Anda di halaman 1dari 8

LA GALACTOSEMIA

La galactosemia es una enfermedad hereditaria causada por una deficiencia enzimática y se manifiesta con
incapacidad de utilizar el azúcar simple galactosa, lo cual provoca una acumulación de éste dentro del organismo,
produciendo lesiones en el hígado y el sistema nervioso central.
Concepto
La galactosemia es una enfermedad caracterizada por la incapacidad de metabolizar la galactosa en glucosa. Esto
se debe a que el sujeto hereda un gen defectuoso de cada progenitor. La galactosa es un monosacárido obtenido
principalmente de la hidrólisis de la lactosa contenida en la leche, aunque también puede estar presente en otros
alimentos. La galactosa se absorbe en el intestino y principalmente se transforma en glucosa en el hígado.
Existe una deficiencia en la enzima galactosa-1-fosfato uridiltransferasa, que es imprescindible para pasar de
galactosa a glucosa. Normalmente cuando una persona consume un producto que contiene lactosa, el metabolismo
degrada la lactosa en galactosa y luego a glucosa. Una cantidad excesiva de galactosa en sangre causa la dicha
galactosemia. Ésta se caracteriza por causar daños en el hígado, riñones y sistema nervioso central, entre otros
sistemas.
Existe una forma de menos grave de galactosemia, que se debe a la deficiencia de galactoquinasa. Esta variante,
por el contrario, se puede tratar a base de una dieta estricta y no provoca daños hepáticos y/o neurológicos.
Tal y como se verá a continuación, hay varios tipos de galactosemia, causadas por el déficit de distintas enzimas.
Las consecuencias de esta enfermedad pueden llegar a ser mortales, por lo que es muy importante una detección
precoz del problema. Además, requiere un buen tratamiento para superar esta Enfermedad.

Genética
La galactosemia sigue un patrón de herencia mendeliana de tipo autosómico recesivo, eso quiere decir que para
que el sujeto en cuestión presente la enfermedad, ha de presentar dos copias de un gen anormal. Además,
la penetrancia en homocigosis es completa.
Si ambos padres son portadores sanos heterocigotos, éstos transmitirán la enfermedad a un 25% de sus hijos, que
tendrán dos copias del gen de la enfermedad y habrán heredado una copia del gen alterado de cada uno de sus
progenitores. Otro 25% de los hijos serán totalmente sanos (no padecerán ni serán portadores de la enfermedad); y
finalmente un 50% de los descendientes serán portadores asintomáticos. Así pues, una persona con un solo alelo,
se dice que es “portador” pero no padece la enfermedad, sin embargo, éste puede pasar el gen anormal a sus
descendientes, y éstos sí manifestarlo.
Los dos tipos de galactosemia más tratados son: la galactosemia clásica y la galactosemia Duarte. La galactosemia
clásica se debe a que el individuo no sintetiza la enzima GALT por lo que no puede degradar la galactosa. En la
galactosemia Duarte, por el contrario, sí se sintetiza la enzima GALT, pero de forma deficiente (véase más
adelante).
En resumen, generalmente los padres portadores asintomáticos tendrán un 25% de los hijos sanos, un 50% de los
hijos portadores asintomáticos y un 25% de los hijos con galactosemia.
Sin embargo, pueden darse otras combinaciones genéticas posibles entre parentales, que cambiaría la distribución
en la descendencia. Por ejemplo:

 Padre enfermo × Madre portadora: el 50% de los hijos serán homocigóticos para la mutación (es decir,
enfermos), y el otro 50% será portador.
 Padre enfermo × Madre sana: todos sus descendientes serán portadores, pero ninguno de ellos presentará la
enfermedad.
 Padre portador × Madre sana: el 25% de los hijos serán portadores pero ninguno de ellos manifestará la
enfermedad.
Cabe mencionar que hay muy pocos casos de mujeres enfermas que queden embarazadas, debido a la alta
frecuencia a la que estas sufren atrofia ovárica e hipogonadismo.

