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La corioamnionitis aguda (ACA) es el término patológico que describe una respuesta

inflamatoria a una infección aguda de las membranas placentarias que generalmente ocurre en
la segunda mitad del embarazo. Su prevalencia es inversamente proporcional a la edad
gestacional que varía desde> 50% en la viabilidad (23e24 semanas) a w5% a término (> 37
semanas). Aunque generalmente es causada por organismos susceptibles a los antibióticos, se
produce dentro de un espacio anatómicamente cerrado en la zona gestacional que en algunos
aspectos tiene propiedades de un sitio inmunológicamente privilegiado. Este último aspecto
puede reflejar la necesidad de proteger al feto alogénico del rechazo de la madre. A modo de
analogía con otras infecciones que ocurren en espacios cerrados (por ejemplo, abscesos) e
involucran a otras regiones privilegiadas [p. ojo, testículo, sistema nervioso central (SNC)], las
infecciones placentarias generalmente no son curables por modalidades distintas a la
evacuación de la cavidad uterina.

El enfoque de este capítulo será la patología de la ACA infecciosa en humanos, y un esquema de


los patrones que se discutirán en el Cuadro I. Las infecciones placentarias humanas no afectan
a las membranas, procesos inflamatorios resultantes de la exposición a estímulos indirectos
como el lipopolisacárido que los organismos vivos, y los modelos animales de ACA no serán
considerados. La perspectiva de este capítulo será que la identificación microscópica de
neutrófilos en las membranas placentarias, llamada corioamnionitis histológica (HCA), es el
estándar de oro para la verdadera infección local. Se considerarán otras medidas sustitutivas de
la inflamación, como los aumentos de los reactantes de fase aguda, las respuestas de las
citoquinas, los cultivos bacterianos o la sintomatología clínica en la madre o el feto, solo en
términos de su relación con HCA.

Cuadro 1. Patrones patológicos de lesión asociados con corioamnionitis


A. Respuesta inflamatoria materna
Etapa 1: subchorionitis / corionitis aguda temprana.
Etapa 2: corioamnionitis aguda.
Etapa 3: corioamnionitis necrotizante.
Alto grado / severo: microabscesos subchoriónicos.
Prolongado: corioamnionitis subaguda (crónica).
Diagnóstico diferencial: necrosis laminar, corioamniosis crónica (no infecciosa).
B. Respuesta inflamatoria fetal
Etapa 1: flebitis umbilical / vasculitis coriónica.
Etapa 2: arteritis umbilical.
Etapa 3: periflebitis concéntrica / funisitis necrotizante.
Alto grado / severo: vasculitis coriónica intensa.
Prolongado: funisitis subnecrotizante.
Diagnóstico diferencial: vasculitis eosinofílica de células T, villitis de
etiología desconocida con vasculopatía fetal obliterante,
"pseudovasculitis" umbilical.
C. Patrones específicos
Funisitis periférica: Candida spp.
Intervillositis aguda / abscesos intervellosos: L. mono
citoeno, otras bacterias raras.
Intervillositis aguda / fibrina perivenosa: sepsis materna
(por lo general, estreptococos).
Villitis aguda / capilaritis fetal: sepsis fetal (generalmente
Bacilos gramnegativos).

Obtener organismos

El ACA generalmente es una infección bacteriana, a menudo polimicrobiana, causada por


organismos aeróbicos y anaeróbicos que se originan en el tracto genitourinario, el sistema
gastrointestinal, la cavidad oral o la piel. Otros agentes causantes incluyen hongos
(generalmente Candida spp.) Y micoplasma (generalmente U. urealyticum). Si la clamidia, los
virus, los protazoos u otros parásitos causan alguna vez HCA es discutible. Varios estudios que
relacionan la histología con la detección de microorganismos utilizando métodos de cultivo
apropiados han demostrado un alto grado de concordancia entre HCA y el aislamiento de
bacterias de las membranas. Más recientemente, la PCR se ha utilizado para identificar
organismos no cultivables en casos de HCA con cultivos negativos. Es importante enfatizar que
ni la PCR ni el cultivo son infalibles, ya que los organismos han sido identificados por cada uno
sin que el otro sea positivo. También es importante considerar que tanto los organismos viables
como el ADN bacteriano pueden eliminarse mediante respuestas inflamatorias bactericidas y
fagocíticas locales que conducen a un resultado de cultivo falso negativo.

