UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL “VETERAN” JAKARTA

Journal Reading

“Berkembangnya Peran Tiotropium Pada Asma”

Pembimbing:
dr. Hascaryo Nugroho, Sp.PD

Disusun Oleh:
Nurul Dwi Lestari
1620221174

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UPN “VETERAN” JAKARTA
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH AMBARAWA
PERIODE 21 MEI – 4 AGUSTUS 2018
 LEMBAR PENGESAHAN

Journal Reading

“Berkembangnya Peran Tiotropium Pada Asma”

Diajukan untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik Departemen Ilmu
Penyakit Dalam Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa

Disusun Oleh:
Nurul Dwi Lestari

Telah Disetujui Oleh Pembimbing

Tanggal Juni 2018

Pembimbing : dr. Hascaryo Nugroho, Sp. PD

 KATA PENGANTAR

Puji Syukur Kehadirat Tuhan YME karena atas rahmat dan ridhoNya penulis dapat
menyelesaikan Journal Reading yang berjudul “Berkembangnya Peran Tiotropium Pada
Asma”. Makalah ini dibuat dengan maksud dan tujuan untuk memenuhi penilaian pada
kepaniteraan klinik di bagian Ilmu Penyakit Dalam di Rumah Sakit Umum Daerah
Ambarawa. Terima kasih penulis sampaikan kepada dr. Hascaryo Nugroho, Sp. PD, selaku
dokter pembimbing yang banyak memberikan masukan dan saran. Serta teman-teman sejawat
yang telah membantu dalam penyelesaian journal reading ini.
Penulis menyadari bahwa makalah ini masih jauh dari sempurna, untuk itu kritik dan
saran sangat penulis harapkan demi perbaikan penulisan berikutnya. Akhir kata, semoga
journal reading ini dapat bermanfaat dan menambah ilmu pengetahuan bagi penulis maupun
pembaca.

Ambarawa, Juni 2018

Penulis
 BERKEMBANGNYA PERAN TIOTROPIUM PADA ASMA

Abstrak : Tiotropium adalah antagonis muskarinik jangka panjang (LAMA) yang

menggunakan efek bronkodilatornya dengan cara memblok reseptor Asetilkolin endogen
pada saluran nafas. Keamanan serta efisiensiya telah terbukti pada pengobatan PPOK, dan
sekarang dikenal dengan perannya dalam meningkatkan fungsi paru dan kontrol pada asma.
Kajian ini mendiskusikan tentang berkembangnya peran dari tiotropium yang dikemas dalam
Respimat pada pasien dengan berbagai tingkat keparahan asma maupun berbagai usia, serta
memberikan ulasan data mengenai keamanan dan efisiensinya. Tiotropium merupakan satu
satunya LAMA yang saat ini disetujui untuk pengobatan asma. Bukti dari program uji klinis
skala besar, termasuk beberapa studi/penelitian fase III pada dewasa, menunjukkan bahwa
titropium meningkatkan fungsi paru dan kontrol pada asma, dengan profil keamanan yang
sebanding dengan plasebo. Percobaan klinis pada pasien dewasa (usia 12-17 tahun) juga
menunjukkan adanya peningkatan pada fungsi paru dan cenderung meningkatkan kontrol
pada asma. Sebagai catatan, efisiensi dan profil keamanannya cenderung konsisten, terlepas
dari sifat dasar dan fenotipenya. Dengan semakin banyaknya bukti yang ada, pengalaman
akan khasiat dari tiotropium yang secara klinis meningkat, pengobatan ini mungkin menjadi
kunci utama sebagai tambahan terapi pada kortikosteroid inhalasi/b2 agonis jangka panjang,
dan pada pasien yang tidak toleransi lagi pada bronkodilator kerja panjang atau pengobatan
lainnya di masa yang akan datang.

