Penuaan dan Kematian Sel

ASHFAR KURNIA

Departemen Biokimia
FKUI
Penuaan Sel
-Karena aktifitas sel menurun
-Stress oksidatif di dalam sel merupakan penyebab
proses aging
-Mitokondria yang menghasilkan ROS (reactive
oxygen spescies) memegang peranan dalam proses
aging suatu organisma
- Superoksida dgn konsentrasi tertentu dapat
menurunkan daya tahan hidup organisme
invertebrata
-Pada mamalia, pemberian antioksidan, terbukti
dapat mencegah disfungsi organ2.
-Penurunan aktifitas OXPHOS (Oxydative
Phosphorylation) menyebabkan penuan sel
Akumulasi mutasi mtDNA yg meningkat sejalan
dengan bertambahnya umur, juga dapat mempercepat
penuaan sel
-Selama penuaan terjadi perpendekan telomer pada
berbagai jaringan.Hal ini di modulasi oleh adanya stres
oksidatif akibat terakumulasinya radikal bebas di dalam
sel.
- Telomer merupakan elemen berulang yg berlokasi
pada tiap ujung kromosom dari sel eukariota
-Panjang telomer pada manusia
5 – 10 kb
- Fungsi dari telomer adalah untuk menutup ujung
kromosom, sehingga mencegah DNA “terbuka”, yang
dapat menyebabkan kerusakan DNA, bersatunya
kromosom2 dan ketidakstabilan kromosom

- Disebabkan oleh “ end-replication problem” dari DNA

polimerase, telomer memendek 50 – 100 pb pada tiap
pembelahan sel
-Ketika telomer mencapai panjang yg kritis,
menyebabkan fungsi dari telomer tidak optimal. Hal ini
menginduksi penuaan sel, yang ditandai oleh adanya
gangguan pertumbuhan secara permanent
Tanda-tanda eksternal penuaan:
* Kulit
- kehilangan lapisan lemak dan kelenjar minyak, shg
menjadikan kulit keriput, dan elastisitas menurun.
- sensitif terhadap suhu yang ekstrim
- deposit pigmen melanin
* Rambut
-kehilangan pigmen, dan memutih
* Kuku
- Menebal, karena aliran darah pd jaringan
connective tsb berkurang.
 APOPTOSIS

 Kematian sel terprogram

 Homeostasis
 Bahasa Yunani Kuno :
apoptosis

gugur
TANDA-TANDA APOPTOSIS

 Sitoplasma :
 Membulat, kehilangan kontak, mengkerut
 RE dilatasi
 Sisterna membengkak vesikel & vakuola
 Nukleus :
 Kromatin
 Plasma Membran :
 Ikatan antar sel lepas
 Zat dari beberapa bagian membran keluar
 Perubahan Ultrastruktur Selama Apoptosis
(Molecular Biology of the Cell, Lodish et al, 2000)

Badan
Apoptotik
Fagositosis

Sel mengkerut Nukleus kondensasi

Sel fagosit
Kromatin memadat & Membran
terfragmentasi membengkak
APOPTOSIS vs NEKROSIS

APOPTOSIS NEKROSIS
 Sel mengkerut  Sel membengkak
 Fragmentasi
 Disintegrasi acak
 Membran plasma
 Membran plasma
intak
robek
 Kebocoran isi sel
 Isi sel terselubung
 Respon inflamasi
 Respon inflamasi
tak ada
 JALUR APOPTOSIS

 Jalur Ekstrinsik
 Jalur Intrinsik
 Pemicu lain :
 ROS (reactive oxygen species)
 Superoksida (O2-)
 H2O2
 JALUR UTAMA APOPTOSIS

 Jalur Ekstrinsik reseptor

• Fas
• Tumor Necrosis Factor Receptor 1 (TNF-
R 1)

 Jalur Intrinsik mitokondria

• Protein keluarga Bcl-2
Jalur Ekstrinsik Fas

A. Fas reseptor dengan death

domain (DD) intraseluler
B. , Fas+ligand DD
aktifikatan dgn FADD
(Fas-asosiated death
domain)
C. DED (death effector
domain) b’asosiasi dgn
procaspase-8aktif
caspase cascade
Tumor Necrosis Factor (TNFα)
+
TNF-Receptor

DD + TRADD (TNFR-assosiated
death domain)

Asosiasi dgn FADD

Procaspase-8 aktif
 Types of apoptosis
Mitochondria are merely amplifiers
of an already existing signal
Mitochondria are the central
decision maker
 PROTEIN Bcl-2
 Berperan dalam proses apoptosis
 Proto-onkogen
 Onkogen
 4 domain Bcl-2 homolog :
 BH1
 BH2
 BH3
 BH4
 TIGA KELOMPOK Bcl-2

 Protein anti-apoptosis
 Domain BH lengkap
 Bcl-2, Bcl-xL
 Protein pro-apoptosis
 Domain BH tak lengkap
 Bax, Bak, Bad, Bid, Bik, Bim
 MEKANISME AKSI Bcl-2

1. Pembentukan pori-pori
2. Heterodimerisasi protein pro- & anti-
apoptosis
3. Regulasi caspase melalui adaptor
4. Interaksi dengan protein mitokondria lain
5. Oligomerisasi membentuk kanal ion
selektif lemah
Mekanisme Kerja Protein Keluarga Bcl-2
pada Mitokondria
 CASPASE
Cystein Aspertyl-specific Protease
caspase inisiator

caspase eksekutor

apoptosis
 CASPASE INISIATOR

Jalur Ekstrinsik : Jalur Intrisik :

 Caspase-8  Caspase-9

 Caspase-10
 TIGA KELAS CASPASE
 Caspase Inisiator prodomain panjang
 DED (caspase-8, caspase-10)
 CARD (caspase-2, caspase-9)
 Caspase Eksekutor/Efektor prodomain pendek
 Caspase-3, caspase-6, caspase-7
 Caspase lain maturasi sitokin
 Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-11,
caspase-12, caspase-14
Apoptosis Signaling Pathway
 Role of p53 in Apoptosis

1. p53 induces apoptosis through transcriptional

activation of proapoptotic genes, such as Puma,
Noxa, p53AIP, Bax, Apaf-1, etc.

2. It can also directly induce apoptosis by localizing

to mitochondria via interaction with Bcl-2 family
protein.
p53 in DNA Repair and Apoptosis
 Tumor Suppressor Genes
 Tumor-suppressor genes, function like brakes, keep cell
numbers down, either by:
1. Inhibiting progress through the cell cycle and
thereby preventing cell birth, or
2. Promoting apoptosis

 When cellular tumor suppressor genes are rendered non-

functional through mutation, the cell becomes malignant.
Example: pRb, p53, and p16INK4a.
Terima kasih