Rutas de infección

La mayoría de los casos de ACA son causados por organismos que residen en la región
cerviovaginal. Estos incluyen flora bacteriana normal, organismos aumentados en número
debido a cambios en el microambiente local (vaginosis bacteriana) y organismos colonizadores
de otros sitios (por ejemplo, estreptococos de Candida spp. Y del grupo B). La ruta precisa de
entrada desde la región cervicovaginal a las membranas no está claramente definida y puede
variar de un caso a otro. Las posibilidades incluyen la inoculación del líquido amniótico, la
propagación como una biopelícula sobre el amnios expuesto después de la ruptura de la
membrana y la invasión a lo largo de los planos del tejido coriodecidual. La evidencia que
favorece la primera posibilidad ha sido publicada por Romero et al. Factores que aumentan el
riesgo de propagación de microorganismos a las membranas incluyen dilatación cervical
prematura, ruptura prematura de las membranas, presencia de cuerpos extraños (por ejemplo,
dispositivo intrauterino o cerclaje), cicatrización de una cirugía uterina previa, presión negativa
creada por contracciones uterinas e inmunidad defectos en la capacidad de respuesta del
huésped (inmunodeficiencias, generalizadas o específicas de un microorganismo en particular).
Los hitos de desarrollo específicos de la edad gestacional también juegan un papel en la
susceptibilidad. El verdadero ACA no puede ocurrir antes de la fusión del amnios y el corion
alrededor de las 11 semanas y es relativamente raro en el período anterior a la fusión de las
membranas placentarias con el segmento uterino inferior y el lado opuesto de la cavidad uterina
(alrededor de 19 semanas).

Las vías de infección no cervicovaginal incluyen la diseminación contigua de las estructuras


abdominales adyacentes y la siembra hematógena desde sitios distantes. Los ejemplos de los
primeros incluyen salpingitis, cistitis, peritonitis, apendicitis y otras infecciones del tracto
gastrointestinal. Una vía menos común es la inoculación directa de la flora cutánea en el
momento de la amniocentesis. La siembra hematógena puede ocurrir durante la sepsis materna
o las bacteriemias transitorias, como las que ocurren con las infecciones dentales. Esta última
vía podría, al menos parcialmente, explicar la asociación de la periodontitis crónica con el parto
prematuro.

Finalmente, la literatura obstétrica a menudo alude a una posible vía intermedia en la que el
ACA es precedido durante el embarazo temprano por una infección subclínica de bajo grado en
el segmento uterino inferior, conocida como coriodeciditis crónica. Una literatura de patología
paralela ha descrito varias lesiones histológicas que incluyen deciduítis crónica, deciduítis
linfoplasmacítica y corioamnionitis crónica. Se ha sugerido que tanto las entidades clínicas como
las patológicas representan infecciones subclínicas que actúan solas o en concierto con ACA para
causar un parto prematuro. Sin embargo, el trabajo reciente de Romero y sus colegas sugiere
que la inflamación crónica de las membranas puede no ser en absoluto infecciosa, sino más bien
una respuesta inmune materna al antígeno fetal similar a otra lesión placentaria conocida como
villitis de etiología desconocida (VUE). Esta propuesta es consistente con la falta de eficacia en
los ensayos con antibióticos diseñados para eliminar estas supuestas infecciones subclínicas.

Carácter de la respuesta inmune placentaria

Tanto las respuestas inflamatorias maternas como fetales a los microorganismos en las
membranas placentarias están dominadas por neutrófilos. Tras la entrada en las membranas
infectadas, los neutrófilos se activan para mejorar la fagocitosis y la función bactericida, secretar
citoquinas y defensinas, y formar trampas extracelulares de neutrófilos después de la muerte
celular; todos contribuyen al control del crecimiento bacteriano y la prevención de la
propagación al feto. También se pueden ver otros componentes del sistema inmune innato.

