon untuk estrogen
dan antiestrogen ; 251 asam amino.
– Bertanggung jawab untuk diberi zat ion.
– Mengandung TAF.2
– Tempat hsp 90
– Ciri susunan.
– Seperti lipatan roti.
– Setelah pengikatan hormon, region ini membuat tempat baru untuk co-
aktifitasi dan co- penekan protein.
– Region F.
– Segmen terminal C dibuat untuk 42 asam amino di ER.
– Modulasi transkripsi gen oleh estrogen dan anti astrogen.
– Konfirmasi reseptor- ligard komplex berbeda antara estrogen.
– Konfirmasi juga membedakan dengan atau tanpa negron F
– Tidak dibutuhkan untuk transkripsi yang merespon pada estrogen.
– Mempengaruhi aktifitas magnitude.
– Mengubah aktifitas TAF 1 dan 2.

 Mekanisme tindakan
- ER mengalami nucleocitoplasmic- reseptor lebih cepat luluh di
citoplasma, agen yang dihambat dimerization (estrogenantagonist
murni).
- Hsp 90 adalah protein yang menjaga keadaan inoktif dan pelipatan
membran; aktifitas, atau, transformasi, merujuk pada disosiasi HSP 90.
- Pengikatan hormon berakibat pada disosiasi hsp dan mengijinkan
dimerizonkan tempat pengikatan hormon mengalami conformational
 Berbeda dengan masing – masing ligard
 Menentukan pesan parti yang dikirim ke gen.
- Kaviti di estrogen – reseptor, tempat pengikatan hormon luas,
mengijinkan penerimaan berbagai ligand.
- Tiroid dan asam retinoic- anggota reseptor sun- famili tidak muncul
sebagai inoktif komplex dengan hsp, dapat membentuk dimer dan
memikat DNA respon elemen tapi bertindak sebagai penekan dalam
ketiadaan ligand.
- Mutan FRS yang tidak memikat estradiol dapat diciptakan.
 Dapat membentuk dimer dengan tipe yang buas
 Dapat memikat FRS.
 Tidak dapat mengaktifkan teranskripsi; teranskripsi terikat pada
perubahan susunan pengikatan estradiol.
- Dimerization Reseptor
 Benar untuk estrogen, progesteron, androgen, dan reseptor
glucocorticoi.
 ER-  dapat membentuk homodimer atau heterodimer.
- Sama dengan ER- 
- Mengijinkan variasi dalam respons.
- HRE
 Tempat pengikatan DNA khusus untuk tempat perluasan
dipromoter gen (5” region).
 Aktifitas HRE membutuhkan komplex hormon reseptor.
- Paling sedikit 4 HRE berbeda :
 Glucocorticoid/progestin/androgen.
 Estrogen
 Vitamin – D
 Asam firoid / retinoic.
- Pengikatan HRE menimbulkan banyak perubahan termasuk
perubahan konformational di DNA.
- Faktor transkripsi.
 Polipeptid lengkap dengan 1 dari 3 polimera RNA berbeda (I, II, III).
 Modulasi teranskripsi pada bagian perometer atau pada segmen
atas.
 Reseptor hormon steroid adalah faktor teranskripsi.
 Efeknya dapat berupa aktifasi atau penekanan.
- Reseptor hormon steroid mengaktifkan teranskripsi hubungan dengan
beberapa protein sebagai berikut :
1 Faktor teranskripsi lain- peptid yang berintraksi dan enzim
polimerasi dan DNA
2 Co- aktifator / Co represor- peptid berinteraksi dengan TAF
derah reseptor (protein adapter)
3 Faktor chromation- perubahan dari organisasional setruktur
yang mengijinkan respon teranskripsi.
 Tindakan estrogen
- Memikat EREs mengijinkan teranskripsi RNA, yang diregulasi oleh Co-
aktifator didaerah TAF.
- Banyak gen diregulasi oleh responestrogen dalam 1-2 jam, beberapa
respon dalam menit (bergantung pada kebutuhan untuk mensintesis
regulasi prtotein).
- Pengikatan estradiol meningkatkan affinitas reseptor estradiol
(hubungan positif); clomifen menyebabkan hubungan negatif.

