Universidade Federal da Bahia

Faculdade de Farmácia
Farmacologia Integrada 2017.1

THAMIRES QUADROS FROES

 Epidemiologia Diabetes Mellitus
Crescimento mundial previsto de 114% (171 milhões a 366 milhões)

(2013)

World Health Organization. Diabetes programme. Facts and figures. Prevalence data.http:/www.int/diabetes/facts/worls_figures/en/
IDF Diabetes Atlas Seventh Edition, International Diabetes Federation 2015
 Epidemiologia Diabetes Mellitus

IDF Diabetes Atlas Sixth Edition, International Diabetes Federation 2013

Epidemiologia Diabetes Mellitus
 Pâncreas endócrino

Glucagon

Insulina

Regulação do metabolismo da glicose, lipídios e proteínas!

 Controle da Glicemia
Insulina
Pâncreas Fígado
Células
(insulina) (glicose >>
Glicose >>
Altos níveis de glicogênio)
glicose
energia
(após refeição)
Homeostase
Baixos níveis de
Fígado glicose
(glicogênio >> Pâncreas
glicose) (glucagon)
Glucagon

INSULINA: GLUCAGON:

GLICEMIA GLICEMIA
Secreção da Insulina
 Diabetes Mellitus

O diabetes é um grupo de doenças metabólicas caracterizadas por

Hiperglicemia.
 Diabetes Mellitus
 CLASSIFICAÇÃO:

• Diabetes tipo 1 - destruição das células beta pancreáticas,

levando à deficiência grave e/ ou absoluta de insulina.

• Diabetes tipo 2 - é o tipo mais comum. Defeito na secreção de

insulina e um fator concomitante de resistência a ação desta.

• Diabetes gestacional – qualquer grau de intolerância à glicose

com inicio ou primeira detecção durante gravidez.

• Outros tipo específicos – induzido por drogas, doenças do

pâncreas exócrino, etc
 Diabetes Mellitus tipo I
• Causas imune (99%) e idiopática (1%)

Anticorpos
e
Células T, NK, B
MORTE!
Célula Beta Célula Beta

Início Clínica
Massa Céls 

Peptídeo C
Genética Indetectável
&
Ambiente

Pré-Diabetes Diabetes
Tempo
 Diabetes Mellitus tipo II
1. Resistência à insulina: anomalia na via de sinalização (receptores,
intermediários, GLUT4)

2. Disfunção das células beta: incapacidade de hiperplasia e de

compensação secretória.
Diabetes Mellitus tipo I x II
 Diabetes melito
 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL:

Jejum 2H após 75 G de Casual

Glicose
Glicemia normal < 100
Tolerância à >100 a <126 ≥140 a < 200
glicose
Diabetes ≥ 200 (sintomas
melito ≥ 126 ≥200 clássicos)

World Health Organization (WHO)

Diretrizaes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2014.
 Diabetes melito tipo II

 Associação Americana de Diabetes:

 Hemoglobina glicada: HbA1c <7%.

 Glicemia:

Jejum: 70 – 130 mg/dL

Pós – prandial: < 180 mg/dL

Diabetes melito tipo II
 Hipoglicemiantes orais
Produção Metformina
excessiva de TZDs
glicose no Inibidores DPP-4
Resistência
fígado Estimula a
periférica a
secreção de
insulina
insulina

Redução da
hiperglicemia

Sulfoniluréias
Meglitinidas
Metformina
Inibidores DPP-4
TZDs
Retardam Metformina
absorção de Acarbose
carboidratos Inibidores de α-
Glucosidase
 Sulfoniluréias
Célula β Hiperglicemia Liberação da
insulina

Canais K + ATP
fechados
ATP
SUR1 ADP

Sulfoniluréias Pró-insulina

Ca++
Abertura dos
canais de Ca++

Ca++
 Sulfoniluréias
Causa hipoglicemia.
CLORPROPRAMIDA 100 - 500 MG (1x) efeito longo
(Máx = 750 mg/dia)