Los macrófagos aparecen en pequeños números de días a semanas después del inicio de la
infección, principalmente para envolver neutrófilos degenerados y otros desechos celulares. Los
eosinófilos ocasionalmente acompañan la respuesta inflamatoria fetal en los vasos de la placa
coriónica, especialmente en los bebés muy prematuros. La inmunidad adaptativa, por otro lado,
está fuertemente regulada negativamente. Las respuestas de hipersensibilidad de tipo
retrasado (linfocitos T y macrófagos activados) están esencialmente ausentes en ACA,
posiblemente debido a la necesidad de prevenir el cebado de la reactividad del injerto-huésped.
Del mismo modo, las respuestas de células B locales que incluyen la formación de folículos
linfoides o centros germinales son raras en ACA. Los mecanismos que regulan negativamente la
inmunidad adaptativa en oposición a la innata en este sitio incluyen la inmunosupresión local,
la falta de migración de células antigenedendríticas a los ganglios linfáticos locales y la presencia
de células reguladoras de la T uterina durante el embarazo.

Respuesta inflamatoria materna en ACA

Los factores quimiotácticos bacterianos, las quimiocinas y los componentes del complemento
activados promueven la marginación, adhesión y transmigración de los neutrófilos maternos
circulantes desde el espacio intervelloso hacia la fibrina subcoriónica y desde las vénulas
deciduales postcapilares a la decidua capsular. Correspondientemente, el primer indicador
histológico confiable de una respuesta inflamatoria materna (MIR) a la infección (etapa 1) es
una banda difusa de neutrófilos, ya sea debajo de la placa coriónica (subchorionitis aguda) o en
la unión coriodecidual de las membranas placentarias (corionitis aguda). La naturaleza difusa de
este infiltrado histológico es importante para evitar diagnósticos falsos positivos. Más tarde, los
neutrófilos rompen la barrera del músculo femoral en el corion para entrar en el tejido conectivo
del corioamnio y producir una corioamnionitis aguda (etapa 2).

La vida normal de un neutrófilo tisular es w24-36 h, aunque este período de tiempo puede ser
modulado por factores de supervivencia caracterizados recientemente. La apoptosis y la
fragmentación de neutrófilos se encuentran entre las características definitorias de la etapa 3
de la respuesta materna, conocida como corioamnionitis necrosante. Los otros componentes
son el engrosamiento de la membrana basal amniótica y la descamación de células epiteliales
amnióticas que afectan al 30% de la superficie amniótica. Con menos frecuencia, la retención
prolongada de la unidad fetoplacentaria después de la infección conduce a un infiltrado mixto
de neutrófilos degenerados y macrófagos vacuolados conocido como corioamnionitis crónica
(subaguda). Esta lesión se asocia con mayor frecuencia a organismos de baja patogenicidad,
como U. urealyticum. Un indicador de mayor gravedad es la formación de microabscesos
subcoriónicos (MIR grado 2), un proceso que se ha asociado con el resultado neonatal adverso
en algunos estudios.

El diagnóstico diferencial patológico de HCA con MIR incluye dos lesiones: necrosis laminar,
caracterizada por áreas focales de infiltración neutrofílica en las membranas y asociada con
isquemia microvascular y corioamnionitis crónica, caracterizada por la infiltración del
corioamnio por linfocitos CD3 positivos. Como se discutió anteriormente, este último puede
representar una reacción de tipo injerto contra huésped basada en su firma de quimiocina /
citocina.

Mientras que en muchos estudios se han enfatizado los efectos nocivos de la respuesta
inflamatoria fetal (FIR) a la infección, existe cierta evidencia que sugiere que el MIR solo también
puede afectar directamente al feto. Un estudio mostró que las citocinas maternas podían cruzar
la barrera interhemal en la placenta, aunque un segundo informe contradijo este hallazgo. Otro
grupo encontró que la amnionitis e un tipo de MIR e era un mejor predictor de citoquinas fetales
elevadas que la funisitis, un tipo de FIR (ver a continuación).

