EIN dan WHO94

J P A Baak, G L Mutter

Pertimbangan klasifikasi hiperplasia endometrium

Hiperplasia endometrium merupakan penyakit yang sangat umum di masyarakat
(setidaknya 120.000 kasus baru tiap tahun di Uni Eropa), dengan klasifikasi diagnosis
luas intra dan interobserver pada segi histologi hiperplasia endometriosis. Risiko
berkembang menjadi kanker adalah 5-10%, tetapi bervariasi juga tergantung pola
histologi. Keraguan diagnosis hiperplasia berkembang menjadi pengobatan yang tidak
tepat, baik pengobatan yang tidak adekuat terhadap lesi yang berisiko tinggi maupun
pengobatan yang berlebihan pada lesi risiko rendah, mengarah pada penderitaan pasien
yang menjadi dan biaya pengobatan tinggi.
Banyak perbedaan sistem klasifikasi hiperplasia endometrium telah dikemukakan
dan digunakan lebih dari beberapa dekade sebelumnya. Sebelum 1985, istilah hiperplasia
“ringan, sedang, dan berat” umum digunakan di Amerika Serikat, dimana istilah “kistik”
dan “adenomatosa” lebih umum digunakan di Eropa. Pada tahun 1982, kebingungan dan
perselisihan dalam terminologi antar para ahli, bahkan dalam negara yang sama, menjadi
lebih jelas.1,2 Pada tahun 1994, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) megusulkan
klasifikasi untuk hiperplasia endometrium (WHO94). Hal ini didasarkan pada studi
seminal, yang mengkorelasikan keberadaan atypia sitologi dengan risiko kanker yang
meningkat, dan memiliki efek standarisasi di seluruh dunia. Klasifikasi WHO94
menggunakan dua kriteria: kompleksitas glandular dan atipikalitas nuklear,
menghasilkan empat kategori: simple(SH), complex (CH), simple atypical (SAH), dan
complekx atypical hyperplasia(CAH), yang memiliki risiko progresi yang berbeda
masing-masing: , 1%, 3%, 8%, dan 29%.
“Klasifikasi WHO94 menggunakan dua kriteria: kompleksitas
grandular dan atipikal nuklear”
WHO94 secara substansial lebih diterima pada sat itu karena korelasinya terhadap
histologi dan hasil klinis, dibanding nomenklatur lama. Namun, interpreasi penting
mikroskopis masih subjektif dan studi internasional lanjutan menunjukkan klasifikasi
WHO94 sangat tidak cocok.4-6 Selain itu, sistem empat kategori (SH, CH, SAH, dan
CAH) terbatas sejak awal. Klasifikasi empat kategori tersebut, dalam praktik, tidak cocok
untuk pilihan terapi berbeda (observasi, terapi hormonal, atau histerektomi). Banyak ahli
ginekolog menggunakan atipia untuk indikasi histerektomi, didasarkan atas nilai prediksi
tinggi pada 170 laporan kasus atipia vs non atipia sitologi.3 CAH prognosisnya jelek,
tetapi insidensinys relatif rendah, bahkan risiko berkembang menjadi kanker tidak lebih
3,7
dri 29%. Sejumlah kecil simple atypical hyperplasia yang tersedia (n = 13)3
membuatnya sulit untuk dipisahkan sebagai kelompok prognostik yang berbeda dari
CAH. Risiko berkembang menjadi kombinasi hiperplasia SAH dan CAH adalah sekitar
20%. Penekanan pada sitologi atypia adalah perhatian khusus mengingat beberapa
penelitian terbaru yang menunjukkan berkembang menjadi prognosis jelek oleh beberapa
ahli patologi.4-6
Sejak klasifikasi WHO94 ditetapkan, endpointgenetik molekular untuk klasifikasi
penyakit muncul sebagai alat tambahan untuk hasil klinis dalam menetapkan subkelas
fungsional penyakit. Buku WHO 20033 juga mencakup bagian baru tentang prekursor
genetika endometrium yang, bersama dengan studi hasil morfometrik dan klinis,
disajikan sebagai dasar untuk klasifikasi EIN. Pendekatan genetik dan morfometrik kini
secara indepeden mengidentifikasi kemungkinan meluas ke arah kanker. Metode genetik
informatif ini pada sebuah penelitian, tetapi memiliki nilai klinis kecil untuk uji
diagnostik rutin. Analisi klonal dianggap terlalu mahal dan lama, dan biomarker seperti
inaktivasi gen supresor tumor PTEN memiliki sensitivitas dan spesifisitas buruk dalam
mendeteksi risiko tinggi EIN. Hal ini memunculkan kembali pengecatan rutin
Haematoxylin dan eosin (H&E) untuk mendeteksi risiko tinggi EIN.
Statistik dengan jelas menunjukkan bahwa morfometrik terkomputerisasi memiliki
nilai prediksi klinis terbaik untuk diagnosis EIN. Berbagai lembaga kurang pasti dapat
membeli dan mendistribusikan alat tersebut. Pengalaman yang terbatas dalam
implementasi subjektif skema diagnostik dan ketidakpastian untuk menggabungkan
morfometrik objektif dan subjektif ahli patologis untuk menetapkan diagnosis,
merupakan kekhawatiran WHO saat ini. Yang kurang dibahas adalah WHO94 disepakati
tidak memenuhi kebutuhan klinis saat ini dan harus diganti. Ulasan ini akan memberikan
pembaruan status masalah tersebut, dan pendapat penulis bagaimana masalah tersebut
dapat diselesaikan.