Kata kunci : tiotropium, antikolinergik, asma, efisiensi

PENDAHULUAN
Asma terus saja menjadi penyakit yang menantang, dengan meningkatnya prevalensi
asma diseluruh dunia,1 diperkirakan pada tahun 2025, sebanyak 400 juta orang akan
menderita asma.2 Asma merupakan penyakit masa kecil (childhood disesase)3 kronik dan
terjadi pada seluruh negara di dunia tanpa memperhatikan status perkembangannya.
Strategi The global initiative for asthma (GINA) merekomendasikan pendekatan
bertahap pada tatalaksana asma, dengan pemakaian kortikosteroid inhalasi untuk mengontrol
asma dan menurunkan resiko di masa yang akan datang.1 Di Inggris, diperkirakan sebanyak
~65% pasien diobati setidaknya dengan kortikosteroid inhalasi dan agonis B2 kerja panjang
(LABA) (GINA tahap 3), namun masih saja tidak terkontrol.4 Oleh karena itu, tatalaksana
pasien asma pada GINA tahap 3 dan 4 masih perlu diperbaiki, tatalaksana akan lebih efektif
apabila menambahkan obat inhalasi kortikosteroid/LABA. Perhatian pada tatalaksana asma
baru baru ini terfokus pada terapi biologi yang menjanjikan namun membutuhkan analisis
biomarker spesifik untuk memastikan seleksi pasien yang tepat. Tiotropium, pengobatan
antikolinergik, termasuk dalam pedoman sebagai tambahan terapi di GINA tahap 4 dan 5
pada pasien dengan riwayat asma eksaserbasi. 1
Jurnal ini mendiskusikan tentang penggunaan tiotropium yang telah berkembang
pada pasien berdasarkan tingkat keparahan asma serta memaparkan mengenai data keamanan
dan keefisiensiannya. Respimart adalah alat yang mengandung tiotropium, digunakan sebagai
pengobatan untuk asma dan semua data yang dipaparkan selanjutnya berkaitan dengan alat
ini; untuk ringkasnya, semua pembahasan pada kajian ini seluruhnya dimaksudkan untuk
tiotropium.

MEKANISME KERJA PENGOBATAN ANTIKOLINERGIK

Asetilkolin memainkan peran penting dalam patofisiologi asma dengan cara
meningkatkan efek kolinergik dan membuat otot polos bronkial kontraksi.6 Tiotropium,
antagonis muskarinik kerja panjang (LAMA), menonjolkan efek bronkodilatornya dengan
cara memblok reseptor asetilkolin endogen pada saluran nafas.7 Meskipun tiotropium tidak
secara selektif bekerja pada reseptor muskarinik, aksi utama nya adalah pada reseptor
antikolinergik M3 yang berlokasi di saluran nafas tempat dimana terjadinya relaksasi otot
polos. Tiotprotium terdisosiasi perlahan mulai dari reseptor antikolinergik M1 dan M3,
membuat kerja nya lebih panjang dari pada ipratropium,8 sebuah obat antikolinergik kerja
pendek yang digunakan sebagai terapi alternatif pada beta 2 agonis kerja pendek (SABA)
1
dalam mengurangi gejala asma. Ipratropium telah digunakan sebagi terapi asma selama
bertahun tahun, namun keefektifannya masih tidak sebaik agonis beta 2.9 Antagonis
muskarinik, baik kerja pendek maupun panjang, membuat bronkodilatasi dengan cara saling
melengkapi, berbeda dengan aksi kerja LABA atau SABA.