Respuestas inflamatorias fetales en ACA

La FIR para ACA se define histológicamente por la presencia de neutrófilos dentro de las paredes
musculares de las venas o arterias de la placa coriónica (vasculitis coriónica) y / o del cordón
umbilical (a veces denominada "funisitis"). La FIR restringida a los vasos de la placa coriónica
tiende a ser más común en las placentas prematuras, mientras que la afectación de los vasos
umbilicales solamente, particularmente la vena, es más común a término. La prevalencia de FIR
en HCA aumenta con la edad gestacional y la etapa y gravedad del MIR. En -7-8% de las placentas
inflamadas, se ve FIR en ausencia de un MIR reconocible. El perfil de citocina circulante en estos
casos es similar al observado en placentas con MIR y FIR, lo que sugiere una patogenia similar.

La FIR comienza como un proceso multifocal con una afectación más temprana y más severa en
el extremo de la placenta en comparación con el extremo fetal.45,46 Como podría esperarse, la
funisitis se acompaña de una regulación positiva de las moléculas de adhesión de leucocitos,
como ICAM-1, E-selectina y VCAM-1, en células endoteliales vasculares umbilicales. Los fetos
afectados también pueden tener elevaciones de ICAM-1 soluble circulante, posiblemente de
origen umbilical. Los orígenes predichos de los neutrófilos en las membranas (materna) y los
vasos coriónicos (fetales) se han confirmado mediante análisis de hibridación fluorescente in
situ (FISH) para el cromosoma Y en las gestaciones masculinas. Menos obviamente, el análisis
FISH ha demostrado que la mayoría de los neutrófilos en el líquido amniótico y los
compartimentos fetales en continuidad con el líquido amniótico también son de origen fetal.

Existe un consenso general con respecto a las etapas histológicas sucesivas de la FIR. En el
sistema propuesto por el grupo de trabajo Society for Pediatric Pathology, la etapa 1 está
definida por neutrófilos en los vasos coriónicos (vasculitis coriónica) y / o en la vena umbilical
(flebitis umbilical). La etapa 2 se alcanza cuando los neutrófilos ingresan a la pared de la arteria
umbilical (arteritis umbilical), con o sin grados menores de extravasación en la gelatina de
Wharton. La Etapa 3 es anunciada por la organización de neutrófilos en la gelatina de Wharton
en bandas similares a arcos que rodean uno o más vasos umbilicales (perivasculitis concéntrica
o funisitis necrotizante). La FIR de la etapa 2 se ha correlacionado con niveles significativamente
elevados de interleucina (IL) -6 fetal circulante.

La FIR de la etapa 3 se desarrolla cuando los neutrófilos son atraídos por complejos inmunes que
se precipitan en la "zona de equivalencia" donde los antígenos microbianos del líquido amniótico
se encuentran con la IgG materna que se difunde desde la circulación fetal. En casos con
retención prolongada de la unidad fetoplacentaria después de la infección, los neutrófilos
dentro de estas bandas de tipo arco degeneran y son reemplazados por fibrina, calcificación y,
en ocasiones, capilares fetales (neovascularización), una lesión conocida como funisitis
necrosante subaguda.

Un indicador de aumento de la severidad, vasculitis coriónica intensa (grado 2 FIR), definida por
la infiltración neutrofílica confluente del aspecto amniótico de los vasos de la placa coriónica en
presencia de signos histológicos de activación endotelial y daño de la pared vascular, se ha
asociado con resultados neurológicos adversos en Varios estudios. Finalmente, la activación
endotelial asociada con la FIR puede promover la formación de trombos en los vasos coriónicos,
que ocasionalmente pueden embolizar al feto.