Arritmia
GLIBENCLAMIDA 2,5 – 15 mg/dia (1 – 2X)
(Máx = 20mg/kg)

Arritmia
GLIPIZIDA 2,5 – 15 mg/dia (1 – 2X)
(Máx = 20mg/kg)

GLICAZIDA 40 – 240 mg/dia (1 – 2X) Sem efeito CV,

(Máx = 320 mg/dia) 1ºfase de liberação de
insulina

Menos hipoglicemia,
GLIMEPIRIDA 1 – 6 mg/dia (1X) níveis menores de
(Máx = 6 mg/dia) insulina, 1ºfase de
liberação de insulina
 Sulfoniluréias
 Só apresenta resposta se houver depósitos de insulina para serem
secretados.

 Perdem eficácia com o tempo, possivelmente por uma exaustão da

função da célula beta

 Absorção: TGI (presença de alimento reduz a absorção das

Sulfoniluréias)

 Sulfoniluréias com meia – vida curta: administração 30 minutos antes

das refeições (ex: glipizida)

 Metabolismo hepático/ excreção renal

 Principal efeito adverso: Hipoglicemia (Sulfoniluréias de longa duração)

 Megletinidas
Célula β Hiperglicemia Liberação da
insulina

Canais K + ATP
fechados
ATP
SUR1 ADP

Repaglinida Pró-insulina
Nateglinida

Ca++
Abertura dos
canais de Ca++
Liga-se a um sítio de ligação Ca++
diferente no canal de potássio
da célula beta
 Megletinidas
• A absorção, o metabolismo e o perfil de efeitos adversos das
megletinidas assemelham-se aos das sulfoniluréias.

Rapaglinida Nateglinida

 Início de ação muito rápido  Derivada da D-fenilalanina

 Duração de 4 – 7 horas  Promove a secreção da insulina +

 Risco de hipoglicemia
 Vantagem: não possui
enxofre (pode ser utilizado
em indivíduos com diabetes
tipo 2 que têm alergia a S).
rápido, porém menos duradoura.
 Hiperglicemia pós-prandial
isolada, mas têm efeitos mínimos
sobre os níveis de glicose
noturno.
 Biguanidas RENAME

 Sensibilizadores da Insulina

Metformina  Anti-hiperglicêmica

Intestino Músculo
Fígado

- Reduz gliconeogênese - Aumenta a sensibilidade a

- Reduz a absorção
insulina
intestinal de glicose
- Reduz glicogênese
Aumento da captação de
glicose

Hiperglicemia
 Metformina – Mecanismo de ação

Metformina

AMPK
Proteinocinase
dependente de
AMP
Reduz a gliconeogênese

BALLEY, C.J., Insulin plus metformin for T2DM—are there benefits? NATURE REVIEWS |
ENDOCRINOLOGY, v. 8, 2012.
 Biguanidas - Metformina
 Meia – vida 1,5 a 3 horas

 Não se a proteínas plasmáticas

 Não é metabolizada e é excretada pelos rins na forma ativa

Uso clínico:
São recomendados como terapia de primeira linha para diabetes tipo 2.

Vantagens:
- Não aumenta o peso corporal

- Não causa hipoglicemia

- Indicada para uso em associação com Sulfoniluréias ou

tiazolidinedionas
 Biguanidas - Metformina
 Freqüentes: gastrintestinais

◦ Diarréia, flatulência, epigastralgia, náuseas

◦ Normalmente, transitórios  paciência e esperar 1-2 semanas

 Raridade, mas muito grave: acidose lática

◦ Evitar em circunstâncias que a favoreçam

 Insuficiências renal / hepática / cardíaca / respiratória

 Gravidez
 Tiazolidinedionas (Glitazonas)
Tiazolidinedionas  Anti-hiperglicêmica

Fígado Adipócitos Músculos

Ativação PPARg
Ativação PPARg Ativação PPARg
Modificação da expressão/transcrição do
gene

Reduz lipólise; reduz AGL

Redução da resistência a insulina

Tiazolidinedionas (Glitazonas)

- Euglicemiantes

- Eficazes em 70% dos usuários

- Regulação gênica
(ação mais lenta)
 EFEITOS ADVERSOS:

- Aumento de peso corporal

- Insuficiência cardíaca
 Inibidores da α - glicosidase
• Reduzem a absorção de
amido, dextrina e
dissacarídeo.