BUKTI KHASIAT TIOTROPIUM PADA BERBAGAI TINGKAT KEPARAHAN

ASMA
Tiotropium telah lama diindikasikan pada pengobatan PPOK selama lebih dari 10
tahun dan sekarang secara resmi digunakan untuk terapi asma. Saat ini, hanya LAMA yang
disetujui untuk digunakan sebagai pengobatan pasien asma. 10 Di Uni Eropa, digunakan untuk
pasien berusia ≥ 18 tahun, di jepang untuk pasien berusia ≥ 15 tahun dan di amerika untuk
pasien berusia ≥ 6 tahun, dan sekarang menjadi pembahasan pada berbagai negara. Label
produknya berbeda beda pada masing masing negara, jadi penting melihat informasi
mengenai produk lokal untuk detailnya.
Profil kemanan serta kemanjuran tiotropium telah banyak dibuktikan pada pasien
dewasa dengan asma ringan,sedang,berat pada program penelitian komprehensif fase III.
Kriteria inklusinya luas dan pasien memiliki catatan tentang riwayat dari gejala asmanya.
Pasien dengan penyakit yang lebih signifikan dari pada asma dan pasien dengan
hipersensitifitas yang jelas terhadap obat antikolinergik dikeluarkan (ekslusi). Totalnya, 6
orang dewasa pada penelitian fase III diteliti kemanjuran serta keamanan dari penggunaan
tiotropium 5 ug sekali sehari (diberikan dua tiupan sekali sehari) dengan plasebo yang
ditambahkan ke dalam inhalasi kortikostreoid dosis rendah dan tinggi (dengan atau tanpa
LABA). (Lihat tabel 1)
Empat dari penelitian penelitian ini juga diinvestigasi tentang penggunaan tiotropium
pada dosis terendah sebesar 2,5 ug (diberikan 2 tiupan/puff sekali sehari). Pada penelitian
dengan dosis 2,5 ug sebagai endpoint nya, kedua dosis dari tiotropium memiliki perbaikan
yang signifikan terhadap FEV1(0-3 jam) / forced expiratory volume dalam 1 detik pada 3 jam
pertama pemberian dibandingkan dengan plasebo. Terlebih lagi, pada analisis uji keamanan
gabungan dari data pasien dewasa, proporsi pasien yang melaporkan adanya efek samping,
termasuk efek samping yang serius, sebanding dengan kelompok yang diberikan pengobatan
(kelompok perlakuan). Penelitian fase III yang dilakukan pertama kali oleh Primo TiaA-
asma, terdiri dari dua replikasi, percobaan ini terkontrol dan dilakukan secara randomisasi
pada dewasa dengan asma tidak terkontrol yang sangat berat. Tiotropium (5 ug) atau plasebo
ditambahkan pada kortikosteroid inhlasi dosis tinggi (≥ 800 ug budesonide atau yang
setaranya/hari) ditambah LABA sekali sehari selama 48 minggu.12 Penelitian ini
menunjukkan bahwa pada pasien dengan asma tidak terkontrol (disamping pengobatannya
dengan kortikosteroid inhlasi/LABA), penambahan tiotropium secara signifikan
meningkatkan waktu untuk eksaserbasi pertama kali (durasi kekambuhan pasien menjadi
12
lebih lama) dan memberikan bronkodilatasi ringan secara berkelanjutan. Pada penelitian
kedua fase III, Mezzo tinA-asma, juga melakukan penelitian yang terdiri dari dua replikasi.
Penelitian ini dilakukan secara acak, double blind, dan terkontrol aktif dengan plasebo, pada
pasien dewasa dengan asma persisten sedang. Tiotropium (5 atau 2,5 ug), plasebo satu kali
sehari atau dua kali sehari salmeterol 50 ug ditambahkan setidaknya pada kortikosteroid
inhalasi dosis sedang (400-800 ug/hari). Pada penelitian ini, tiotropium sebanyak satu kali
sehari yang ditambahkan pada kortikosteroid inhalasi dosis sedang menunjukkan adanya
penurunan obstruksi saluran nafas dan meningkatkan kontrol terhadap asma. Pola respon
yang diteliti ini hampir sama dengan salmaterol dan dapat disimpulkan bahwa tiotropium
termasuk obat yang aman dan efektif sebagai bronkodilator dan sebagai alternatif terhadap
salmaterol pada populasi pasien ini. 13 Penelitian selanjutnya, Grazia Tin.A asma, melakukan
percobaan pada pasien dewasa dengan asma persisten. Tiotropium (5 atau 2,5 ug) dan plasebo
ditambahkan pada ICS dosis rendah dan sedang (200-400 ug/hari). Penelitian ini kemudian
menunjukkan bahwa pemakaian tiotropium satu kali sehari efektif digunakan sebagai
bronkodilator, serta kemanan maupun toleransinya sangat baik setelah dibandingkan dengan
plasebo. 14
Secara keseluruhan, penelitian-penelitian ini menunjukkan adanya efisiensi dan
tolerabilitas tiotropium pada pasien dewasa dengan berbagai tingkat keparahan asma. Data
selanjutnya menyoroti tentang pertimbangan penggunaan tiotropium satu kali sehari sebagai
tambahan terapi untuk meningkatkan fungsi paru dan kontrol pada asma, terlepas dari tingkat
keparahan sakitnya. Demi mendukung tiga kajian sistematik yang di terbitkan oleh
perpustakaan Cocharane, yang juga menemukan bahwa tiotropium berguna sebagai
bronkodilator yang efektif pada berbagai tingkat keparahan asma dan pada pasien yang tetap
bergejala meskipun telah memakai (setidaknya) kortikosteroid inhlasi, khususnya untuk terapi
tambahan pada kortikosteroid inhalasi/LABA. 15-18