 Pengikatan Ligand disebabkan perubahan canformational membuat


TAFs berfungsi.
- TAF – 1 dapat merangsang teranskripsi dalam ketiadaan hormon
ketika melekat ke DNA; juga meningkatkan pengikatan DNA ke
reseptor.
- TAF – 2 mengandung elemen setelah pengikatan estrogen.
Aktifitas TAF tergantung pada kontex selular; beberapa hormon memiliki
respon berbeda disel yang berbeda.
 Fosforilasi.
- Dapat mengatur fungsi reseptor.
- Dapat mengantar signal dari reseptor sel membran.
- CAMP dan protein kinase A meningkatkan transkripsi ERs.
- EGF, IGF, TGF-  dapat mengaktifkan ER di ketiadaan estrogen.
 Dapat dihalangi oleh anti estrogen murni.
 Mekanisme pastinya tidak diketahui.
- Dapat juga menjelaskan hubungan balik positif antara estrogen dan
faktor pertumbuhan.

 Kesimpulan langkah – langkah mekanisme steroid hormon reseptor


1 Pengikatan hormon ke tempat pengikatan hormon berada pada keadaan
in aktif karena protein.
2 Aktifasi hormon reseptor kompleks, oleh perubahan conformational,
mengikuti dissosiasi protein.
3 Dimerization kompleks.
4 Pengikatan dimer ke elemen hormon respon DNA.
5 Perangsangan teranskripsi, diperantarai oleh TAFs, dan dipengaruhi
oleh protein konteks sel dan oleh foforilisasi.

 Kesimpulan faktor – faktor yang menentukan aktifitas biologis


1 Affinitas hormon untuk tempat reseptor hormon pengikatan
2 Perwujudan lapisan target yang berbeda di sub tipe reseptor (contoh
ER - , ER- ).
3 Bentuk confomational ligand reseptor kompleks dengan pengaruh pada
2 aktivitas penting dismerizaton dan modulasi adaptes protein.
4 Perbedaan perwujudan lapisan targed adapler protein dan fasforilasi.

 Peran berbeda ER-  dan 


- ER -  tikus mengejutkan penelitian .
 Kedua sex tak subur.
 Tikus jantan menunjukkan penurunan spermatogonesis, progresif
testicular atrophy, ejakulasi, dan agresi dikurangi.
 Tikus betina tak berovulasi.
- Ovari tidak merespon gonadotropin.
- Level tinggi estrogen, testateron, LH,FSH,,FSH pada level normal.
- Perkembangan uteria normal, tapi pertumbuhan gagal
- Tidak ada kelenjar mammari, atau perkembangan alveolar.
- Tidak ada perilaku reseptif sexual.
 Penerapan perwujudan berbeda ERS
 ER- di otak, sistem kardiovaskular dan sel granulosa manusia
 Payudara manusia memiliki keduanya
 Otak tikus menunjukkan tempat berbeda
– Fungsi berbeda juga muncul
 Estradiol dapat merangsang transkripsi gen dengan ER- tapi
dapat menghambat dengan ER- dengan sistem yang sama
 Dapat dijelaskan dengan perbedaan TAF 1 dan 2
 Reseptor progesteron
– Disebabkan oleh estrogen pada level transkripsi dan diturunkan
oleh progestin pada transkripsi atau translasi
 2 bentuk utama (A dan B)
 Diwujudkan oleh gen tunggal
 Konsekuensi transkripsi dari promoter berbeda
 Setiap bentuk dikaitkan dengan tambahan protein
 B memiliki 164 asam amino yang disebut B upstream segmen
(BUS) (gambar 2.5)
 TAF 2 ditempatkan dalam pengikatan hormon
 TAF-1 ditempatkan di 91 – aa segmen up stream pengikatan DNA
 TAF-3 ditempatkan di BUS; dapat mengaktifkan transkripsi atau
bersinergi dengan TAFS lain
 Dalam ketiasaan hormon pengikat, C-terminal region
mengeluarkan pengaruh hambatan pada transkripsi
 Antagonis mengijinkan tindakan penghambatan di pertahankan