Bioquímica
Durante la digestión de la lactosa, la enzima lactasa degrada la molécula en glucosa y galactosa. Los individuos que
padecen galactosemia, tienen niveles muy bajos o ausencia completa de las enzimas necesarias para la posterior
metabolización de la galactosa, lo que conlleva la acumulación de galactosa 1- fosfato en diversos tejidos. Esta
acumulación genera niveles tóxicos de galactosa que, tal y como sucede en el tipo clásico de este trastorno, pueden
provocar hepatomegalia (un aumento patológico del hígado), cirrosis, fallo renal, cataratas, daños cerebrales y, en
mujeres, disfunción ovárica. El tratamiento de esta enfermedad es crucial puesto que la mortalidad en niños con
galactosemia sin tratamiento es de un 75%. Más adelante se comenta el tratamiento de esta enfermedad.

Metabolismo de la galactosa
La metabolización de la galactosa a glucosa se realiza a través de la vía Leloir, la cual implica una serie de
reacciones enzimáticas realizadas por diferentes enzimas. Si la galactosa no es metabolizada por la vía Leloir,
explicada a continuación, puede metabolizarse por dos vías alternativas: En la primera la galactosa es reducida por
una aldosa reductasa a galactitol (Reacción 6), mientras que en la segunda la galactosa es oxidada por
una galactosa deshidrogenasa a galactonato (Reacción 7).

Vía de Leloir
La transformación de galactosa en glucosa se da a través de una serie de reacciones que conforman la vía de
Leloir1 (Reacciones 1, 2, 8 y 10), para la que son necesarias tres enzimas: la galactoquinasa (GALK), la galactosa-1-
P uridiltransferasa (GALT) y la UDP-galactosa 4-epimerasa (GALE).2 El papel biológico de estas enzimas es permitir
la interconversión de grupos galactosil y glucosil.
Para convertir la galactosa en glucosa, previamente la enzima galactosa mutorotasa facilita la conversión de la β-D-
galactosa en α-D-galactosa, la forma activa para la vía.

A continuación, tiene lugar la fosforilación de la galactosa mediante la enzima GALK, produciendo así galactosa-1-
fosfato. Esta reacción consume una molécula de ATP.
En el siguiente paso, la enzima GALT convierte la galactosa 1-fosfato en UDP-galactosa usando UDP-glucosa como
fuente de uridina difosfato (UDP).

Finalmente, la enzima GALE recicla la UDP-galactosa a UDP-glucosa para la posterior reacción de transferasa,
donde se transferirá el grupo funcional y de la cual se liberaráglucosa-1-fosfato.

Adicionalmente, la glucosa-1-fosfato es transformada en glucosa-6-fosfato y así puede entrar en la glicólisis para ser
metabolizada y generar energía.
Degradación a galactitol[editar]
En pacientes con galactosemia, la acumulación de galactosa se convierte en el substrato de enzimas que catalizan
la vía poliol del metabolismo de los carbohidratos. La primera reacción de esta vía es la reducción de aldosas a
polialcoholes. Estudios recientes sugieren que la aldosa-reductasa es la enzima responsable del primer estadio de
esta vía. Así pues, la aldosa-reductasa reduce la galactosa a su forma alcohólica, el galactitol. Sin embargo, el
galactitol no es un substrato adecuado para la siguiente enzima, polio- deshidrogenasa, lo que provoca o bien la
acumulación de galactitol en los tejidos del cuerpo (hígado y cerebro) o bien su excreción a través de la orina.
Oxidación a galactonato[editar]
Estudios recientes sugieren que la galactosa - deshidrogenasa es responsable de la conversión de la galactosa en
galactonolactona, que después, espontánea o enzimáticamente, se convierte en galactonato. Así pues, la oxidación
a galactonato se convierte en una alternativa de la metabolización de la galactosa, siendo la acumulación de
galactonato menos perjudicial que la de galactitol.

Tipos[editar]
La metabolización de la galactosa para dar glucosa se da gracias a tres enzimas que construyen lo que conocemos
como la vía de Leloir (comentado anteriormente). Los tipos de galactosemia están asociados a las deficiencias de
cada uno de los tres tipos de enzimas.