El diagnóstico diferencial patológico de la FIR incluye respuestas inflamatorias no infecciosas en


vasos de la placa coriónica, como la vasculitis idiopática de células T eosinofílica o VUE con
vasculopatía fetal obliterante y flebitis umbilical aislada, ocasionalmente observado con
exposición prolongada al meconio en recién nacidos a término. La degeneración de las células
musculares lisas vasculares en placentas muertas puede imitar a un infiltrado neutrofílico, un
proceso que se ha denominado pseudovasculitis umbilical.
Patrones variantes

Los patrones mencionados anteriormente describen las características patológicas típicas de la


mayoría de las infecciones de líquido amniótico. Las variaciones de estos patrones son
importantes porque pueden sugerir organismos específicos o situaciones clínicas. El HCA con
microabscesos en la superficie externa del cordón umbilical (funisitis periférica) es
prácticamente patognomónico para la infección fúngica por Candida spp. Las infecciones
candidatas también pueden afectar la piel neonatal o diseminarse, lo que lleva a la sepsis
neonatal o la afectación de órganos parenquimatosos. La HCA con grandes agregados de
neutrófilos en el espacio intervelloso (intervillositis aguda con abscesos intervellosos) es
altamente sugestiva de infección por Listeria monocytogenes, un organismo asociado con
epidemias de origen alimentario y una muy alta propensión a propagarse al feto. Otros
organismos raros asociados con este patrón son Campylobacter fetus, Francisella tularensis y
Brucella abortus.

Se pueden observar agregados más localizados de fibrina y neutrófilos (intervillositis aguda


parcheada con fibrina perivinosa) con sepsis materna, especialmente la asociada con
estreptococos del grupo A. Finalmente, la vejitis aguda con capilaritis fetal y el derrame focal en
el espacio intervelloso pueden acompañar a la sepsis fetal, a menudo causada por bacilos
gramnegativos. Las colonias bacterianas en estos últimos casos se observan ocasionalmente
dentro de los capilares vellosos.

Otros asuntos

Aunque el enfoque principal de este capítulo ha sido el diagnóstico histológico de las infecciones
de membrana, sería negligente no considerar brevemente algunos problemas relacionados que
a veces causan confusión y controversia. Los primeros problemas involucran la placenta. Se ha
informado que ocasionalmente se pueden identificar bacterias en las membranas sin una
respuesta inflamatoria acompañante. Algunos han sugerido que esto indica que el útero posee
una flora endógena que generalmente no promueve una respuesta inflamatoria. Aunque es
posible, parece igualmente probable que factores como el bajo número de organismos, la
entrada reciente en el entorno uterino y la ausencia de señales coestimuladoras como la
señalización del receptor Toll-like receptor (TLR) u opsonizing anticuerpos maternos podrían
explicar la falta de una respuesta inflamatoria en estos casos. La situación inversa, la inflamación
aguda sin organismos detectables, ha llevado a algunos a especular que la HCA en ciertas
situaciones, como el embarazo a término, puede no ser siempre infecciosa. Sin embargo, antes
de adoptar un punto de vista de este tipo, se deben excluir otras alternativas, como la
autorización rápida y eficiente por parte de una respuesta vigorosa del país anfitrión. En ambos
escenarios, se debe enfatizar la fuerte correlación general entre HCA y la recuperación de
microorganismos locales en numerosos estudios previos. El último problema relacionado con la
placenta es la relación entre la corioamnionitis histológica y clínica.

Este último generalmente se define por una combinación de síntomas que incluyen fiebre
materna, sensibilidad abdominal, taquicardia materna y fetal, aumento en el recuento de
leucocitos maternos y flujo vaginal maloliente. Nuestros datos en recién nacidos de muy bajo
peso al nacer demostraron baja sensibilidad general con solo alrededor del 30% de HCA
diagnosticado clínicamente.
Esto fue especialmente cierto para HCA que carecía de FIR donde el porcentaje con un
diagnóstico clínico positivo (7%) era en realidad menor que para las placentas sin inflamación
histológica (9%). Otros investigadores han informado números similares. Varias modalidades
clínicas que incluyen la tinción de Gram del líquido amniótico, los niveles de IL-6 y la presencia
de proteínas inflamatorias como S100A, defensinas y calgranulinas han demostrado ser
prometedoras para aumentar la sensibilidad del diagnóstico clínico. La especificidad es también
deficiente, particularmente en gestaciones a término en las que factores como la anestesia
epidural, la deshidratación materna, la atelectasia y las infecciones del tracto urinario pueden
conducir a un diagnóstico clínico falso-positivo de corioamnionitis.