XIII. Agonist / Antagonist


 Pendahuluan
– Agonist
 Unsur yang merangsang respon
 Aktivitas mengikuti reseptor pengikat; menghalangi pesan
reseptor atau non transmisi
 Kebanyakan hormon nuklir reseptor antagonist
menggabung respon agonis/antagonis (Contoh tamoxifen,
RU486)
 Antagonist tindakan singkat (contoh estradiol)
 Kominasi gabungan agonistic dan antagonis tergantung pada
jaringan
– Estrogen respon yang singkat dihilangkan karena estriol
mengikat reseptor
– Respon jangka panjang dihilangkan karena pengikatan
berlangsung pendek
 Antagonisme berakibat ketika estriol bersaing dengan
estradiol; respon estrogen mungkin terjadi pada hormon yang
lemah
 Antagonis bertindak lama (contoh clomifen, tamoxifen)
 Endometrium sangat sensitif pada respon agonistic
 Payudara paling sensitif pada respon antagonistic
 Tindakan antagonistic berakibat dari perubahan direseptor
dan proses DNA  kegagalan penempatan hormon.
 GnRH agonis/antagonis
 Tindakan bergantung pada lokasi substitusi di hormon
decopeptide
– Posisi ganda  antagonis
– Posisi 6 atau 10 agonist
 Agonis awalnya merangsang pituitary, tapi regulasi turun dan
desensitisasi muncul
 Antagonis mempunyai banyak kegunaan
– Fisiologis antagonis
 Progestin bukanlah estrogen antagonis; dia memodifikasi
tindakan estrogen
 Androgen menghalangi tindakan estrogen
– Mekanisme tidak jelas; aktivitas gen menambah
pengikatan ER
– Level tinggi dapat menghasilkan pengikatan pada
reseptor estrogen dan progesteron

XIV. Mekanisme Tindakan Untuk Hormon Tropic


 Pendahuluan
– Termasuk hipotalamic – pelepas hormon dan variasi anterior
pituitary dan plasental peptid dan glicoprotein
– Kespesifikan bergantung pada kehadiran reseptor membran
sel
– Fungsi reseptor protein
 Saluran ion
 Fungsi enzim
 Berpasangan pada sistem mesenger intraselular
– CAMP
– Inositol 1,4,5 trifosfat (IP3)
– 1,2 diacilgliserol (DG)
– Kalsium
– Siklus guonozin 3’,5’ monofosfat (cGMP)
XV. Regulasi Hormon Tropik
 Pendahuluan
– Regulasi dibagi menjadi 4 komponen utama sebagai berikut :
1. Faktor regulasi autocrin/paracrin
2. Heterogenitas hormon
3. Regulasi atas dan bawah reseptor
4. Regulasi adenylate cyclase
 Autocrin/paracrin
– Faktor pertumbuhan adalah polypeptid yang memodulasi
aktivitas pada sel tempat mereka dihasilkan (autocrin) atau
sel ter dekat (paracrin)
– Dihasilkan oleh perwujudan gen lokal; terikat pada reseptor
membran sel
– Faktor pertumbuhan penting untuk pertumbuhan embrio/fetal
– Activin/inhibin
– Setiap sub unit dikodekan oleh gen terpisah
 Protein precursor membentuk sub unit
 Sub unit bebas, berhubungan hasil monomeric dapat
disekresi
 Fungsi sebagai antagonis pada beberapa sistem;
termasuk gen famili sama dengan TGF- AMH
 Aktivitas activin diregulasi oleh follistatin
 Reseptor adalah transmembran serum kinase
– TGF- dan lain-lain
 Aktivitas bergantung pada sel target/kehadiran atau
ketidakhadiran faktor pertumbuhan lain
 Pada sel granulosa, mereka memperbesar tindakan FSH
dan antagonis regulasi turun reseptor FSH
 EGF sama susunan dengan TGF-; 1, 2  subunit
 EGF adalah mitogen potensial
– Aktivitas enzim
– Angiogenesis
 Kesimpulan regulasi turun
– Adalah penurunan respon akan kehadiran rangsangan terus
menerus
– Melibatkan 3 mekanisme :
1. Desentisasi oleh autofosforilasi segmen sitoplasma
reseptor
2. Hilangnya reseptor oleh internalisasi
3. tidak bergandanya regulatori dan subunit catalitis
OVARY

I. Ovari Manusia
– Bertanggung jawab atas pelepasan gamet dan produksi hormon
steroid
– Ovari adalah lapisan siklus heterogen
– Terdiri dari 3 bagian utama :
1. Kortex luar
2. Hilum
3. Jaringan stromal