EIN: SEBUAH PENDEKATAN YANG BERBEDA

Klasifikasi baru EIN, yang awalnya diusulkan oleh Internasional Collaborative Group10,
didasarkan atas studi morfologi, genetik molekuler, biologi sel, dan studi morfometik
prognostik. Tiga kategori penyakit tersebut adalah sebagai berikut:
(1) Hiperplasi Jinak (Benign hyperplasia) ( lesi difusa tergantung hormon, yang bersifat
poliklonal).
(2) Neoplasia intraepitelial endometrium (pada awalnya proliferasi “klonal” terlokalisir,
yang monoklonal dan neoplastik. Pada stadium lanjut, lesi dapat lebih menyebar).
(3) Kanker.
Tabel 1 meringkas istilah, topografi, kategori fungsional, dan tatalaksana tiap
kategori. Ketiga kategori ini didasarkan atas morfologi, klinis, dan istilah biologis.
Diagnosis dan tatalaksana didasarkan atas aspek tersebut.
EIN adalah diagnosis klinis relevan ke arah pengobatan.10 Nilai prognostiknya
mengacu pada pulasan H&E dan morfometrik yang diukur dalam D-Score . D-Score
berkembang awal tahun 1980an bukan untuk meniru kategori diagnostik WHO94, tetapi
sebagai uji prognostik untuk memprediksi keganasan kedepannya.11 Tiga aspek penting
D-Score adalah dari segi bentuk (volume presentase stroma dan kepadatan permukaan
luar kelenjar) dan sitologi (standar deviasi aksis terpendek nuklear). Aspek-aspek
tersebut dipilih dari 47 jenis studi dalam memprediks luaran kanker, menggunakan
analisis regersi multivariat dari kelompok besar kuantitatif lainnya.
Karena D-Score tidak secara luas tersedia, penilaian sederhana presentas stroma
(VPS) merupakan alternatif yang baik. Lesi strima kurang dari 55% memenuhi kriteria
lain EIN setara dengan EIN, sedangkan diatas 55% adalah hiperplas reaktf. Variabel lain
seperti ploidi DNA dan susunan nuklearis juga penting, tetapi dibayangi oleh ketiga
fitur asli D-Score. 12 Lalu, tiga penelitian retrospektif di Amerika Serikat, 13 Belanda, 7
dan Norwegia 14 mengkonfirmasi nilai prognostik dari D-Score. Selain itu, penelitian
multisenter prospektif rutin 10 tahun terakhir ini menujukkan nilai prognostik D-Score
dalam kaitannya dengan progesifitas interval panjang ke arah kanker melebihi kriteria
WHO94.15 D-Score telah berhasil diimplementasikan sebagai uji diagnostik rutin dan
keputusan pengobatan di beberapa laboratorium di Belanda dan Norwegia. 16
“Karena D-Score tidak tersedia secara menyeluruh, penilaian
sederhana dari jumlah presentase stroma pada lesi adalah
alternatif yang baik untuk mendiagnosis lesi sebagai EIN atau
bukan”
Studi klonality genetika menggunakan inaktivasi kromosom X (uji HUMARA)
dan mikrosatelit yang diubah (ketidakstabilan mikrosatelit) menunjukkan bahwa
sebagian besar hiperplasia adalah poliklonal, meskipun beberapa monoklonal dan
memperlihatkan perubahan genetik yang khas pada kanker yang selanjutnya.17–20
Temuan-temuan ini sesuai dengan pengalaman dalam sistem epitelial multipel bahwa lesi
premaligna merupakan neoplasma monoklonal jinak yang rentan terhadap transformasi
maligna. Percobaan dilakukan untuk menetapkan hubungan antara subkelas hiperplasia
dan klonalitas WHO94. Perbandingan diagnosa WHO94 dari empat ahli
gynaecopathologists, genetika molekuler klonal, dan D-Score menunjukkan bahwa
D-Score berkorelasi lebih kuat dengan clonality dibandingkan dengan diagnosis WHO94
para ahli (gambar 1) .19 D-Score juga jauh lebih tidak sesuai dengan WHO94.7,19 Hampir
semua kasus dengan D-Score > 1 (atau VPS > 55%) adalah poliklonal, meskipun banyak
(tetapi tidak semua) kasus dengan D-Score < 1 (atau VPS < 55%) adalah monoklonal.
Sebagian besar sampel endometrium yang memiliki skor D < 1 (VPS< 55%)