Los siguientes problemas implican la importancia de un diagnóstico de HCA para el feto. Aunque
aparentemente obvio, se debe enfatizar que la ACA es una infección localizada que involucra un
órgano que se extrae del bebé en el momento del parto. Al igual que con otras infecciones
locales, el propósito de la respuesta inflamatoria regional es prevenir

propagación sistémica y la placenta es bastante eficiente en este papel.

Aunque la tasa de "presunta sepsis" es bastante alta en pacientes con UCIN con HCA, la tasa real
de transmisión documentada de microorganismos en el útero es bastante baja y generalmente
limitada a bacterias altamente virulentas como los estreptococos aeróbicos, bacilos
gramnegativos y listeria Un corolario de este punto es que la HCA sin sepsis no es una causa
aceptable de muerte intrauterina o neonatal. Una segunda pregunta es si la 'sepsis presunta'
negativa a la cultura es más frecuente en recién nacidos cuyas placentas tienen HCA. Aunque
esto no se ha estudiado sistemáticamente, parece probable que los productos bacterianos (por
ejemplo, lipopolisacáridos, otros patrones moleculares asociados a patógenos, toxinas)
liberados durante la infección placentaria, las citoquinas que entran en la circulación fetal antes
del nacimiento y la respuesta de fase aguda neonatal contribuyan a una aumento de la tasa de
diagnósticos clínicos.

La pregunta final es la importancia de un diagnóstico de HCA para la clasificación y la predicción


de riesgo de recurrencia en embarazos posteriores. Como se discutió anteriormente, el
resultado adverso primario a considerar es el parto prematuro. Prácticamente todas las
gestaciones que desarrollan HCA se administran a los pocos días del inicio y la mayoría de los
estudios sugieren que ACA es la principal causa de parto prematuro en todo el mundo. Los
partos prematuros no asociados con HCA tienen una alta probabilidad de presentar un segundo
trastorno de la placenta, la malperfusión vascular materna. Este proceso puede ser secundario
a hipertensión materna, diabetes, obesidad, edad avanzada, trastornos de la coagulación,
enfermedad renal y autoinmunidad, pero a menudo es idiopático. Existe solo una modesta
superposición entre HCA y malperfusión materna y algunas pruebas sugieren que tienen
fenotipos neonatales distintos y complicaciones a largo plazo. La recurrencia de HCA puede
ocurrir en tres escenarios: madres con anormalidades uterinas que conducen a dilatación
cervical prematura recurrente y / o parto, madres con colonización bacteriana pélvica
persistente y / o recurrente y madres con susceptibilidades genéticas subyacentes que conducen
a la agregación familiar de partos prematuros con HCA . Los estudios de población han implicado
polimorfismos específicos en IL-6, TLR-4 y factor de necrosis tumoral alfa con una mayor
prevalencia o gravedad de HCA y nacimiento prematuro.

Estos polimorfismos podrían actuar de una de estas dos maneras, ya sea comprometiendo las
defensas del huésped permitiendo que los organismos ingresen inapropiadamente al útero, o
disminuyendo el umbral de respuestas inflamatorias incluso a un número muy pequeño de
organismos. Un estudio reciente se enfocó específicamente en la patología placentaria en
mujeres con bebés prematuros y antecedentes familiares de partos prematuros. Mientras que
la prevalencia de HCA fue alta, no hubo características que distinguieran los casos familiares de
los esporádicos. Se planean estudios adicionales que usan esta cohorte y pueden proporcionar
una nueva visión de las vías genéticas que conducen a HCA.

Puntos de práctica

? El criterio mínimo para definir la corioamnionitis histológica es una banda difusa de neutrófilos
en la fibrina subcoriónica que recubre el espacio intervelloso de la placenta.