Uji coba terbaru juga menunjukkan adanya kemanjuran serta keamanan tiotropium
pada kelompok umur yang lebih muda. Penelitian (randomisasi) fase III, penelitian terhadap
(dose-ranging)/ rentang dosis dari tiotropium pada dosis 1.25, 2.5, dan 5 ug, pada anak anak
19 20
usia 6-11 tahun dan remaja usia 12-17 tahun dengan asma bergejala meskipun telah
diberi terapi pemeliharaan dengan kortikosteroid inhalasi, menunjukkan aman serta
efisiensinya tiotropium pada kelompok usia yang lebih muda, yang membuat tiotropium
berpotensi untuk digunakan pada semua kelompok umur. Penelitian kelima fase III
selanjutnya yang dilakukan pada anak dengan asma sedang hingga asma berat yang bergejala
menunjukkan efisien serta amannya penggunaan tiotropium sebanyak satu kali sehari dengan
dosis 2.5 dan 5 ug dengan plasebo yang diberikan sebagai tambahan terapi pada pengobatan
termasuk kortikosteroid (dosis rendah sampai tinggi) dengan atau tanpa obat pengontrol
tambahan (lihat tabel 2).21-25

Pada pasien remaja (12-17 tahun), penelitian Ruba TinA -asma, menunjukkan bahwa
penggunaan tiotropium satu kali sehari dapat meningkatkan fungsi paru pada pasien dengan
asma sedang secara signifikan. Terjadi peningkatan puncak FEV1(0-3 jam) yang signifikan,
setelah dosis tiotropium yang diberikan dalam kurun waktu 24 minggu dibandingkan dengan
plasebo ; 5 ug tiotropium, disesuaikan perbedaan rata rata nya 174 mL (95% CI: 76, 272 mL;
P<0.001); 2.5 μg tiotropium, 134 mL (95% CI: 34, 234 mL; P<0.01).25 Pada pasien dengan
kelompok usia yang sama namun dengan asma yang sangat berat, penelitian PensietinA asma
melaporkan bahwa tiotropium meningkatkan perbaikan pada nilai puncak FEV1(0-3 jam)

dibandingkan dengan plasebo (90 ml; P= 0,014) dan perbaikan yang signifikan dapat dilihat
pada dosis 2,5 ug (111 ml; P=0,046), meskipun akhir dari efisiensi primernya belum
ditemukan, terdapat hasil positif pada perbaikan fungsi paru dan kontrol terhadap asma.24
Vivatin A asma dan cano tinA asma melakukan penelitian pada anak yang usianya lebih tua
(usia 6-11 tahun;lihat tabel 2 ). Pada VivaTinA -asma, yang dibandingkan dengan plasebo,
penambahan tiotropium 5 ug pada terapi, membuat perbaikan secara signifikan pada endpoint
primer, dengan FEV1(0-3 jam) puncak (139 ml [95% CI: 75, 203; P<0.001]) dan dapat
ditoleransi dengan baik sebagai tambahan terapi pada kortikosteroid inhalasi dengan terapi
pemeliharaan yang lain pada anak yang mengalami asma berat simtomatik.23 Penelitian oleh
Cantotin A menunjukkan bahwa anak-anak dengan asma sedang simptomatik, dengan dosis
tiotropium pada 5ug maupun 2.5 ug, secara signifikan membuat adanya perbaikan pada
FEV1(0-3 jam) puncak pada minggu ke 24, dengan perbedaan rata rata adalah 164 dan 170 ml
vs plasebo, (P<0,01 pada perbadingan keduanya). Penelitian ini juga menunjukkan bahwa
penggunaan tiotropium satu kali sehari sebagai terapi tambahan pada obat pemeliharan yang
biasa dikonsumsi terbukti aman dan dapat ditoleransi dengan baik.22 Terakhir, NinotinA
asma, penelitian pertama yang mengevaluasi efisiensi dan keamanan dari tiotropium pada
anak prasekolah (usia 1-5 tahun) dengan asma persisten pada dosis stabil kortikosteroid
inhalasi, melaporkan bahwa tiotropium dapat ditoleransi dengan baik sebagai tambahan obat
dan dapat menurunkan resiko kekambuhan asma sebagai efek yang merugikan pada
percobaan ini.21
Penelitian fase III pada anak-anak, remaja, dan dewasa yang dilakukan bersamaan,
menunjukkan bahwa tiotropium efektif dan ditoleransi dengan baik pada kelompok umur
yang berbeda-beda ini. Tiotropium sekarang direkomendasikan sebagai pengobatan alternatif
tambahan pada pilihan pengobatan GINA tahap 4 dan 5 pada pasien berusia ≥ 12 tahun
dengan riwayat kekambuhan. 1 Pilihan terapi lainnya yang juga dimasukkan dalam pedoman
GINA di cantumkan dalam kotak 1.