diklasifikasikan sebagai “polyclonal”, hal ini kemungkin hasil dari kesalahan teknis
yang mengakibatkan kontaminasi jaringan poliklonal normal yang diencerkan oleh
komponen monoklonal. Gen PTEN adalah gen yang paling tidak aktif dalam kanker
endometrium tipe endometrioid,8,21 berbeda dengan kanker jenis serosa papillary yang
jarang menunjukkan inaktivasi PTEN,
Gambar 1. Morfometri dan diagnosis WHO94 dari endometrium, hasil klonal (dimodifikasi dari Mutter et
al) .19 Bagian kiri: prediktor endometrium putatif (silang merah, monoklonal) dan jaringan non-neoplastik
poliklonal (lingkaran biru, poliklonal) digambarkan dalam hematoksilin. dan bagian-bagian histopatologi
pulasan eosin dan mengarah ke salah satu dari lima kelompok diagnostik (ca, karsinoma; ah, hiperplasia
atipikal; ch, hiperplasia non-atipikal kompleks; sh, hiperplasia non-atipikal sederhana; dan endometrium
non-hiperplastik jinak) oleh empat ahli patologi ginekologi, dan D-Score dihitung dengan analisis
morfometrik terkomputerisasi. Sumbu vertikal menunjukkan rata-rata empat patolog yang mendiagnosis.
Garis putus-putus menggambarkan zona komputer yang dipastikan lesi berisiko tinggi di sebelah kiri
(D-Score< 1; endometrial intraepithelial neoplasia) dari lesi risiko rendah di sebelah kanan (D-Score.> 1).
Morfologi yang meragukan dinilai sebagai poliklonal (lingkaran di kuadran kiri atas) dapat dijelaskan oleh
hasil negatif palsu dalam deteksi genetik monoklonalitas yang disebabkan oleh kontaminasi stroma
poliklonal. Perhatikan bahwa hiperplasi non-atipikal di wilayah mid-horizontal dapat monoklonal atau
poliklonal, dan ini juga dipisahkan oleh D-Score. Spesimen ‘‘ b ’’ bukanlah prekanker, karena salinan
kromosom X yang tidak aktif berbeda dari kanker yang dihasilkan. Jaringan ‘‘ a ’’ hanya memiliki beberapa
kelenjar neoplastik yang dihasilkan oleh kelenjar-kelenjar normal yang lebih banyak didistribusikan
(precancer yang dilewatkan oleh morfometri sebagai akibat dari kesalahan sampling). Sisi kanan
menunjukkan 55% volume persentase batas cutoff stroma antara monoclonal (titik biru) dan poliklonal
(titik merah) endometrium.

walaupun sering terlihat kelainan pada p53.22 Inaktivasi fungsional PTEN menghasilkan
peningkatan regulasi proliferasi yang berhubungan dengan hiperplasia endometrium dan
kanker telah dikonfirmasi pada tikus knockout.23Baru-baru ini, antibodi monoklonal
6h2.1 telah digunakan untuk evaluasi imunohistokimia rutin dari aktivitas PTEN, untuk
memastikan bahwa hingga 83% kanker endometrium tipe endometrioid, dan 63% dari
lesi EIN adalah PTEN yang menyimpang.21 Kehilangan fungsi PTEN bukanlah
biomarker yang sangat berguna untuk diagnosis klinis, namun inaktivasinya melebihi
semua perubahan histologis yang ditunjukkan oleh mikroskop cahaya. PTEN kelenjar
getah bening langka terjadi di hampir setengah dari arus rutin ‘‘normal’’ poliferasi
endometrium dari siklus premenopause wanita secara endogen.
Karena PTEN kelenjar kosong PTEN umum pada banyak endometria '' normal '',
dan setidaknya sepertiga lesi EIN terus mengekspresikan protein PTEN,
imunohistokimia PTEN bukanlah uji tunggal yang spesifik maupun sensitif untuk
identifikasi lesi endometrium yang kemungkinan berlanjut ke arah kanker. Namun, data
PTEN ini memberikan wawasan tentang perkembangan endometrium normal melalui
EIN ke kanker.
“Dengan demikian, EIN adalah seri WHO94 ‘hiperplasia’ dengan
D-Score < 1 atau VPS < 55%.”
Dengan demikian, EIN adalah seri WHO94 ‘hiperplasia’ dengan D-Score < 1 (lihat
dibawah) atau VPS < 55%. Hal ini merupakan lesi monoklonal yang benar-benar
neoplastik alami; yang jika dibiarkan saja, hanya masalah waktu, banyak yang akan
berkembang menjadi kanker. Sebaliknya, WHO94 “hiperplasia” dengan D-Score >
1merupakanlesi non-neoplastik, poliklonal, non-progresif, yang diinduksi estrogen dan
harus dianggap sebagai tidak berbahaya dan diperlakukan sesuai. Penting untuk
mengetahui bahwa tidak ada terjemahan yang kaku dari klasifikasi hiperplasia WHO94
ke diagnosis EIN, karena kriteria yang berbeda digunakan dalam setiap sistem. Dua
hingga lima persen simple hyperplasia, 40% CH, dan 59% atypical hyperplasia
diklasifikasikan sebagai EIN. Lesi lokalisasi diskret terkadang salah didiagnosis dalam
WHO94 sesuai dengan pola dominan atau latar belakangnya, sedangkan pengakuan asal
monoklonal dalam EIN mendukung diagnosis pada '‘daerah terburuk’. Sistem EIN
menafsirkan sitologi berbeda dari WHO94. Meskipun perubahan sitologi adalah aspek
konsisten kelenjar yang membentuk lesi EIN, cara perubahan sangat bervariasi antara
pasien dan tidak identik dengan ”atypia” di klasifikasi WHO94. Pada EIN murni,
perubahan bentuk dan sitologi berkesinambungan dalam populasi umum lesi glandular.
Perubahan sitomorfologi di kelenjar epitel biasanya paling jelas dalam morfologi nuklear,
tetapi mungkin melibatkan bagian sitoplasmik juga.

