RELACIÓN VIRUS-CÁNCER

El cáncer es una enfermedad genética caracterizada por dos procesos sucesivos:

la proliferación de un grupo de células, denominado tumor o neoplasia, y la
capacidad invasiva que les permite colonizar y proliferar en otros tejidos u órganos,
proceso conocido como metástasis. Puede presentarse en cualquier parte del
cuerpo, excepto en uñas y cabello [1] [2].
La carcinogénesis, el proceso que lleva a la generación de cáncer, requiere de
diversos sucesos intracelulares que llevarán a las células a dividirse sin una
regulación. Existen varios de estos sucesos productores de cáncer identificados y
clasificados por la Agencia Internacional de Investigación en Cáncer (IARC, por sus
siglas en inglés), como bacterias (Helicobacter pylori) químicos y la radiación, No
obstante los virus, también son fuente de diversos tipos de cáncer, a estos virus se
les conoce como (virus oncogénicos u oncovirus) responsables de hasta un 25% de
los casos de cáncer [3].
Los virus son agente infeccioso microscópico acelulares que contienen pequeños
pedazos de ARN (ácido ribonucleico) o ADN (ácido desoxirribonucleico), muchos
están encapsulados en una envoltura hecha a base de proteínas conocida como
cápside. Los virus se hallan en casi todos los ecosistemas de la Tierra y son el tipo
de entidad biológica más abundante. El estudio de los virus recibe el nombre de
virología, una rama de la microbiología. Actualmente se han descrito más de 5000,
si bien algunos autores opinan que podrían existir millones de tipos diferentes [4]
[5].
Existen dos clases de virus tumorales: Virus tumorales de ADN y Virus tumorales
de ARN, estos últimos también llamados RETROVIRUS.
Virus tumorales de ADN
Los virus tumorales de ADN pueden existir en dos formas:
En células permisivas, todas las partes del genoma viral son expresadas. Esto
conlleva a replicación vírica, lisis celular y muerte celular subsiguiente.
En células no permisivas, para la replicación el ADN viral es integrado en los
cromosomas celulares (generalmente) en sitios aleatorios. Tan solo una parte del
genoma viral es expresado. Las funciones de control de fase temprana (i.e.
antígenos T) del virus, son expresadas. Las proteínas estructurales de virus no son
expresadas y no se libera ninguna progenie viral [6].
Virus tumorales de ARN (retrovirus)
Los retrovirus se diferencian de los virus tumorales de ADN en que su genoma es
de ARN, pero son similares en que el genoma es integrado al de la célula huésped.
Puesto que el ARN compone el genoma de las partículas virales maduras, debe ser
copiado a ADN antes de su integración a los cromosomas de la célula huésped
(Transcriptasa inversa) [7].
El mecanismo de acción de los virus oncogénicos consiste en atacar a la célula
hospedadora interrumpiendo los controles normales de la proliferación celular
normal, alterando así regulación del ciclo celular mediada por genes conocidos
como proto-oncogenes. A pesar de su denominación, son genes totalmente
fisiológicos que inducen la proliferación o división celular, expresándose sobre todo
en la etapa fetal. Con función inversa o reguladora están los genes supresores de
tumores u oncosupresores, los cuáles se encargan de regular la acción de los
anteriores (proto-oncogenes), inhibiendo la proliferación celular. Si alguno de estos
genes sufre modificaciones produce cambios o desaparición de la regulación del
ciclo, lo que dará lugar a la proliferación descontrolada de las células. Esto conlleva
a la producción de tumores o aparición del cáncer. Cuando esto sucede los
protooncogenes se convierten en oncogenes (onc) que son genes que inducen la
división de las células, pero carecen de regulación, por lo que esta proliferación se
produce indefinidamente. De modo que se generar tumores y posteriormente se
produce la metástasis, la cual es el proceso de propagación de un foco canceroso
a un órgano distinto de aquel en que se inició [8] [9].