EFEKTIFITAS BIAYA DARI TIOTROPIUM

Dengan meningkatnya prevalensi asma diseluruh dunia, kebutuhan akan terapi yang
mudah dijangkau dan mudah diakses, terutama yang hemat biaya dalam rangka
menambahkan pengobatan untuk kortikosteroid inhalasi/LABA. Diperkirakan sekitar 4%
orang dengan asma menderita akan penyakitnya yang benar benar berat dan sulit
disembuhkan,26 dan hasil penelitian menunjukkan bahwa kelompok pasien ini menanggung
beban ekonomi yang tidak wajar, dengan biaya yang biasa dikeluarkan negara Inggris untuk
pengeluaran ini sekitar £2,912 dan £4,217 per pasiennya.27 Tujuan pengobatan jangka
panjang pada asma adalah untuk mencapai terkontrolnya asma tersebut, khususnya gangguan
yang terjadi dari hari ke hari dan untuk meminimalisir biaya pada tambahan terapinya. Model
Markov, yang menggunakan data dari penelitian PrimotinA-asma, diciptakan untuk
memperkirakan keefektifan biaya pada tiotropium menurut persepektif pelayanan kesehatan
nasional Inggris.28 Tambahan tiotropium membuat peningkatan sebesar 0,24 pada kualitas
hidup tahunan (QALY) dan biaya sebesar £5,238 selama hidup pasien, sehingga membuat
peningkatan rasio keefektifitasan-biaya sebesar £21,906 per QALY (berdasarkan harganya
di tahun 2012). Dapat disimpulkan bahwa, pada dewasa dengan asma berat, tiotropium
membuat pilihan pengobatan menjadi lebih efektif secara biaya bila dikombinasikan dengan
terapi kortikosteroid inhalasi/LABA dosis tinggi. Penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk
menilai efek dari tiotropium pada pasien yang dirawat inap yang mungkin bisa membuat
biaya pengobatannya lebih efektif. Penelitian yang berfokus pada keefektifan biaya
tiotropium terkait pengobatan secara biologi, seperti omalizumab dan mepolizumab, juga
diperlukan dikemudian hari.