 Deficiencia de galactoquinasa (GALK): en este tipo de galactosemia la galactosa no puede ser fosforilada a
galactosa 1-fosfato, por lo que se acumula en los tejidos y se metaboliza por las vías alternativas citadas
anteriormente. Los genes mutados que codifican el enzima GALK se encuentran en los cromosomas 15 y 17.
Su frecuencia estimada es de 1/150.000-1.000.000 de nacimientos.3

 Deficiencia de UDP-galactosa 4-epimerasa (GALE): la reacción que transforma la UDP-galactosa en UDP-


glucosa y viceversa no se realiza. El gen mutado que codifica el enzima GALE se encuentra en el cromosoma
1.4 El gen mutado que codifica el enzima GALE se encuentra en el cromosoma 1.5

 Deficiencia de galactosa 1-fosfato uridiltransferasa (GALT): es el tipo más común y grave. También se conoce
con el nombre de Galactosemia clásica. En este tipo de galactosemia la galactosa 1-fosfato no puede ser
convertida a glucosa 1-fosfato. Se produce acumulación en los tejidos de galactosa y galactosa 1-fosfato. El
gen que codifica el enzima GALT se encuentra en el cromosoma 9. Su frecuencia estimada es de 1/40.000-
60.000 nacimientos.6
GEN LOCALIZACIÓN
TIPO ENZIMA AFECTADA NOMBRE DEL TRASTORNO
AFECTADO CROMOSÓMICA

Galactosa 1-fosfato
Tipo I GALT Cromosoma 9 Galactosemia clásica
uridiltransferasa

Tipo II GALK1 Cromosomas 15 y 17 Galactoquinasa Déficit de galactoquinasa

Tipo Déficit de UDP-galactosa 4-


GALE Cromosoma 1 UDP-galactosa 4-epimerasa
III epimerasa

Síntomas[editar]
La sintomatología y su intensidad está determinada por el tipo de deficiencia enzimática que se presente.
Deficiencia de galactoquinasa (GALK). Únicamente se presenta la formación de cataratas debido a la acumulación
de galactitol en el cristalino. No hay afectación de hígado, riñones o cerebro. Se caracteriza por un aumento de
galactosa y galactitol en plasma y galactosuria.
Deficiencia de UDP-galactosa 4-epimerasa (GALE). Se pueden no mostrar síntomas o presentar síntomas parecidos
a los de la galactosemia clásica. En ambos casos se produce una acumulación de UDP-Galactosa y Galactosa 1-
fosfato.
Deficiencia de galactosa 1-fosfato uridiltransferasa (GALT). Se presentan letargo, rechazo al alimento y
manifestaciones tóxicas generales, incluyendo vómitos y diarreas, pérdida de peso, ictericia, hepatomegalia, ascitis
y la formación de cataratas entre otros debido a la acumulación de galactosa, galactitol y galactosa 1-fosfato en los
tejidos. También hay un aumento de galactosa y galactitol en plasma, galactosuria e hiperaminoaciduria.
Posibles síntomas asociados a la ingesta de lactosa por niños afectados de galactosemia

Es importante comenzar cuanto antes el tratamiento ya que pueden aparecer rápidamente nuevos síntomas:

 Convulsiones.
 Insuficiencia hepática y aumento del tamaño del hígado que no funciona adecuadamente.
 Trastornos en la sangre (tales como hemólisis y coagulopatías diversas) que pueden causar choque o la
muerte.
 Hipoglucemia y altos niveles de amoníaco que pueden llevar al coma.
Por otra parte, niños con galactosemia leve que necesiten tratamiento y no lo reciban pueden presentar algunos
síntomas como:

 Cataratas a temprana edad.


 Retraso mental leve o retrasos en el aprendizaje.
 Problemas y retrasos en el habla (denominado dispraxia verbal).
 Descoordinación motora (ataxia), manifestado como inestabilidad al andar.
 Retrasos en el crecimiento.
 Ausencia de periodos menstruales en las niñas.