La historia de la relación virus-cáncer fue difícil de establecer, esta tuvo sus inicios
con el clérigo Godirot creó en el XVIII, junto a la catedral de Reims, el primer hospital
para cancerosos. Pronto debió trasladarse a las afueras de la ciudad por la creencia
en el contagio, como la lepra. Esta idea coincide con los trabajos de Peyrilhe que, a
finales del XVIII, pretendió contagiar perros inoculándoles muestras de cáncer
mamario. Pero en 1755 Percival Pott asocia el cáncer escrotal de los
deshollinadores de Londres con factores laborales y ambientales. Se prodigan
estudios epidemiológicos encontrando relación significativa de cáncer de mama,
útero, cervix o pene con factores como soltería, promiscuidad, clase social o
circuncisión. Se vuelve a pensar en la etiología infecciosa cuando en 1911 Rous
demostró que un “agente” inducía el sarcoma en los pollos. Impactante hallazgo que
daría lugar al desarrollo de tejido carcinomatoso in vitro por Alexis Correl y Burrows.
En el caso de Rous, abandona esta línea por varios problemas. Pero su apasionante
biografía, los avances de Ruska con el microscopio electrónico, que pone los virus
de moda, además de cierta “serendipia”, explican que a partir de 1934 volviera a
trabajar en virus, ahora con el papiloma de Shope y otros. Recibiría el Nobel, 1966,
cuando seguía trabajando con 85 años. Rous inició definitivamente la investigación
de la línea virus-cáncer. Así en 1936 el biólogo John Bittner descubrió el virus del
tumor mamario del ratón (MMTV) que posteriormente se identificaría con un
retrovirus. Hoy aceptamos la etiología vírica de muy diversos tipos de tumores en
gran número de especies animales [10] [11].
Los oncovirus más frecuentes en humano según la IARC son: el virus del papiloma
humano (cáncer cervical), el virus de Epstein-Barr (enfermedad linfoproliferativa de
tipo B y carcinoma de nasofaringe o cavum), el human herpesvirus 8 (sarcoma de
Kaposi), los virus de la hepatitis B y la hepatitis C (carcinoma hepatocelular) y el
virus linfotrópico de células T humanas (leucemias de células T) [12].
Virus de Epstein-Barr (VEB) - linfoma de Burkitt
Cáncer Asociado: Enfermedad linfoproliferativa, comúnmente conocida como
Linfoma de Burkitt. Existe evidencia creciente de que VEB también está asociado
con el linfoma de Hodgkin, raras forma de cáncer del sistema linfático
Transmisión: Mecanismo de transmisión es generalmente desconocido,
posiblemente a través de la saliva.
Infección: La infección con VEB usualmente comienza en las células epiteliales de
la orofaringe, nasofaringe posterior y las glándulas paratiroides. De ahí, el VEB
infecta a las células B y establece una infección persistente. Casi todas las
infecciones del VEB son controladas por el sistema inmunológico y las personas
infectadas son asintomáticas (no tienen síntomas de la infección).
Potencial Cancerígeno: Infección de las células B es necesaria para la
carcinogénesis mediada por VEB. Sólo un pequeño porcentaje de infecciones
resultan en cáncer, la mayoría surgen en personas inmunocomprometidas o
trasplantadas. Estos pacientes son especialmente susceptibles porque carecen de
suficiente función inmunológica para inhibir el crecimiento de las células B
infectadas. Probablemente, la carcinogénesis mediada por VEB es causada por las
acciones de productos genéticos virales. Se piensa que dos proteínas en particular
juegan un papel principal en la inmortalización de la célula B; proteínas latentes de
membrana (PLM) y antígeno nuclear de VEB (ANEB's). PLM1 se introduce a la
membrana de la célula huésped y actúa como un receptor de factor de crecimiento
activado, resultando en crecimiento sin regulación. Los ANEB's afectan a las células
de muchas maneras distintas; una de ellas resulta en la actividad alterada de
supresores tumorales, incluyendo Rb, p53, y Arf [13] [14]
Virus de la Hepatitis B (VHB) - cáncer de hígado
Cáncer Asociado: Carcinoma Hepatocelular Humano-CCH
Transmisión: VHB se transmite a través de contacto con sangre contaminada, sudor
o lágrimas. También puede transmitirse a través de contacto sexual y de la madre
al hijo.
Infección: La infección con VHB ocurre principalmente en el hígado, pero los
antígenos virales pueden detectarse en la sangre a través de todo el cuerpo. Una
infección crónica se demuestra con la presencia de antígenos virales en la sangre
durante más de 6 meses. Infección crónica puede resultar en cirrosis hepática y en
el desarrollo de CHH.