PERSPEKTIF/SUDUT PANDANG
Tiotropium merupakan satu satunya LAMA yang disetujui penggunaannya pada
asma dan telah terbukti efisien serta aman digunakan pada kelompok umur yang berbeda-
beda dan pada berbagai tingkat keparahan asma.29 Dengan banyaknya bukti serta
berkembangnya penelitian terkait ini, pengalaman klinis pada penggunaan tiotropium juga
meningkat, pengobatan ini dapat dijadikan pilihan utama sebagai tambahan terapi pada
kortikosteroid atau LABA. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pasien dapat
mengembangkan toleransi terhadap LABA,30-32 yang mana akan menganggu keefisiensian
pencegahan bronkospasme. Tiotropium, ternyata, mungkin dapat menjadi pilihan utama pada
tambahan terapi kortikosteroid untuk pasien yang intoleransi terhadap LABA di masa yang
akan datang.
Dalam beberapa tahun terakhir, pendekatan tatalaksana untuk asma berat juga
memasukkan terapi biologi pada pasien dengan asma tipe 2 atau alergi yang sulit dikontrol
(GINA 5). Karena pengobatan ini terbukti menjanjikan dan digunakan pada praktis klinis,
obat obat ini kadang terbatas pada pasien dengan fenotipe asma tertentu. Dan karena, analisis
biomarker yang spesifik dibutuhkan untuk memastikan pemilihan pasien telah benar.5 Bukti
dari program percobaan klinis yang komprehensif dengan tiotropium menunjukkan bahwa
pengobatan ini dapat ditoleransi dengan baik dan dapat meningkatkan fungsi paru serta
kontrol terhadap asma pada semua fenotipe pasien dan tingkat keparahan asma. Penelitian
terbaru oleh Kersjens et al melaporkan bahwa tiotropium dengan dosis 5 ug dapat
meningkatkan fungsi paru, menurunkan resiko kekambuhan (durasi untuk kekambuhan parah
yang pertama lebih lama), dan meningkatkan kontrol gejala asma yang independen pada
kadar igE, hitung jenis eosinofil, usia, jenis kelamin, atau demografi nilai dasar dibandingkan
dengan plasebo.33 Selain itu, pengobatan dengan tiotropium tidak membutuhkan penilaian
biomarker, dan bukti menunjukkan bahwa tiotropium dapat dengan cepat dan mudah
tergabung pada praktis klinis.
Alat inhaler dengan butiran halus (soft mist inhaler) merupakan alat yang mudah
digunakan pada semua golongan usia dan tingkat keparahan penyakit, dan tiotropium terbukti
efektif pada pasien pediatri dengan gejala asma.19-22 Bukti dari penelitian penanganan
(handling study) yang menilai penggunaan inhaler butiran halus pada anak berusia ≥ 5 tahun
menyimpulkan bahwa obat tersebut cocok digunakan pada anak berusia 5 tahun, begitu juga
pada anak < 5 tahun, meskipun pada pasien yang berumur lebih muda ini diasarankan
menggunakan tambahan ruang penahan katup (VHC) sebagai pelengkap dalam menggunakan
soft mist inhaler.34-35 Penelitian in vitro sebelumnya yang menggunakan model ternggorokan
pasien berusia 5 tahun melaporkan bahwa penggunaan Aerochamber plus, flow-Vu (allergan
PLC, Dublin, ireland) VHC dengan tiotropium respimart meningkatkan penggunaan dose-to-
lung (DTL)/ dosis obat yang mencapai paru-- bila dibandingkan dengan VHC yang lain, dan
menurunkan obat bersisa di tenggorokan.36 Ketetapan invitro pada daya hantar dose-to-
lung/dosis obat yang mencapai paru dengan respimart dan VHC berfungsi sebagai prediktor
terbaik untuk menghantarkan obat tepat sampai ke paru anak anak penderita asma. Penelitian
yang menggunakan model mulut-tenggorokan (mouth throat) dan profil inhalasi secara nyata
pada anak berusia 0-5 tahun melaporkan bahwa DTL/dose-to-lung dari respimart plus VHC,
rasionya mulai dari 5,1% hingga 37,1% sesuai usia. Hal ini berhubungan dengan DTL invitro
per masa tubuh yakni 0,031-0,066 g/kg, bila dibandingkan pada pasien dewasa (0,046 g/kg).34
Temuan ini menunjukkan bahwa efisiensi dari pengobatan titropium pada anak usia 0-5 tahun
tidak akan memiliki dampak negatif bila digunakan bersamaan dengan VHC.
Satu hal yang penting dari pilihan untuk menggunakan tiotropium pada asma adalah
perlunya perubahan pada sikap pada dokter dan profesionalis di bidang kesehatan yang masih
menghubungkan tiotropium semata mata hanya untuk pengobatan PPOK. Dengan semakin
meningkatnya bukti yang signifikan akan keefisiensian dan keamanan dari tiotropium pada
anak, remaja, dan dewasa dengan asma, mungkin saja pengobatan ini akan menjadi
pengobatan wajib bagi penderita asma.
KESIMPULAN
Tiotropium dapat ditoleransi dengan baik dan efektif pada pengobatan pasien
dewasa,anak, dan remaja dengan asma bergejala yang tidak terkontrol. Efisiensi dan profil
keamanananya konsisten terlepas dari fenotip serta karakteristik dasarnya, yang membuat
pengobatan ini menjadi pilihan ideal pada pasien asma. Tiotropium menunjukkan
keefisiensian pada berbagai tingkat keparahan asma, dan efektif secara biaya sebagai
tambahan terapi. Dengan bukti yang banyak dan terus berkembang ini, serta penggunaan
tiotropium pada kalangan dokter yang juga ikut meningkat, pengobatan ini mungkin dapat
dijadikan kunci utama sebagai tambahan terapi pada kortikosteroid inhalasi/LABA, dan
mungkin jadi terapi lini pertama sebagai tambahan pada kortikosteroid inhalasi dan pada
pasien yang tidak toleransi terhadap LABA.
 Referensi