PENDEKATAN SUBYEKTIF DAN OBJEKTIF UNTUK DIAGNOSIS EIN

Skema diagnostik EIN mungkin diimplementasikan menggunakan modalitas diagnostik
kuantitatif (D-Score) atau subjektif (tabel 2), masing-masing dengan kelebihan dan
kekurangannya. Metode apa pun yang digunakan, dalam praktiknya, diagnosis yang
akurat dari lesi EIN selalu membutuhkan masukan subjektif oleh ahli patologi. Jika
morfometri formal harus dilakukan untuk
Perhitungan D-Score, perlu dipilih area ”terburuk“ untuk pengukuran, dan
mengeksklusi sederetan mimik yang mungkin, termasuk endometrium hipersekretori,
menstrual endometrium, atau artifaktual fragmen yang terganggu. Polip endometrium
adalah masalah khusus, karena polip jinak memiliki rentang D-Score yang luas;
Meskipun demikian, mungkin masih merupakan lesi EIN. D-Score juga tidak mampu
membedakan antara EIN dan karsinoma, meskipun pendekatan morfometrik lainnya
dapat membedakannya.24–26
Kriteria diagnostik subyektif untuk EIN yang tidak memerlukan morfometri formal
telah diusulkan untuk pulasan H & E rutin (Tabel 2) .10 27 28 Hal Ini secara eksplisit
menjelaskan beberapa elemen subyektif, yang berhasil menjadi komponen pengukuran
D-Score, seperti ekslusi yang mirip dan karsinoma. Kriteria lain berkembang dari
variabel tersendiri D-Score (variabel VPS dijelaskan dalam mode threshold kualitatif
sebagai '' area kelenjar melebihi stroma EIN ''), atau ukuran sampel yang diperlukan
untuk pengukuran D-Score yang akurat (diameter lesi melebihi 1 mm).

DIAGNOSIS SUBJEKTIF EIN

Diagnosis EIN sering tegak tanpa morfometri. Tabel 2 menunjukkan kriteria
diagnostik pentingpada praktik sehari-hari untuk menggolongkan lesi hiperplastik
endometrium sebagai EIN. Sebagai catatan bahwa semua kriteria harus dipenuhi dalam
satu kelompok kelenjar.

Persyaratan diagnostik EIN secara arsitektural dan sitologi dapat dinilai secara
bertahap selama pemantauan spesimen endometrium dengan mikroskop. Pembesaran
kecil cukup untuk perubahan karakteristik arsitektur (bentuk dan struktur) EIN:
kerumunan kelenjar-kelenjar ke titik di mana area kelenjar melebihi stroma. Dalam
banyak kasus, fokus arsitektur yang padat disebut lesi lokalisir, secara jelas dari dasar
kelenjar longgar yang teratur. Setelah arsitektur diidentifikasi pada daya rendah,
perbesaran tinggi digunakan untuk memeriksa tampakan sitologi kelenjar-kelenjar penuh
yang relatif berhubungan satu sama lain terhadap kelenjar yang longggar disekitarnya.
Interpretasi subyektif dari sitologi EIN menggunakan kriteria yang sangat berbeda
dari atypia WHO94 dan perhitungan matematis dari standar deviasi aksis nuklear
terpendek dalam D-Score. Kelompok kelenjar padatyang muncul pada lesi EIN selalu
memiliki dasar sitologi yang berbeda, tetapiperubahannya juga berbeda antara pasien.
Selain perubahan sitoplasmik, perubahan sitologi substantif EIN dapat mencakup
perubahan dalam bentuk dan ukuran nuklearis, stratifikasi nuklearis dan orientasi, tekstur
kromatin nukleolus.Tampakan stologi pada tiap pasien dapat bervariasi tergantung
keadaan hormonal. Dalam beberapa lesi EIN, inti dapat menjadi memanjang, dapat juga
lebih bulat. Untuk lesi EIN yang telah menyebar ke seluruh kompartemen endometrium,
standar relatif tidak lagi dapat diakses, tetapi stadiumini nantinya cenderung memiliki
sitologi yang tidak normal yang bukan merupakan masalah diagnostik tertentu.
”Selain perubahan sitoplasmik, perubahan sitologi substantif EIN
dapat mencakup perubahan dalam bentuk dan ukuran nuklearis,
stratifikasi nuklearis dan orientasi, tekstur kromatin nukleolus.“
Eksklusi yang mirip adalah bagian paling sulit dalam diagnosis EIN, karena ada
banyak wujud yang memenuhi beberapa, tetapi tidak semua, kriteria EIN. Hal ini
biasanya dapat dikenali oleh ahli patologi berpengalaman dalam sekejap, tetapi
menimbulkan kesulitan yang lebih besar dengan ahli patologi dan peserta pelatihan yang
kurang berpengalaman, yang mungkin tidak akrab dengan berbagai temuan umum
endometrium. Karsinoma harus didiagnosis ketika lesi tidak lagi tersusun oleh kelenjar
indiidu, yang merupakan kasus rumit seperti labirin yang dapat saling berhubungan
secara ekstensif, atau lesi dengan epitel neoplastik padat.
 Epitel lesi EIN umumnya tidak berbentuk kribiform, jika muncul harus dipikirkan
ke arah kanker. Tindakan Biopsi Invasif biasanya tidak membantu dalam mendiagnosis
karsinoma, karena invasi miometrium tidak akan terlihat dalam sampel superfisial yang
biasa, dan penilaian invasi stroma endometrium selaras dan memiliki relevansi biologis
yang meragukan.