II. Ovari Fetal


– 4 tahap perkembangan
1. Tahap gonad tidak berbeda
2. Tahap perbedaan
3. Penggandaan ooginal dan oocit
4. Pembentukan folicular

1. Tahap gonad tidak berbeda


– 5 minggu gestasi
– Berakhir 7 – 10 hari
– Mesonefros dan genital adalah urogenital
– Awal sel somatic gonadal tidak pasti
– Sel germ primordial berasal dari ectoderm primitif
2. Tahap perbedaan
– Muncul 6 – 9 minggu, jika gonad menjadi testis
– Jika fetus wanita, internal dan external perbedaan genitalia
mengawali pematangan gonadal
– Testes
– Testes mulai berbeda pada minggu 6 – 7
– Pada minggu 8, sel leydig berbeda
– Siklus sel fetal leydig naik dan turun di hCG (puncaknya 10
minggu; titik nol 20 minggu)
– Sel fetal leydig menghindari regulasi turun; sel ini digantikan
oleh generasi sel leydig
– Spermatogonia fetal
– Perbedaan sistem wolffian dimulai dengan peningkatan
testicular testosteron
– Tidak semua lapisan sensitif androgen bergantung pada
DHT
– Pada fetus wanita, hilangnya sistem wolffian karena
kekurangan testosteron
 Penggandaan oogonal dan oocit
– Tanda pertama perbedaan ovarian terlihat pada penggandaan
mitotic yang cepat
– Oogonia dibentuk oleh mitosis : menjadi oosit ketika mereka
masuk meiotic pertama
– Ovum tunggal dibentuk oleh 2 divisi meiotic oosit
– Gonadotropin dan faktor pertumbuhan dapat menyebabkan
meiosis
– Hilangnya sel germ terjadi pada saat mitosis tahap meiosis dan
setelah pembentukan folikular
– Oosit luluh selama meiosis
– Anomali kromosomal dapat meningkatkan hilangnya sel germ
 Pembentukan folikular
– Pada 18 – 20 minggu kortex di perforasi oleh saluran vascular
– Folikel primordial
– Folikel primer
– Folikel pra antral
– Folikel antral
– Ovari pada saat kelahiran memiliki folikel kistik
 Anterior pituitary
– Berkembang antara minggu 4 dan 5 fetal
– Portal sirkulasi berfungsi pada minggu ke 4

III. Neonatal Ovary


– 4-5 juta oocit gugur selama 20 minggu
– Ovari diameternya 1 cm
– Pituitary dan level sirkulasi FSH/LH lebih tinggi

IV. Ovari pada anak-anak


– Level gonadotropin di pituitary rendah
– Oosit aktif
V. Ovari dewasa
– Awal pubertas kandungan sel germ 300.000 – 500.000 gamet.
Setelah 30 tahun 400 – 500 oosit akan berovulasi
– Berkurang akselerasinya pada akhir 10 – 15 tahun sebeleum
menopaus
– Folikel dan oosit hilang selama atresia
– Pertumbuhan folikular
– Tahap perkembangan diamati selama periode pra kelahiran
1. Proliferasi granulosa
2. Pembentukan theca interna
3. Pembentukan zona pellucida
4. Dari perkembangan folikel primer ke ovulasi oosit ovulatori =
85 hari
5. Pertumbuhan tergantung pada gonadotropin
6. Tahap kebergantungan FSH terlihat kemudian; reseptor FSH
ditemukan di sel granulosa
– Pembentukan badan call exner
– Bentuk transudate
– Granulosa menjaga avascular
 Ovulasi
– Jika folikel memiliki rangsangan gonadotropin cukup akan
meningkatkan ovulasi
– Penampakan fisik bergantung pada sintesis prostaglandin
(PG); penghambatan berakibat pada oosit yang terjebak
 Korpus luteum
– Pertukaran terjadi di folikel
 Sel granulosa hiperthropi
 Sel granulosa menjadi luteinasi
– Pembentukan korpus luteum
 Bergantung pada level LH rendah
 Tanpa sumber LH korpus luteum menua
– Modulator fungsi – peristiwa sekuen kompleks termasuk :
– Endokrin
– Paracrin/ intracrin
– Autocrin
– Masukan neural
– Cytokin
 Korpus luteum menarik eosinofil dan T-limfosit
 Monosit dan makrofagus terlibat luteolisis