GO FORTH AND MULTIPLY: Peningkatan populasi nK CeLL

Selama beberapa dekade, transplantasi sel hematopoietik alogenik (HCT) - penggabungan sistem
kekebalan donor ke penerima dengan tujuan menghilangkan sel kanker - telah memberikan
peningkatan kelangsungan hidup bebas penyakit untuk pasien dengan keganasan hematologi.
Namun, metode tersebut datang dengan risiko graft versus penyakit host (GVHD), kondisi yang
mengancam jiwa di mana sel-sel penerima diakui sebagai asing dan diserang oleh sel-sel kekebalan
donor. Salah satu alternatif potensial untuk ini adalah mengisolasi sel-sel antitumor donor tertentu,
terutama sel NK, untuk digunakan dalam HCT, yang meminimalkan risiko GVHD. Metode tersebut
telah menunjukkan hasil klinis yang positif pada pasien akut myelogenous leukemia (AML) yang
menjalani HLA-haploidentical NK cell-specific HCT (11, 13).

Sel pembunuh alami dapat diperoleh dari pasien sendiri (autologous) atau dari donor (alogenik) dan
dapat berasal dari berbagai sumber, termasuk darah perifer, sumsum tulang, atau darah tali pusar.
Dalam keadaan normal, beberapa sel NK beredar dalam darah manusia, dan mereka yang sering
menunjukkan aktivitas sitotoksik terbatas karena imaturitas (14). Selain itu, sel NK berumur pendek,
dengan masa hidup rata-rata 2 minggu (15). Dengan demikian, penelitian telah berfokus pada
pengembangan metode untuk memperluas populasi sel NK, meningkatkan rentang hidup mereka,
dan mempotensiasi sitotoksisitas mereka. Studi awal menunjukkan janji dengan ekspansi in vitro sel
NK menggunakan sitokin IL-2. Namun, manfaat terbatas in vivo karena afinitas yang tinggi dari sel-sel
T-regulatory untuk IL-2, yang bertanggung jawab untuk penghambatan sel NK untuk mencegah
autoimunitas, serta dengan waktu paruh yang singkat — sekitar 10 menit — dari IL- 2 dalam serum
(8, 14). Bukti terbaru menunjukkan bahwa penghambatan sel NK dapat diatasi dengan mengurangi
populasi sel T-regulatory melalui penggunaan IL-2-diphtheria toxin fusion protein (IL2DT) (16, 17).
IL2DT, juga dikenal sebagai denileukin difitox atau Ontak, adalah protein fusi sitotoksik rekombinan
yang terdiri dari IL-2 dan toksin difteri. Toksin selektif menghabiskan sel-sel mengekspresikan IL-2-
receptor, terutama yang mengandung isoform rantai reseptor IL-2, seperti sel T-regulatory. IL2DT
memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga sel NK donor yang diinfuskan beberapa jam kemudian
tidak akan terpengaruh olehnya, dan pada kenyataannya, akan berproliferasi lebih banyak karena
penurunan sementara dalam supresi mereka oleh sel-sel T-regulatory. Sebuah uji klinis fase II dari
University of Minnesota yang meneliti 57 pasien dengan AML refrakter menunjukkan peningkatan
tingkat ekspansi sel NK dan remisi AML pada 27 dan 53% pasien,pada mereka yang menerima IL2DT
dibandingkan dengan 10 dan 21 % pada mereka yang tidak menerimanya (16). Data lain
menunjukkan bahwa memodifikasi sel NK untuk menghasilkan IL-2 sebelum transplantasi dapat
dilakukan untuk menciptakan sumber IL-2 in vivo yang mandiri, memberikan kemungkinan
tambahan untuk terapi kombinasi (8).

Selain IL-2 soliter, kombinasi sitokin IL-18, IL-15, dan IL-12 telah member harapan dalam
menginduksi proliferasi sel-sel NK seperti memori pada tikus dengan imunodefisiensi ketika disertai
dengan IL-2 eksogen tambahan (14) . Sel NK manusia murni yang dibiakkan semalaman di IL-2, IL-12,
IL-15, dan IL-18 yang selanjutnya diinfuskan ke dalam tikus menunjukkan peningkatan respon
terhadap IL-2 eksogen; ini dianggap karena induksi peningkatan ekspresi CD25 pada sel NK,
komponen kunci dalam pembentukan subtipe reseptor IL-2 afinitas tinggi, IL-2Rαβγ (18). Banyak
kombinasi lain, termasuk sitokin — paling baru IL-27 — dan zat lain seperti imunoglobulin intravena,
telah atau sedang menjalani evaluasi untuk peran prospektif mereka dalam modulasi populasi sel NK
(14, 19, 20).