DIAGNOSIS OBJEKTIF DENGAN D-SCORE

Diagnosis EIN secara morfometrikal menggunakan D-Score menggantikan penilaian
arsitektur glandula dan sitologi. Panduan praktik diagnosis EIN menggunakan
morfometrik dan D-Score seperti berikut:
(1) Dengan pandangan subjektif pertama, mengeksklusi kemiripan dan kanker, dan yakin
bahwa kasusnya adalah EIN atau EH.
(2) Periksa diameter maksimal lesi. Jika lebih kecil dari 1 mm, masukkan lesi sebagai
hiperplasia dengan risiko kanker rendah.
(3) Jika lebih dari 1 mm, hati-hati demarkasi lesi, eksklusi non-hyperplastic area, dan
lakukan pengukuran D-Score morfometrik di area yang dipilih.
(4) Jika D-Score < 1, diagnosis EIN. Jika D-Score.>1, lesi jinak dan harus didiagnosis
sebagai EH jinak.
Klasifikasi EIN menggunakan morfometri (D-Score) dapat digunakan dengan baik,
seperti yang ditunjukkan oleh evaluasi replikasi.14,19 beberapa penelitian retrospektif7,11-14
penelitian prospektif jangka panjang dari mutisenter yang rutin membahas D-Score
menunjukkan D-Score lsecara prognostik ebih unggul daripada WHO94 (tabel 3).15
Analisis Kelangsungan Hidup Internasional (International Survival Analysis)baru-baru
ini terhadap 674 pasien dengan follow-up hingga 18 tahun sekali lagi menunjukkan nilai
prognostik penting yang dari D-Score (Baak et al. , disampaikan tahun 2004).
MEMBEDAKAN EIN DENGAN WELL-DIFFERENTIATED CARCINOMA
Seringkali secara klinis penting untuk membedakan EIN dari well-differentiated
carcinoma. Kurmand dan Norris29 menemukan bahwa invasi stroma endometrium,
peningkatan derajat atypia nuklear, aktivitas mitosis, stratifikasi sel, dan nekrosis epitel
pada kuret dikaitkan dengan kemungkinan lebih besar dari karsinoma uterus. Dari jumlah
tersebut, invasi stroma adalah aspek yang paling penting. Studi Eropa multisentrik30juga
menemukan bahwa untuk perubahan struma merupakan aspek penting untuk
membedakan hiperplasia atipikal dari well-differentiated adenocarcinoma, tetapi
kecocokan intraobserver dan interobserver buruk. Daerah padat epitelium, kelenjar
kribiform, hubungan antar lumina juga merupakan kriteria yang berguna untuk
mengidentifikasi karsinoma. Kami sebelumnya telah menjelaskan secara objektif,
penggolongan morfometrik yang dapat digunakan dengan baik untuk membedakan
hiperplasia atipikal dan karsinoma.24,25 Dengan penggunaan rutin dari aturan klasifikasi
dalam 148 kasus hiperplasia endometrium atau karsinoma, nilai kuantitatif karsinoma
yang ditentukan secara mikroskopik dalam kuretasi berkorelasi secara signifikan dengan
kedalaman invasi di dinding miometrium, sedangkan nilai yang secara rutin ditunjukkan
oleh delapan ahli patologi tidak demikian.26 Prediksi akurat dari neoplasia endometrium
terkait dengan invasi miometrium yang mendalam dapat bermanfaat secara terapi.
PENGOBATAN EIN DAN HIPERPLASIA JINAK
Manajemen klinis dalam sistem klasifikasi EIN akan tergantung pada apakah
endometrium diartikan sebagai perubahan sekunder akibat lingkungan
hormonalabnormal akibat terapi pengganti esterogen (D-Score>1; '' benign reactive EH ''),
atau lesi premaligna; EIN (D-Score<1). Diagnosa ini dapat diberikan menggunakan
metode subjektif (tabel 2) atau morfometrik objektif (D-Score, lihat di atas).
Pilihan tatalaksana umum tertera pada bawah ini sesuai dengan kategori diagnostik.
(1) EH (efek terapi pengganti estrogen, benign hyperplasia) sering diobati secara
simtomatik dengan progestin jangka pendek, ultrasonografi lanjutan, dan / atau
resampling jaringan.
(2) Kasus EIN adalah lesi risiko kanker tinggi yang memerlukan pengobatan.
Histerektomi adalah metode yang paling dapat diandalkan terlepas dari keterlibatan
karsinoma pada saat diagnosis EIN, dan secara definitif mengurangi risiko kanker di
masa depan. Wanita yang lebih muda yang ingin mempertahankan kesuburan mereka,
atau wanita yang lebih tua yang berisiko tinggi tehadap tindakan atau memiliki
kontraindikasi untuk histerektomi, dapat berkonsultasi dengan dokter kandungan mereka,
memilih untuk menjalani uji coba pengobatan hormonal. Dalam hal ini, dokter
kandungan harus memiliki sampel endometrium pra-kehamilan yang memadai sehingga
karsinoma dapat secara wajar dieksklusi. Setelah menyelesaikan tatalaksana hormonal
(formulasi dan jadwal administrasi progestin yang sangat bervariasi) untuk mengobati
lesi EIN, pasien harus diizinkan beberapa minggu untuk menyelesaikan pelepasan
endometrium sebelum biopsi. Biopsi prematur terdeteksi sebagai lesi residu dalam proses
involusi, yang mengarah ke kesimpulan salah mengarah ke kegagalan pengobatan EIN.
Interpretasi biopsi saat masih dalam pengobatan progestin aktif sangat bahaya karena
ekspansi pseudo-desidual kompomer stroma, yang merubahaspek arsitektur karakteristik
EIN.33 Jika EIN menetap, pengobatan lebih lanjut diindikasikan.
(3) Diagnosis EIN yang ekuivokal atau ambigu perlu dikelola sesuai dengan sumber
kesulitan interpretif dan diagnosis banding yang aktif. Spesimen yang sangat
terfragmentasi atau kurang diawetkan dapat ditindaklanjuti dengan re-biopsi, dan
spesimen Pipelle yang langka mungkin lebih berlimpah jika disampel dengan kuret. Jika
interpretasi hasil oleh akibat terapi hormonal eksogen, penghentian hormon dan biopsi
ulang. Tidak ada rumusan pasti tentang bagaimana menangani semua kasus yang
samar-samar ini.