? La arteritis umbilical, no funisistis no especificada, refleja un umbral crítico correlacionado con


niveles elevados de citocinas fetales circulantes.

? Mientras que ocasionalmente se pueden encontrar organismos en las membranas sin


inflamación y la inflamación puede ocasionalmente estar presente sin organismos detectables,
un gran cuerpo de literatura apoya la asociación específica de corioamnionitis histológica con
infección de membrana en todas las edades gestacionales.

Instrucciones de investigación

? Continúa la exploración de los vínculos entre patrones específicos de lesión placentaria,


respuestas fetales a lesiones y resultados adversos del embarazo.

? Identificación de mejores técnicas para detectar corioamnionitis clínicamente silente.

? Estudios genéticos para aclarar los factores subyacentes del huésped que aumentan la
incidencia de infección de membrana y promueven respuestas inflamatorias que resultan en el
parto prematuro.

Diagnóstico y tratamiento de la corioamnionitis clínica

Abstracto

La corioamnionitis es una complicación común del embarazo asociada con resultados adversos
maternos, perinatales y a largo plazo significativos. Los resultados maternos adversos incluyen
infecciones posparto y sepsis, mientras que los resultados infantiles adversos incluyen muerte
fetal intrauterina, nacimiento prematuro, sepsis neonatal, enfermedad pulmonar crónica y
lesión cerebral que conduce a parálisis cerebral y otras discapacidades del neurodesarrollo. La
investigación en las últimas dos décadas ha ampliado nuestra comprensión de los vínculos
mecanísticos entre la infección intraamniótica y el parto prematuro, así como la morbilidad de
los recién nacidos prematuros y a término. Es probable que la investigación clínica reciente y en
curso sobre mejores métodos para diagnosticar, tratar y prevenir la corioamnionitis tenga un
impacto sustancial en los resultados a corto y largo plazo en el neonato.

Palabras clave: corioamnionitis, infección, embarazo, manejo


Definición

La corioamnionitis o infección intraamniótica es una inflamación aguda de las membranas y el


corion de la placenta, por lo general debido a la infección bacteriana polimicrobiana ascendente
en el contexto de la rotura de la membrana. La corioamnionitis puede ocurrir con membranas
intactas, y esto parece ser especialmente común para los micoplasmas genitales muy pequeños
y fastidiosos como las especies Ureaplasma y Mycoplasma hominis , que se encuentran en el
tracto genital inferior de más del 70% de las mujeres [ 1 ]. Solo en raras ocasiones la diseminación
hematógena está implicada en la corioamnionitis, como ocurre con Listeria monocytogenes [ 2
]. Cuando hay signos clínicos característicos, la afección se conoce como corioamnionitis clínica
o infección intraamniótica clínica. Aunque existe una superposición significativa entre la
corioamnionitis clínica e histológica, este último es un diagnóstico más común basado en los
hallazgos patológicos en el examen microscópico de la placenta que abarca una corioamnionitis
clínicamente inaparente (subclínica) y una corioamnionitis clínica. La funisitis, también un
diagnóstico histopatológico, es la extensión de la infección o inflamación del cordón umbilical.
En general, la definición de corioamnionitis varía según los principales criterios de diagnóstico,
que pueden ser clínicos (presencia de hallazgos clínicos típicos), microbiológicos (cultivo de
microbios a partir de líquido amniótico o corioamnios recogidos de manera apropiada) o
histopatológicos (evidencia microscópica de infección o inflamación al examinar el placenta o
especímenes corioamniónicos).

Epidemiología (incidencia y factores de riesgo)

En general, 1-4% de todos los nacimientos en los EE. UU. Se complican con corioamnionitis [ 2 ];
Sin embargo, la frecuencia de corioamnionitis varía notablemente según los criterios de
diagnóstico, los factores de riesgo específicos y la edad gestacional [ 3 - 7 ]. La corioamnionitis
(clínica e histológica combinada) complica hasta 40-70% de los partos prematuros con ruptura
prematura de la membrana o trabajo de parto espontáneo [ 8 ] y 1-13% de los nacimientos a
término [ 9 - 11 ]. Doce por ciento de los partos por cesárea primarios a término implican
corioamnionitis clínica, con la indicación más común de cesárea en estos casos es la falta de
progreso generalmente después de la ruptura de la membrana [ 12 ].