1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and
Prevention. 2017. Available from http://ginasthma.org/. Accessed July 24, 2017.
2. Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R, Global Initiative for Asthma (GINA)
Program. The global burden of asthma: executive summary of the GINA
dissemination committee report. Allergy. 2004;59(5):469–478.
3. World Health Organization. Asthma. fact sheet no.307. Available from:
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs307/en/. Updated 2013. Accessed
December 14, 2016.
4. Price D, Mathieson N, Mulgirigama A, et al. P17 the burden of ICS/LABA-treated
asthma patients in the UK adult population. Thorax.2013;68(Suppl 3):A82.
5. Chang A, Bosse Y. Targeting single molecules in asthma benefits few. Trends Mol
Med. 2016;22(11):935–945
6. Canning BJ. Reflex regulation of airway smooth muscle tone. J Appl Physiol (1985).
2006;101(3):971–985.
7. Goyal M, Jaseja H, Verma N. Increased parasympathetic tone as theunderlying cause
of asthma: a hypothesis. Med Hypotheses. 2010;74(4):661–664.
8. Barnes PJ. The pharmacological properties of tiotropium. Chest. 2000;117(Suppl
2):63S–66S.
9. Novelli F, Malagrino L, Dente FL, Paggiaro P. Efficacy of anticholinergic drugs in
asthma. Expert Rev Respir Med. 2012;6(3):309–319.
10. Busse WW, Dahl R, Jenkins C, Cruz AA. Long-acting muscarinic antagonists: a
potential add-on therapy in the treatment of asthma?. Eur Respir Rev.
2016;25(139):54–64.
11. Dahl R, Engel M, Dusser D, et al. Safety and tolerability of once-daily tiotropium
respimat(®) as add-on to at least inhaled corticosteroids in adult patients with
symptomatic asthma: a pooled safety analysis. Respir Med. 2016;118:102–111.
12. Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with
standard combination therapy. N Engl J Med. 2012;367(13):1198–1207.
13. Kerstjens HA, Moroni-Zentgraf P. Bronchodilator reversibility and cardiac
considerations with use of tiotropium. Lancet Respir Med. 2015;3(8):e25–e26.
14. Paggiaro P, Halpin DM, Buhl R, et al. The effect of tiotropium in symptomatic asthma
despite low- to medium-dose inhaled corticosteroids: a randomized controlled trial. J
Allergy Clin Immunol Pract. 2016;4(1): 104–113.
15. Anderson DE, Kew KM, Boyter AC. Long-acting muscarinic antagonists (LAMA)
added to inhaled corticosteroids (ICS) versus the same dose of ICS alone for adults
with asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(8):CD011397.
16. Kew KM, Dahri K. Long-acting muscarinic antagonists (LAMA) added to
combination long-acting beta2-agonists and inhaled corticosteroids (LABA/ICS)
versus LABA/ICS for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev.
2016;(1):CD011721.
17. Kew KM, Evans DJ, Allison DE, Boyter AC. Long-acting muscarinic antagonists
(LAMA) added to inhaled corticosteroids (ICS) versus addition of long-acting beta2-
agonists (LABA) for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev.
2015;(6):CD011438.
18. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. What is the role of tiotropium in asthma?: a
systematic review with meta-analysis. Chest. 2015;147(2): 388–396.
19. Vogelberg C, Moroni-Zentgraf P, Leonaviciute-Klimantaviciene M, et al. A
randomised dose-ranging study of tiotropium respimat® in children with symptomatic
asthma despite inhaled corticosteroids. Respir Res. 2015;16:20.
20. Vogelberg C, Engel M, Moroni-Zentgraf P, et al. Tiotropium in asthmatic adolescents
symptomatic despite inhaled corticosteroids: a randomised dose-ranging study.
Respir Med. 2014;108(9):1268–1276.
21. Schmidt O, Hamelmann E, Vogelberg C, et al. Once-daily tiotropium respimat® add-
on therapy improves lung function in children with moderate symptomatic asthma.
Eur Respir J. 2016;48:PA4398.
22. Bisgaard H, Vandewalker M, Graham LM, Moroni-Zentgraf P, Engel M, El Azzi G,
et al. Safety of tiotropium in pre-school children with symptomatic persistent asthma.
Eur Respir J. 2016; 48: PA315.
23. Szefler SJ, Murphy K, Harper T, et al. A phase III randomized controlled trial of
tiotropium add-on therapy in children with severe symptomatic asthma. J Allergy Clin
Immunol. Epub 2017 Feb 9.
24. Hamelmann E, Bernstein JA, Vandewalker M, et al. A randomised controlled trial of
tiotropium in adolescents with severe symptomatic asthma. Eur Respir J.
2017;49(1):1601100.
25. Hamelmann E, Bateman ED, Vogelberg C, et al. Tiotropium add-on therapy in