• Não estimula a liberação

de insulina Acarbose
Miglitol
• Geralmente, são
utilizados em combinação
com outros
hipoglicemiantes orais /
insulina.

• Pacientes diabetes tipo 1

e 2.

• Efeitos TGI
proeminentes (flatulência,
diarreia, dor abdominal)
 Insulinoterapia
 Diabetes Melitos tipo I

 Diabetes Melitos tipo II

 Insulina
Pré- pró – insulina (110 aa) Pró - insulina Insulina (51 aa)
RE GOLGI
 Distribuição e Degradação da
Insulina

Hexâmero  estabilidade
Atividade biológica  monômero
◦ Perfil de ação (rápido/prolongado)
◦ Engenharia proteica
 Insulinoterapia

A Insulina é Sempre Secretada em Resposta à Elevação da Glicose

Plasmática

Tempo de ação, DNA recombinante, Sequência de AA, Concentração

Classificação das insulinas
Duração de ação:
Curta, intermediária, longa
 Insulina – ação rápida
 LISPRO, ASPARTE, GLULISINA – dissociação mais rápida do hexâmero

 Simula melhor a secreção prandial de insulina

 Permite a administração imediatamente antes das refeições
 Menor variabilidade de absorção
 Preferida para uso em dispositivos de liberação controlada
 Análogos da Insulina - Lispro

 Inversão da prolina – lisina (a choque estéreo na interface do dímero)

 Estabilizada em hexâmeros

 Administração subcutânea – dissociação em monômeros – rápida absorção (5 a 15

min) – atividade máxima (1 hora).
 Análogos da Insulina - Aspart

Substituição
ProAsp
 Substituição da prolina – ácido aspártico (ocorre repulsão eletrostática e o oligômero se
desfaz mais rapidamente)

 Perfil semelhante a lispro

 Insulina – ação curta
 REGULAR
 Insulina cristalina regular RENAME

 Ação curta e rápida

 Tampão neutro

 30 a 45 minutos antes das refeições

 Pode ser administrada por via intravenosa (vantagem em casos de cetoacidose)

 Insulina nativa: hexâmetros – retardam a absorção e diminui os picos pós-prandiais

- Estruturalmente idêntica a humana

- Adição de zinco
 Insulina – ação intermediária/longa

 REGULAR
 RENAME
Insulina NPH
È uma suspensão de insulina em complexo com zinco e protamina em
tampão fosfato.

 Ação intermediária – devido a combinação da protamina e insulina

 Após a absorção a protamina é clivada e a insulina absorvida

 Inicio de ação de 2 -5 horas / Duração – 4 – 12 horas

 Duração mais longa

O USO CLINICO DA NPH ESTÁ EM

DECLINIO EM VIRTUDE DA GRANDE
VARIABLIDADE FARMACOCINÉTICA
Análogos da Insulina - Glargina
 Análogos da Insulina - Glargina

- Ação longa, solúvel e

sem pico

- Fixação de 2 argininas
e a substituição da
asparagina por glicina

- Solúvel em solução
ácida (pH = 4,0) e
insolúvel em pH neutro
 Sistema de administração de
insulina
1) Administração – 2) Injetores portáteis – 3)Dispositivos de
padrão canetas infusão subcutânea
contínua de insulina

- Injeção subcutânea –
- Facilita as múltiplas injeções
agulhas e seringas
subcutâneas de insulina
- Eliminam a necessidade de
transportar seringas e agulhas
 Complicações da insulinoterapia

• Hipoglicemia

Tratamento: administração de glicose

• Imunopatologia da insulinoterapia

- Alergia á insulina: reação de hipersensibilidade

- Resistência imune a insulina: anticorpos IgG

anti-insulina crculantes