Acúmulo de mutações
Vírus associados ao câncer:
Epstein-Baar: Linfoma de Burkitt
Hepatite B: câncer de fígado
Papilomavírus: câncer colo do
útero
HIV: sarcoma de Kaposi
Falhas genéticas que levam ao câncer
• Ativação de (proto)oncogenes
– Gene ras proteína Ras: sinalização para divisão
celular, auto-controlada
• Inativação de genes supressores de tumor
(anti-oncogenes)
– Gene TP53 proteína p53: processos de
verificação, reparo e apoptose
2007, v 7, p 961-967
As marcas do câncer
Vias de sinalização anormais Insensibilidade a fatores de
(fatores de crescimento: inibição de crescimento
TGF-α, PDGF) (TGF-β)
Vias estimulatórias da
divisão celular
Fatores de crescimento
Vias inibitórias da
divisão celular
Fatores de inibição de
crescimento
Ciclo celular: ciclinas e quinases
dependentes de ciclinas
CDK 1
Ponto de Ciclina B
verificação (G2)
Integridade DNA
e cromossomos CDK 4, 6
Ciclinas D1, 2, 3
CDK 2
Ciclina A
Fosforilação
de pRB
Ponto de
restrição (G1)
Decisão se a célula
realizará todo o
ciclo de divisão
Tamanho celular
Nutrientes
CDK 2 CDK 2 Sinais externos
Ciclina A Ciclina E
Apoptose
p53
(envolvida)
DNA, Cromatina e Telômeros
Liberação de:
VEGF: “vascular endothelial growth factor”
FGF-2: “fibroblast growth factor”
Inibidores de angiogênese:
fármacos em uso clínico
Tratamentos contra o câncer
Resistência
Terapias Glicoproteína P – bomba de efluxo
combinadas
Classificação: segundo Patrick 2005
6. Outros fármacos
1. Fármacos que agem diretamente sobre o
Ácido nucléico - Intercalantes
Previne a síntese de
Inibição do complexo covalente microtúbulos no processo
formado entre DNA e topoisomerase II de mitose
Ação sobre topoisomerase I
6. Outros fármacos
1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico
- como alquilantes
Mecanismo de
alquilação do
DNA pela
mostarda
de nitrogênio:
Clormetina
(1942)
Agentes alquilantes da classe das
Mostardas nitrogenadas
Agentes alquilantes
Pode ser consumida
pelo uso de N-acetil-cisteína
Ciclofosfamida ou 2-mercaptossulfonato de
sódio (mesna)
Grupo fosforamida
Mecanismo de ação dos fármacos da classe
das nitrosouréia
(cloroetilnitrosouréia- altamente lipofílico e atravessa a BHE)
Relacionadas
a enzimas
que reparam
o DNA
(oral) (intravenoso)
Sítios de ligação de nitrosouréias na guanina e
citosina do DNA
Formação de ligação cruzada no DNA,
promovido por bussulfan
Usado em leucemia granulocítica crônica)
Cisplatina e análogos
injeção intravenosa para tratamento de câncer de ovário e testículo
Inibição do processo de transcrição
AIC: 5-aminoimidazol-4-carboxamida
Procarbazina: Temozolomida:
Ligação cruzada no DNA pela ação de mitomicina C
(Streptomyces caespitosus)
Classificação: segundo Patrick 2005
6. Outros fármacos
Antimetabólitos
DHFR: diidrofolato redutase
Caminho biossintético de timidilato, envolvendo as
enzimas timidilato sintase, diidrofolato redutase e
serina hidroximentiltransferase
Diidrofolato redutase
Estrutura do ácido fólico e cofatores
relacionados
Fármaco inibidor da diidrofolato redutase:
metotrexato
Substrato natural:
Principais interações com a enzima diidrofolato redutase
S
S
N H
HN N
xantina oxidase HN
O
HO N N O ALOPURINOL
O N N - aumenta potência e toxicidade da
6-tioxantina inibição H mercaptopurina
HN - adjuvante quimioterápico
N ácido tioúrico
- impede toxicidade renal causada
N pela liberação de purinas das
N células cancerígenas destruídas
ALOPURINOL
Classificação: segundo Patrick 2005
6. Outros fármacos
4. Fármacos que agem em proteínas estruturais
4.1. Inibem a polimerização de tubulina
Catharanthus roseus
Também inibem a polimerização de
tubulina: triagem clínica
6. Outros fármacos
Processos de sinalização anormais
Mecanismo envolvido:
Inibidores de farnesil transferase
Ligação de ATP ao
sítio ativo de
proteína quinase
do receptor do
fator de
crescimento
epidérmico: EGF-R
Gefitinib: inibidor de EGF-R
Gefitinib
Outros inibidores de EGF-R em ensaio
clínico
Erlotinib -
Inibidor de tirosina quinase Abelson – Imatinib:
primeiro fármaco da classe lançado no mercado
6. Outros fármacos
3. Terapia baseada em hormônios
Glicocorticóide:
(leucemias e linfomas)
Gliconeogênese
Estrógeno:
(câncer de prótata)
Andrógenos:
(câncer metastático de
mama)
Diminui hormônio
luteinizante e, portanto,
síntese de Estrógeno
(efeito masculinizante)
3. Terapia baseada em Hormônios
Agonistas LHRH: estimulam a liberação de hormônio luteinizante (LH)
Câncer de próstata
3. Terapia baseada em Hormônios
Antiestrogênio: inibem a ligação de estrogênio no receptor,
Usado para tratamento de câncer de mama dependente de hormônio.
OH
Mecanismo comparativo da interação de estradiol (A) e o
antagonista raloxifeno (B) no receptor de estrógeno
3. Terapia baseada em Hormônios
Irreversível:
Supressor adrenocortical
Outros: Anticorpo e gene terapia
Classificação: segundo Patrick 2005
6. Outros fármacos
ADEPT: terapia por pró-fármaco de
anticorpos direcionados por enzimas
Outros: Terapia fotodinâmica