Diagnóstico[editar]
De manera rutinaria los bebés son examinados para ver si presentan galactosemia y es entonces cuando se
diagnostica la enfermedad. Los bebés afectados por galactosemia normalmente presentan síntomas de letargo,
vómitos, diarrea e ictericia. Ninguno de estos síntomas es específico de la galactosemia, y por eso a menudo hay
retrasos en el diagnóstico, especialmente cuando se trata de síntomas leves. Afortunadamente, se diagnostica la
mayoría de los casos en la evaluación del recién nacido y si la familia del bebé tiene antecedentes de galactosemia,
los médicos pueden comprobarlo antes del nacimiento tomando una muestra del líquido amniótico de alrededor del
feto (amniocentesis) o de la placenta (prueba del vello coriónico o CVS).
La prueba de galactosemia es una prueba de sangre (del talón del bebé) o una análisis de orina que busca tres
enzimas que son necesarias para cambiar la galactosa englucosa, azúcar que el cuerpo utiliza para producir
energía. Una persona con galactosemia no tiene una de estas enzimas lo cual provoca altos niveles de galactosa en
la sangre o en la orina. Es importante que los recién nacidos se sometan a pruebas de trastornos metabólicos sin
demora ya que pueden presentar efectos graves, irreversibles o incluso morir en los primeros días de vida.
La galactosemia, también se puede detectar antes de cualquier ingestión de leche materna o fórmula que contenga
galactosa. Casi todos los casos de galactosemia clásica pueden detectarse mediante las pruebas de detección
sistemática del recién nacido, o NBS. Esta prueba no depende de la ingestión de proteínas o lactosa, y, por lo tanto,
se identifica la enfermedad en la primera exploración a menos que el bebé se le haya transferido sangre. Es por eso
que la muestra debe tomarse antes de la transfusión. Laenzima puede dañarse si el análisis de la muestra se
retrasa o es expuesto a altas temperaturas.
Complementariamente, se utilizan dos pruebas para detectar la presencia de la enfermedad:

 Prueba de Beutler: el recién nacido se somete a un cuidado con la inactivación por calor, transfusión o
deficiencia de G6PD. La prueba se basa en detectar el nivel de enzimas del bebé, por lo tanto, la ingestión de
leche materna u otro producto no afecta el resultado de esta parte de la NBS, y es por eso que la NBS es
exacta para detectar galactosemia antes de cualquier ingestión de galactosa.

 Hill test: en esta prueba el bebé no incluye lactosa en su dieta.


De hecho, también se realiza una tercera prueba a todos los que han dado positivo, la llamada “prueba Florida”. El
díagnóstico se realiza por:7

 Cuantificación de galactosa y galactitol en plasma.

 Cuantificación de galactosa 1-fosfato, galactitol, galactonato y actividad enzimática GALK (galactosa-1-fosfato-


uridiltransferasa), GALE y GALT en glóbulos rojos. Si estas enzimas faltan o no hay suficientes, no se puede
transformar la galactosa en glucosa y se acumulan grandes cantidades en sangre.

 Deficiencia de la UDP-galactosa-4-epimerasa. Esta causa de galactosemia no es muy habitual y puede resultar


sintomática y asintomática. Debe tenerse en cuenta en cualquier paciente con un resultado anormal de
galactosa total en el cuerpo y cantidades normales de Gal-1-PUT.

 Presencia de sustancias reductoras en orina como la galactoquinasa, aunque se trata de un raro defecto que
sólo se manifiesta si hay desarrollo de cataratas.

 Acumulación de líquido en el abdomen (ascitis).

 Tamaño superior del hígado u otros órganos afectados como el cerebro, los ojos y los riñones.

 Dificultad para crecer o aumentar de peso.