MASA DEPAN IMPLEMENTASI EIN

Penggunaan kriteria EIN untuk diagnosis lesi prekanker endometrium akan memberikan
manfaat bagi pasien sebagai hasil lebih konsisten dan tepat tatalaksana penyakit, tetapi
juga akan menghadirkan tantangan khusus bagi ahli patologi. Gabungan badan molekuler,
morfometrik, dan data hasil klinis memberikan argumen yang kuat untukinterpretasi EIN
ke dalam praktik sehari-hari. Terlepas dari alat canggih untuk menetapkan EIN,
sederhanany adalah: semua informasi yang diperlukan untuk membedakan pasien sesuai
dengan risiko kanker untuk mengelompokkan pasien berdasarkan kelompok terapi
berdasarkan pulasan H& E.
“Penggunaan kriteria neoplasia intraepitelial endometrium (EIN)
untuk diagnosis prekanker endometrium akan memberikan manfaat
bagi pasien untuk manajemen penyakit yang lebih konsisten dan
sesuai, tetapi juga akan menghadirkan tantangan khusus bagi ahli
patologi.”.
Apa yang membedakan pendekatan klinis EIN dari banyak anjuran baru lainnya
adalah beragam pilihan dapat diilustrasikan dari dua penulis makalah ini:
Salah satu pendekatan adalah untuk mengambil kombinasi morfometri dan
pengalaman molekuler yang direvisi sebagai kriteria diagnostik tanpa membutuhkan
peralatan khusus. Pada dasarnya, ahli patologi mempelajari ulang diagnosis
menggunakan kriteria yang sebelumnya secara obyektif. Meskipun diagnosis subyektif
tidak selaras dengan hasil D-Score , elemen diagnostik kunci seperti VPS (yang
merupakan variabel prediktif tunggal terbaik dari D-Score) dan distribusi fokal awal lesi
dengan arsitektur dan sitologi yang berbeda dari dasar sel (pertumbuhan radial titik asal
klonal) adalah konsep intuitif yang dapat dengan mudah dimasukkan para ahli patologi ke
dalam diagnostik mereka. Alat pengajaran yang mudah diakses seperti tutorial online
yang menggambarkan secara runutdiagnosis EIN secara morfometrik dan subjektif28
dapat lebih lanjut membantu dalam menstandardisasi praktik diagnostik patologi di
berbagai latar belakang dan pengalamanklinis. Studi multisenter untuk menilaipenilaian
EIN secara subjektif belum tersedia, tetapi studi pertama memberikan hasil yang
menggembirakan.
Sebagai alternatif, praktisi dapat langsung mempraktikkan metode-metode yang
tepat tersebut terbukti berkorelasi dengan hasil uji klinis yang telah dipublikasikan
sebelumnya (D-Score morfometri). Ini dimungkinkan dengan pembelian morphometry
workstation (perkiraan harga, €50 000), termasuk mikroskop canggih otomatis (praktis
tetapi tidak penting). Total biaya untuk unit morfometri non-otomatis saja, tanpa
mikroskop, adalah sekitar €14 000, dengan biaya langsung untuk setiap kasus rata-rata
€20. Pengeluaran modal awal €50 000 untuk workstation morphometry yang sangat
otomatis dikompensasikan dengan biaya operasional yang lebih rendah, kira-kira €25
untuk setiap kasus (sekitar 30 menit waktu teknis dan 20 menit waktu ahli patologi untuk
interpretasi setiap kasus) untuk melakukan analisis itu sendiri. Pengeluaran ini secara
alami akan jatuh dalam anggaran operasional departemen patologi itu sendiri. Di
Belanda7 dan Norwegia (JPA Baak, hasil yang tidak dipublikasikan, 2004), penggunaan
D-score untuk menggolongkan perempuan ke dalam kelompok perlakuan telah
menstandardisasi proses pengambilan keputusan terapeutik dan mengurangi insiden
engobatan yang berlebih atau tidak adekuat penyakit endometrium dibawah naungan
WHO94. Manfaat bagi pasien, penghematan dalam operasi yang tidak perlu diimbangi
biaya patologi. Oleh karena itu, meskipun biayanya lebih efektif secara keseluruhan,
program ini akan membutuhkan peningkatan dukungan fiskal dari departemen patologi
untuk mengantisipasi keuntungan di tempat lain. Setelah peralatan morfometrik telah
dipasang dan digunakan, sejumlah besar alat morfometri non-endometrium dapat
digunakan juga dengan biaya dan usaha minimal.33,34 Setiap alat ini akan meningkatkan
hasil diagnostik dan pengobatan yang tepat dari entitas penyakit lainnya. . Variasi
regional dalam perencanaan dan keuangan perawatan kesehatan akan menimbulkan
tingkat antusiasme yang berbeda untuk pengenalan morfometri.