Potencial Cancerígeno: Los virus de la hepatitis (B y C) son responsables del 70-
85% de los cánceres primarios del hígado. Regularmente encontramos la
integración viral al genoma huésped en casos de infección hepática crónica y en
cáncer. Esto sugiere que juega un papel importante en la carcinogénesis. VHB
codifica una proteína (HBX) que puede que promueva la proliferación celular e
interfiera con la reparación del ADN. Probablemente la carcinogénesis mediada por
VHB es debida a varios factores; las propiedades oncogénicas de HBX, daño
hepático crónico, inflamación crónica, y la regeneración de tejido continua necesaria
para mantener al hígado durante una infección [13] [15].
Virus de la Hepatitis C (VHC) - cáncer de hígado
Cáncer Asociado: Carcinoma Hepatocelular Humano-CHH
Transmisión: VHC se transmite principalmente a través del contacto sangre a
sangre.
Infección: La infección con VHC ocurre principalmente en el hígado y produce una
inflamación más severa que la del VHC. Más del 80% de los infectados con VHC
desarrollarán cirrosis hepática o HCC.
Potencial Cancerígeno: La hepatitis B y C son responsables del 70-85% de los
cánceres primarios del hígado. Al VHC no se le conoce por integrarse al genoma
huésped. In vitro, VHC ha demostrado el poder afectar una amplia gama de
mecanismos celulares que pueden promover la carcinogénesis, pero éstos no se
han podido reproducir en vivo. El potencial cancerígeno de VHC está en su habilidad
de causar un daño hepático mediado por una respuesta inmunológica crónica,
inflamación y regeneración de tejidos [13] [16].
Virus Herpes Humano 8 (VHH-8) - sarcoma de Kaposi
Cáncer Asociado: VHH8 principalmente causa el sarcoma de Kaposi (SK), un tipo
de cáncer que afecta la piel y los órganos blandos. VHH8 también está asociado
con varios desórdenes sanguíneos.
Transmisión: Comúnmente, el VHH8 se transmite a través de contacto sexual y de
la saliva. La transmisión también puede ocurrir a través de un trasplante de órganos
o de una transfusión de sangre.
Infección: VHH8 infecta a las células B, las células epiteliales y posiblemente a los
monocitos. La infección con VHH8 es alta en poblaciones con alta incidencia de SK
y baja en poblaciones con baja incidencia de SK.
Potencial Cancerígeno: En todos los casos de SK se encuentra el ADN del VHH8,
pero una infección con VHH8 no es suficiente para causar cáncer. La manera exacta
por la cual VHH8 provoca cáncer todavía está bajo investigación. El SK
probablemente comienza como un proceso inflamatorio para el cual las células
circulantes (incluyendo células infectadas con VHH8) son reclutadas, resultando en
más inflamación, daño a los tejidos e infección viral. Entonces, el VHH8 establece
una infección persistente la cual puede enviar señales promoviendo angiogénesis e
inflamación. Este ciclo puede resultar al final en desarrollo tumoral. Un SIDA no
tratado otorga un riesgo 20,000 más alto de desarrollar SK. Sin embargo, además
de la supresión inmune, el papel del SIDA en el desarrollo de SK es poco
desconocido [13] [17].
Virus del Papiloma Humano (VPH) - cáncer cervical y otros, incluyendo cáncer
de cabeza y cuello, anal, oral, faríngeo y de pene
Hay más de 200 cepas conocidas genéticamente diferentes del virus del papiloma
humano. Algunas cepas del virus son responsables de verrugas comunes y
verrugas plantares (verrugas en la planta de los pies). Otras cepas pueden infectar
el revestimiento interior del cuello uterino; estas cepas están divididas en cepas de
bajo y alto riesgo. Las cepas de alto riesgo son aquéllas fuertemente asociadas con
el cáncer cervical. Se piensa que dos cepas de alto riesgo, 16 y 18, son
responsables de más del 70% de los casos de cáncer cervical. Las cepas de bajo
riesgo 6 y 11 son responsables de un porcentaje grande de verrugas genitales [18].
