El estudio de las proteínas hidratadas mediante métodos de simulación por

ordenador, como Monte Carlo (MC) o Molecular Dynamics (MD), requiere el uso de
un modelo de interacción simple para el agua. El modelo debe ser adecuado para
una simulación suficientemente precisa del estado líquido del agua, pero también
debe ser fácilmente extensible a la interacción del agua con diversos grupos
moleculares en la molécula de proteína.

El requisito de simplicidad está relacionado con la complejidad de una simulación

de una proteína hidratada. La simulación directa de una proteína pequeña como el
inhibidor de la tripsina pancreática bovina (BPTI) con 58 aminoácidos en solución
acuosa, usando condiciones tridimensionales de límites periódicos, por ejemplo, la
inclusión de aproximadamente 2000 moléculas de agua si la proteína debe
mantenerse fuera de el rango de interacción de sus propias imágenes.

Representando todos los grupos metil y metileno como átomos unidos, la

simulación comprende 458 átomos que no son hidrógeno de la proteína, pero
aproximadamente 6600 átomos en total, incluidas las moléculas de agua. La
simulación MD de dicho sistema es una tarea informática gigantesca, no solo por su
tamaño sino también porque las moléculas de agua tienden a quedar atrapadas en
sitios favorables y se requieren largas simulaciones para lograr una precisión
estadística suficiente.

Son posibles varias aproximaciones que apuntan a una reducción considerable del esfuerzo de
la computadora para la simulación de una macro-molécula hidratada. Es obvio que uno debe
tratar de evitar la simulación detallada de moléculas de agua muy alejadas de la superficie de
la proteína.
La aproximación más cruda (junto a las simulaciones de una proteína en el vacío 1-4) es
reemplazar la interacción con las moléculas de agua por los potenciales de la fuerza media,
que representan la energía media libre de interacción entre los grupos de superficie y el agua.
La próxima aproximación es el uso de la dinámica estocástica que, además de una fuerza
media, imita el carácter dinámico de la interacción con el agua por fuerzas estocásticas. Dichos
métodos son extensibles a la inclusión de un número limitado de moléculas de agua según se
requiera para simular aquellas moléculas de agua que pertenecen a las hidrataciones
específicas de la proteína.

Aunque tales métodos aproximados están bajo desarrollo actual, todavía no están
disponibles en una forma confiable y requerirán pruebas extensas contra modelos
más completamente detallados. Por lo tanto, durante algún tiempo vendrán las
simulaciones confiables de proteínas totalmente hidratadas que incorporan varias
miles de moléculas de agua. Para que sea factible, incluso en una
supercomputadora moderna, tales simulaciones requieren un modelo de agua
simple.

En las siguientes secciones consideraremos varios modelos disponibles para el

agua en el contexto de las filosofías en las que se basan estos modelos. Luego
llegamos a un nuevo modelo de agua líquida que es simple y confiable para el
propósito para el que está destinado.

2. POTENCIALES DE PAREJA EFECTIVA

Un potencial de interacción ideal debería derivarse de los cálculos cuánticos de
abinitio y predecir de manera confiable todos los datos experimentales conocidos
para todas las fases del agua. Tales potenciales no existen por dos razones:
a) los métodos ab-initio no son lo suficientemente exactos, b) los potenciales de
interacción no son aditivos por pares. La primera razón no es grave porque
podemos ajustar los parámetros del modelo de acuerdo con datos empíricos (el
modelo se vuelve semiempírico). Si solo se utilizasen los datos de hielo y vapor y
las propiedades líquidas no se predecirían bien, podríamos hablar de un modelo
satisfactorio. Desafortunadamente, tales modelos no pueden ser ideados. La deriva
de la aditividad por pares es bastante fuerte 6, 7 y puede alcanzar fácilmente
valores de -S a -8 kJ / mol. Por lo tanto, cualquier modelo que se espera que
prediga correctamente las propiedades del agua líquida debe ser un modelo
aditivo que no sea un par o debe usar un potencial de par efectivo que incluya el
carácter promedio no aditivo de la interacción.