KESIMPULAN
Sistem klasifikasi hiperplasia endometrium WHO94 akan terus memainkan peran aktif
dalam praktik sehari-hari banyak patolog, tetapi dilanda oleh hasil diagnostik yang buruk,
prediksi prognostik yang kurang optimal, kurangnya statistik yang kuat dan konteks
biologis dan terapeutik. Faktor-faktor ini bergabung untuk meningkatkan kekhawatiran
tentang kesesuaian keputusan manajemen pasien sebelumnya, meredam antusiasme
untuk penggunaannya dalam keputusan perawatan pasien saat ini, dan membatasi
kegunaannya untuk masa depan. WHO94 adalah sistem yang perlu perbaikan, yang
mungkin akan mengambil bentuk pendekatan baru dibanding revisi kecil. Ini adalah
pesan utama dari New WHO Bluebooktentang masalah ini.
Sistem klasifikasi EIN adalah naskah alternatif terbaik , berdasarkan data morfologi,
genetik molekuler, dan hasil klinis yang luas. Implementasi diagnosis EIN dengan
penentuan morfometrik dari D-Score atau VPS menawarkan metode yang sangat standar
dan terverifikasi secara klinis untuk mengelola pada wanita yang terkena penyakit
endometrium. Meskipun prosedur diagnostik EIN secara kuantitatif telah lama digunakan
untuk kriteria diagnostik subjektif, pengalaman lebih diperlukan untuk mengevaluasi
kinerja sehari-hari ahli patolog terlatih dalam lingkungan praktek yang beragam.
Sebenarnya, pendekatan kuantitatif dan subyektif tidak perlu saling melengkapi.Praktisi
dapat memilih di antara opsi berdasarkan kondisi praktik setempat. Standar diagnostik
obyektif yang sulit dari perhitungan D-Score atau VPS tentu saja akan memiliki peran
sentral dalam standardisasi, baik diterapkan secara lokal, laboratorium rujukan, atau
tempat ajar.

UCAPAN TERIMA KASIH

Didukung oleh hibah nomor 28-1203 dari Dewan Kesehatan dan Penelitian Nasional
Belanda (ZONMW) dan hibah 02-278 dari SBDM.
Afiliasi Penulis
......................

J P A Baak, Department of Pathology, Stavanger University Hospital, 4068 Stavanger,

Norway; Gades Institute, University of Bergen, Bergen, Norway; Free University,
Amsterdam, The Netherlands
G L Mutter, The Brigham and Women Hospital, Harvard Medical School, Boston,
Massachusetts, USA Correspondence to: Dr J P A Baak, Department of Pathology,
Stavanger University Hospital,
Armauer Hansens Road 20, 4068 Stavanger, Norway; baja@sir.no