adolescents with moderate asthma: a 1-year randomized controlled trial. J Allergy
Clin Immunol. 2016;138(2):441–450.
26. Slater MG, Pavord ID, Shaw DE. Step 4: stick or twist? a review of asthma therapy.
BMJ Open Respir Res. 2016;3(1):e000143.
27. O’Neill S, Sweeney J, Patterson CC, et al. The cost of treating severe refractory
asthma in the UK: an economic analysis from the British Thoracic Society difficult
asthma registry. Thorax. 2015;70(4): 376–378.
28. Willson J, Bateman ED, Pavord I, Lloyd A, Krivasi T, Esser D. Cost effectiveness of
tiotropium in patients with asthma poorly controlled on inhaled glucocorticosteroids
and long-acting beta-agonists. Appl Health Econ Health Policy. 2014;12(4):447–459.
29. Halpin DM. Tiotropium in asthma: what is the evidence and how does it fit in? World
Allergy Organ J. 2016;9(1):29.
30. Elers J, Strandbygaard U, Pedersen L, Backer V. Daily use of salmeterol causes
tolerance to bronchodilation with terbutaline in asthmatic subjects. Open Respir Med
J. 2010;4:48–50.
31. Tan KS, Grove A, McLean A, Gnosspelius Y, Hall IP, Lipworth BJ. Systemic
corticosteriod rapidly reverses bronchodilator subsensitivity induced by formoterol in
asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156(1):28–35.
32. Yates DH, Sussman HS, Shaw MJ, Barnes PJ, Chung KF. Regular formoterol
treatment in mild asthma. effect on bronchial responsiveness during and after
treatment. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152(4 Pt 1):1170–1174.
33. Kerstjens HA, Moroni-Zentgraf P, Tashkin DP, et al. Tiotropium improves lung
function, exacerbation rate, and asthma control, independent of baseline
characteristics including age, degree of airway obstruction, and allergic status.
Respir Med. 2016;117:198–206.
34. Bickmann D, Kamin W, Sharma A, Wachtel H, Moroni-Zentgraf P, Zielen S. In vitro
determination of respimat® dose delivery in children: an evaluation based on
inhalation flow profiles and mouth-throat models. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv.
2016;29(1):76–85.
35. Kamin W, Frank M, Kattenbeck S, Moroni-Zentgraf P, Wachtel H, Zielen S. A
handling study to assess use of the respimat® soft mist™ inhaler in children under 5
years old. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2015;28(5):372–381.
36. Wachtel H, Bickmann D, Breitkreutz J, Langguth P. Can pediatric throat models and
air flow profiles improve our dose finding strategy?. Respiratory Drug Delivery.
2010;1:195–204.
37. Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with
standard combination therapy. N Engl J Med. 2012;367:1198–1207.
38. Kerstjens HA, Casale TB, Bleecker ER, et al. Tiotropium or salmeterol as add-on
therapy to inhaled corticosteroids for patients with moderate symptomatic asthma:
two replicate, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, active-comparator,
randomised trials. Lancet Respir Med. 2015;3:367–376.
39. Paggiaro P, Halpin DM, Buhl R, et al. The effect of tiotropium in symptomatic asthma
despite low- to medium-dose inhaled corticosteroids: a randomized controlled trial. J
Allergy Clin Immunol Pract. 2016;4:104–113.
40. Ohta K, Ichinose M, Tohda Y, et al. Long-term once-daily tiotropium respimat® is
well tolerated and maintains efficacy over 52 weeks in patients with symptomatic
asthma in Japan: a randomised, placebocontrolled study. PLoS One.
2015;10:e0124109.
41. Hamelmann E, Bateman ED, Vogelberg C, et al. Tiotropium add-on therapy in
adolescents with moderate asthma: a 1-year randomized controlled trial. J Allergy
Clin Immunol. 2016;138:441–450.
42. Hamelmann E, Bernstein JA, Vandewalker M, et al. A randomised controlled trial of
tiotropium in adolescents with severe symptomatic asthma. Eur Respir J.
2017;49:1601100.
43. Schmidt O, Hamelmann E, Vogelberg C, et al. Once-daily tiotropium Respimat® add-
on therapy improves lung function in children with moderate symptomatic asthma.
Eur Respir J. 2016;48:PA4398.
44. Szefler SJ, Murphy K, Harper T,3rd, et al. A phase III randomized controlled trial of
tiotropium add-on therapy in children with severe symptomatic asthma. J Allergy Clin
Immunol. 2017.
45. Bisgaard H, Vandewalker M, Graham LM, Moroni-Zentgraf P, Engel M, El Azzi G,
et al. Safety of tiotropium in pre-school children with symptomatic persistent asthma.
Eur Respir J. 2016; 48: PA315