Diagnóstico molecular[editar]
Aparte de las pruebas bioquímicas y sintomatológicas, hay otra forma de diagnóstico más sofisticada (aunque
también más costosa), que consiste en una prueba molecular. Según los conocimientos actuales, el único gen
conocido asociado a la galactosemia es GALT, pero este locus presenta más de 130 posibles mutaciones causantes
de la enfermedad. En la población caucásica predominan dos mutaciones (Q188R y K285N), que están presentes
en más del 70% de los casos, mientras que en la población negra existe un principal alelo (S135L), que es
responsable del 62% de los casos. Estrictamente, la mayoría de los individuos enfermos son en
realidad heterocigotos compuestos en lugar de verdaderos homocigotos, porque poseen dos alelos del gen con
diferentes mutaciones. Tanto para la galactosemia clásica como para su variante Duarte, se pueden llevar a cabo
tres tipos de pruebas:

 Análisis dirigido de las mutaciones implicadas más comúnmente.


 Análisis de secuencia del gen, que permite detectar SNPs, así como otras variaciones (microdeleciones e
inserciones, mutaciones en los sitios de splicing…).
 Análisis de duplicación o deleción.
Para seleccionar la prueba molecular adecuada, se sigue un orden. En primer lugar, se confirma el diagnóstico
molecular preliminar basado en síntomas con pruebas bioquímicas. Seguidamente, se realiza un análisis de
mutaciones dirigido. Si no se encuentra ninguna o sólo una mutación causante de la enfermedad, se procede al
análisis de secuencia. Si aún es necesario, se puede hacer un análisis de duplicación o deleción para detectar
mutaciones específicas menos comunes no incluidas en la primera prueba. Por otro lado, para poder
diagnosticar portadores de un alelo mutado, se necesita saber previamente cuál es la mutación causante de la
enfermedad en su familia. Aunque estas personas sean asintomáticas, esta prueba puede ser de importancia a la
hora de tener hijos.

Posibles complicaciones[editar]
El cribado en recién nacidos evita complicaciones potencialmente fatales (morbilidad y mortalidad) durante el
periodo neonatal, es decir que la implantación precoz de una dieta restrictiva en galactosa puede salvar la vida y
asegurar la casi total integridad funcional de los pacientes. Sin embargo no está demostrado que el diagnóstico y
tratamiento de precoz de la enfermedad influya en el desarrollo de complicaciones a largo plazo. A pesar de un
tratamiento dietético adecuado desde el momento de su detección, se ha observado que niños con galactosemia
siguen teniendo un mayor riesgo de retrasos en el desarrollo, problemas en el habla y anormalidades en la función
motora. Asimismo, mujeres con esta enfermedad mantienen un alto riesgo de padecer insuficiencia ovárica
prematura. Con los análisis comparados que se han hecho hasta el momento no se ve una clara relación entre las
diferentes condiciones de tratamiento, como el inicio del tratamiento y el grado de restricción de la dieta, y las
complicaciones a largo plazo. Estas aparecen en proporciones similares independientemente de dichas
conclusiones. Los tres tipos de galactosemia, causados cada uno por la mutación de un gen diferente,
tienenmanifestaciones clínicas diferentes. Tal y como se ha comentado anteriormente, los síndromes clínicos para
cada tipo de galactosemia son distintos

 Deficiencia de GALK: cataratas


 Deficiencia de GALE: gran variabilidad de manifestaciones clínicas
 Deficiencia de GALT: conjunto de manifestaciones clínicas conocidas como Galactosemia Clásica.
Complicaciones deficiencia GALT[editar]
Las personas que sufren galactosemia clásica son las que manifestan más complicaciones. Esto se debe a que el
déficit de GALT impide la adecuada oxidación de la galactosa que se concentra en exceso en el plasma sanguíneo
convirtiéndose en galactonato y galactitol. El galactitol no puede ser metabolizado, y la parte que no es eliminada
por la orina es la que probablemente tiene importantes efectos tóxicos para el organismo. Las complicaciones de la
galactosemia clásica más frecuentes son:

 Complicaciones neurológicas:8 Las personas con Galactosemia tienen anomalías en la mielinización, tanto en
cerebro como en el cerebelo, debido a una afectación en la producción de mielina.