Con excepción de la aparición de verrugas genitales, la infección con el virus del
papiloma humano es asintomática (no tiene síntomas). En la mayoría de los casos,
VPH no causa ningún problema y es curada por el sistema inmunológico [19].
Transmisión: El virus del papiloma humano es transmitido por medio de contacto
piel-piel. Las relaciones sexuales no son necesarias para la transmisión, pero es la
ruta más común. El virus puede infectar las region genital, anal y oral del cuerpo. La
infección ocurre cuando los virus entran en pequeñas rupturas en la piel o
membranas mucosas. La probabilidad de adquirir VPH de un solo encuentro sexual
no es conocida, pero es probablamente alta [20].
VPH y Verrugas Genitales: Algunos tipos de VPH pueden causar verrugas sobre o
alrededor de los genitales o del ano. Los dos tipos que causan la mayoría de los
casos de verrugas genitales son los tipos 6 y 11. Estos tipos son cepas de bajo
riesgo y no están asociadas con cáncer cervical.
VPH y Cáncer Cervical: El virus del papiloma humano es el factor de riesgo primario
para cáncer cervical. El virus es resposable de al menos el 90% de los casos. El
tipo 16 de alto riesgo de VPH es tipo más común de alto riesgo y es encontrado en
más del 50% de los cánceres cervicales. El segundo tipo más común de alto riesgo
es el 18 y es responsable del 10-12% de los cánceres cervicales. A pesar de que
VPH es resposable de prácticamente todos los casos de cáncer cervical, el 80% de
las mujeres se cura de la infección dentro de 1-2 años.
Existen tres pasos necesarios para el desarrollo de cáncer cervical:
1. Infección de VPH. La infección de VPH es muy común; un estudio reciente estima
que más del 26% de las mujeres en los Estados Unidos están infectadas.
2. Persistencia de VPH. La persistencia es poco común. En la mayoría de los
mujeres (~80%), las infecciones de VPH se curan o se suprimen por el sistema
inmunológico dentro de 1-2 años de exposición. Por lo tanto, la mayoría de los casos
de infecciones de VPH NO causan cáncer cervical. Si la infección de VPH no es
curada y persiste por un periodo largo de tiempo, se puede desarrollar una condición
llamada neoplasia cervical intraepitelial (NCI). Vea abajo para más información
acerca de neoplasia cervical intraepitelial.
3. Transformación Celular e Invasión. Este paso es raro si se compara con el
número de mujeres infectadas con VPH. La invasión usualmente ocurre después de
un largo periodo de infección. Se piensa que la displasia severa no ocurre sin ciertos
cofactores (por ejemplo: fumar, co-infección de VIH, inmunosupresión) [21].
VPH y Otros Tipos de Cáncer
Es bien sabido que VPH es una causa directa de cáncer cervical, pero su papel en
el cáncer puede ser más grande. Recientemente, ha habido estudios que relacionan
fuertemente el VPH con los cánceres de vulva, pene, canal anal, y cabeza y cuello
[22].

Virus Linfotrópico Humano de células T - tipo 1 (VLHT-1) - leucemia de células

T en adultos
Cáncer Asociado: Leucemia de células T en Adultos (LLTA)
Transmisión: VLHT-1 puede transmitirse a través de contacto sexual o a través de
la sangre. También puede transmitirse de la madre al bebé a través de la leche
materna.
Infección: VLHT-1 es un virus de ARN (un retrovirus) que puede infectar a las células
T, linfocitos B, monocitos y fibroblastos
Potencial Cancerígeno: De 3 a 5% de las personas con VLHT-1 desarrollarán
leucemia de célula T en adultos, la mayoría de los casos en personas de edad
mediana. Se piensa que por lo menos una de las proteínas reguladoras del VLHT-
1 (Tax) está involucrada en el desarrollo de LLTA. Puede que Tax contribuya a la
carcinogénesis induciendo la proliferación celular, activando las proteínas de
supervivencia celular y, también, puede que contribuya a la instabilidad
cromosómica. Muchos otros retrovirus también están asociados con cáncer y el uso
de vectores retrovirales en el tratamiento de cáncer tiene que tomar en
consideración la posibilidad de que los tratamientos pueden causar problemas
mayores [13] [23].

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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