REFERENSI
1. Fox H. Book review: the endometrium. Histopathology 1982;6:711.
2. Winkler B, Alvarez S, Richart RM, et al. Pitfalls in the diagnosis of endometrial hyperplasia.
Obstet Gynecol 1984;64:185–94.
3. Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term
study of ‘‘untreated’’ hyperplasia in 170 patients. Cancer 1985;56:403–12.
4. Skov BG, Broholm H, Engel U, et al. Comparison of the reproducibility of the WHO
classifications of 1975 and 1994 of endometrial hyperplasia. Int J Gynecol Pathol 1997;16:33–7.
5. Kendall BS, Ronnett BM, Isacson C, et al. Reproducibility of the diagnosis of endometrial
hyperplasia, atypical hyperplasia, and well differentiated carcinoma. Am J Surg Pathol
1998;22:1012–19.
6. Bergeron C, Nogales FF, Masseroli M, et al. Multicentric European study testing the
reproducibility of the WHO classification of endometrial hyperplasia with a proposal of a
simplified working classification for biopsy and curettage specimens. Am J Surg Pathol
1999;23:1102–8.
7. Baak JPA, Wisse-Brekelmans ECM, Fleege JC, et al. Assessment of the risk on endometrial
cancer in hyperplasia, by means of morphological and morphometrical features. Pathol Res Pract
1992;188:856–9.
8. Tavassoli FA, Stratton MR, eds. WHO classification of tumors: pathology and genetics, tumors
of the breast and female genital organs. Geneva: World Health Organisation Press, 2003.
9. 9 Mutter GL, Lin MC, Fitzgerald JT, et al. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for
the earliest endometrial precancers. J Natl Cancer Inst 2000;7:924–30.
10. Mutter GL. The Endometrial Collaborative Group. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN):
will it bring order to chaos? Gynecol Oncol 2000;76:287–90.
11. Baak JPA, Nauta JJP, Wisse-Brekelmans ECM, et al. Architectural and nuclear morphometrical
features together are more important prognosticators in endometrial hyperplasia than nuclear
features alone. J Pathol 1988;154:335–41.
12. Baak JPA, Kuik DJ, Bezemer PD. The additional prognostic value of morphometric nuclear
arrangement and DNA-ploidy to other morphometric and stereologic features in endometrial
hyperplasias. Int J Gynecol Cancer 1994;4:289–97.
13. Dunton CJ, Baak JPA, Palazzo JP, et al. Use of computerized morphometric analyses of
endometrial hyperplasias in the prediction of coexistent cancer. Am J Obstet Gynecol
1996;174:1518–21.
14. Ørbo A, Baak JPA, Kleivan I, et al. Computerised morphometrical analysis in endometrial
hyperplasia for the prediction of cancer development. A long term population based
retrospective study from northern Norway. J Clin Pathol 2000;53:697–703.
15. Baak JPA, Ørbo A, Diest PJ van, et al. Prospective multicenter evaluation of the morphometric
Dscore for prediction of the outcome of endometrial hyperplasias. Am J Surg Pathol
2001;25:930–5.
16. Baak JPA. Editorial perspectives. The framework of pathology: good laboratory practice by
quantitative and molecular methods, J Pathol 2002;198:277–83.
17. Mutter GL, Chaponot M, Fletcher J. A PCR assay for non-random X chromosome inactivation
identifies monoclonal endometrial cancers and precancers. Am J Pathol 1995;146:501–8.
18. Mutter GL, Boynton KA, Faquin WC, et al. Allelotype mapping of unstable microsatellites
establishes direct lineage continuity between endometrial precancers and cancer. Cancer Res
1996;56:4483–6.
19. Mutter GL, Baak JPA, Crum PC, et al. Endometrial precancer diagnosis by histopathology,
clonal analysis and computerized morphometry. J Pathol 2000;190:462–9.
20. Mutter GL. Histopathology of genetically defined endometrial precancers [review]. Int J
Gynecol Pathol 2000;19:301–9.
21. Mutter GL, Ince TA, Baak JPA, et al. Molecular identification of latent precancers in
histologically normal endometrium. Cancer Res 2001;61:4311–14.
22. Sherman ME, Bur ME, Kurman RJ. p53 in endometrial cancer and its putative precursors:
evidence for diverse pathways of tumorigenesis. Hum Pathol 1995;26:1268–74.
23. Stambolic V, Tsao MS, Macpherson D, et al. High incidence of breast and endometrial neoplasia
resembling human Cowden syndrome in pten+/ 2mice. Cancer Res 2000;60:3605–11.
24. Baak JPA, Kurver PHJ, Diegenbach PC, et al. Discrimination of hyperplasia and carcinoma of
the endometrium by quantitative microscopy—a feasibility study. Histopathology 1981;5:61–8.
25. Baak JPA, Kurver PHJ, Overdiep SH, et al. Quantitative, microscopical, computer-aided
diagnosis of endometrial hyperplasia or carcinoma in individual patients. Histopathology
1981;5:689–95.
26. Baak JPA, Kurver PHJ, Boon ME. Computeraided application of quantitative microscopy in
diagnostic pathology. Pathol Ann 1982;17:287–306.
27. Mutter GL. Diagnosis of premalignant endometrial disease. J Clin Pathol 2002;55:326–31.
28. Mutter GL. EIN central [on line]. Available: http://www.endometrium.org 1998–2002.
29. Kurman RJ, Norris HJ. Evaluation of criteria for distinguishing atypical endometrial hyperplasia
from well-differentiated carcinoma. Cancer 1982;49:2547–59.
30. Bergeron C, Nogales FF, Masseroli M, et al. A multicentric European study testing the
reproducibility of the WHO classification of endometrial hyperplasia with a proposal of a
simplified working classification for biopsy and curettage specimens. Am J Surg Pathol
1999;9:1102–8.
31. Ausems EWM, van der Kamp JK, Baak JPA. Nuclear morphometry in the determination of the
prognosis of marked atypical endometrial hyperplasia. Int J Gynecol Pathol 1985;4:180–5.
32. Hecht JL, Ince TA, Baak JPA, et al. Prediction of endometrial carcinoma by subjective
intraepithelial neoplasia diagnosis. Mod Pathol [In press.]
33. Baak JPA. A manual of quantitative pathology in cancer diagnosis and prognosis. Berlin:
Springer, 1991.
34. Baak JPA, ten Kate FBJ, Offerhaus GA, et al. Routine morphometrical analysis can improve
reproducibility of dysplasia grade in Barrett’s oesophagus surveillance biopsies. J Clin Pathol
2002;55:910–16.