1. Retraso mental: la capacidad intelectual de los pacientes con Galactosemia tratadas de forma precoz y que
siguen bien la dieta está por debajo de la media. Aproximadamente la mitad de los niños con Galactosemia
tienen una capacidad intelectual en la franja border-line a normal-baja y la otra mitad dentro de la franja de
la normalidad. Existe sin embargo una gran variabilidad.
2. Afectación del lenguaje: alta prevalencia de la dispraxia verbal.
3. Otras: Enlentecimiento de la velocidad de procesamiento, afectación de funciones atencionales, afectación
de funciones ejecutiva

 Problemas motrices: dificultades en motricidad amplia y fina, temblor, ataxia, dismetría.


 Cataratas
 Fracaso hepático grave
 Déficit inmunitario con tendencia a sepsis por E.Coli: debido a una inhibición de la actividad bactericida de los
leucocitos.
 Fallo ovárico prematuro: la galactosemia tiene efectos ovotóxicos que atenúan FSH.
 Disminución de la densidad ósea: pudiendo llegarse a desarrollar problemas de osteoporosis.

Tratamiento[editar]
El tratamiento de la galactosemia también se divide según el tipo de deficiencia enzimática, y se basa
principalmente en un estricto control dietético.9

1. Deficiencia de GALK: debe procederse a la eliminación de la leche de la dieta (parecen tolerarse otras
fuentes menores de galactosa).Si el tratamiento es precoz, las cataratas pueden resolverse. Si el
diagnóstico es tardío es habitual que las cataratas deben ser operadas.
2. Deficiencia de GALE: hay gran variabilidad de manifestaciones clínicas. Algunas formas no precisan
tratamiento (sólo control). Las formas graves deben ser tratadas con dieta restrictiva en galactosa.
3. Deficiencia de GALT: en este caso el tratamiento consiste en eliminar toda administración de la galactosa
en la dieta, incluso antes de confirmar el diagnóstico. El tratamiento debe mantenerse durante todo la vida
La ingesta media normal diaria de galactosa es de unos 6,5 g mientras que en pacientes con galactosemia clásica
se recomienda una dieta restrictiva que contiene aproximadamente unos 40 mg de galactosa. No se sabe
exactamente que cantidad de galactosa pueden ingerir los enfermos de galactosemia por eso debe procurarse una
ingesta mínima sin que en ningún caso se superen los 125 mg diarios. La fuente principal de galactosa de la dieta
es la lactosa procedente casi exclusivamente de la leche de mamíferos y de derivados lácteos, aunque también hay
lactosa en excipientes y gran variedad de productos manufacturados y industriales.
La dieta de los pacientes con galactosemia tiene con objectivo añadir la menor cantidad posible de galactosa
externa (exógena) a la que ya genera el propio organismo (síntesis endógeno).Con este fin se dividen los alimentos
en 3 grupos:
 Alimentos que casi no poseen galactosa (<5 mg/100 g)
 Alimentos que deben ser utilizados bajo control (5 mg-20 mg/100 g): fórmulas de soja con harina de soja,
calabaza, col de Bruselas, pimientos, puerro, tomate, cacao, levadura, pipas de girasol, sandía, kiwi…
 Alimentos prohibido por su alto contenido en galactosa (>20 mg/100 g): leche y cualquier derivado lácteo,
vísceras, guisantes, dátiles, higos secos, pasas…
Aparte de la dieta se tiene que tiene en cuenta dos tratamientos complementarios.
El primero es el suplemento de calcio porqué es habitual que la dieta para niños galactósemicos no asegure las
cantidades necesarias de calcio. Las mujeres con déficit de GALT (galactosemia clásica) pueden necesitar
tratamiento hormonal para las deficiencias ováricas.
En los 3 tipos de galactosemias es necesario un control del tratamiento y un control general de la evolución de los
pacientes. En cada caso dependerá de las características propias de cada una de las 3 deficiencias y de las
necesidades individuales. Dada la magnitud de las complicaciones y del tratamiento a seguir, dichos controles son
más exhaustivos y frecuentes en el caso de la deficiencia GALT (galactosemia clásica).