Múltiples estudios han reportado factores de riesgo de corioamnionitis, incluyendo mayor


duración de la rotura de membranas, trabajo de parto prolongado, nuliparidad, etnia
afroamericana, control interno del trabajo de parto, exámenes vaginales múltiples, líquido
amniótico teñido de meconio, tabaquismo, abuso de alcohol o drogas, compromiso
inmunológico estados, anestesia epidural, colonización con estreptococos del grupo B, vaginosis
bacteriana, infecciones genitales sexualmente transmisibles y colonización vaginal con
ureaplasma [ 3 - 7 , 13 - 18 ]. Una fuerte asociación entre la bacteriuria por GBS no tratada y la
corioamnionitis puede reflejar la alta concentración de GBS en el tracto genital [ 19 ]. Después
de ajustar las posibles variables de confusión y dependiendo de los factores de confusión
considerados, algunos de los factores de riesgo de corioamnionitis identificados en estudios
anteriores ya no demuestran una asociación en estudios recientes. Seleccionar factores
asociados de forma independiente con corioamnionitis y su fuerza de asociación se resumen en
la Tabla 1 [ 3 - 7 , 13 - 17 ]. Al contrario de la mayoría de las condiciones obstétricas, la
corioamnionitis en un embarazo anterior puede no estar asociada con un mayor riesgo de
corioamnionitis en un embarazo posterior [ 20 ]. Aunque la RPMP es un factor de riesgo
importante para la corioamnionitis clínica, cabe destacar que, junto con el trabajo de parto
prematuro, la RPMP es a menudo consecuencia de la corioamanionitis subclínica [ 21 ].

tabla 1
Los factores de riesgo seleccionados y sus riesgos relativos para la corioamnionitis,

Factor de riesgo Riesgo relativo Referencia (s)

Rotura prolongada de la membrana (incluida RPMP)


≥ 12 horas 5.8 13
> 18 horas 6.9 15

Trabajo prolongado
Segunda etapa> 2 horas 3.7 15
Trabajo activo> 12 horas 4.0 14

Múltiples exámenes digitales con rotura de membranas


≥ 3 exámenes 2a5 13 - 14

Nuliparidad 1.8 14

Colonización de Streptococcus del grupo B 1.7 a 7.2 14 , 16 , 19

Vaginosis bacteriana 1.7 17

Uso de alcohol y tabaco 7.9 15

Líquido amniótico teñido de meconio 1.4-2.3 7 , 14

Monitoreo interno 2.0 13

Anestesia epidural 4.1 15

Mecanismos de la corioamnionitis y sus complicaciones asociadas


La patogenia de la corioamnionitis está marcada por el paso de organismos infecciosos al
corioamnion y / o al cordón umbilical de la placenta ( Figuras 1 y 2 2 ) [ 21 - 22 ]. Este pasaje
ocurre con mayor frecuencia por infección retrógrada o ascendente del tracto genital inferior
(cuello uterino y vagina) ( Figura 1 ). El paso hematógeno / transplacentario y la infección
iatrogénica que complica la amniocentesis o el muestreo de vellosidades coriónicas son vías de
infección menos comunes. La infección anterógrada del peritoneo a través de las trompas de
Falopio también se ha postulado [ 22 ]. La presencia de agentes infecciosos en el corioamnion
engendra una respuesta inflamatoria materna y fetal caracterizada por la liberación de una
combinación de citoquinas y quimiocinas proinflamatorias e inhibitorias en los compartimentos
materno y fetal ( Figura 2 ). La respuesta inflamatoria puede producir una corioamnionitis clínica
y / o provocar la liberación de prostaglandinas, la maduración del cuello uterino, la lesión de la
membrana y el trabajo de parto a término o prematuro a edades gestacionales más tempranas.
Además del riesgo de infección fetal directa y sepsis, la respuesta inflamatoria fetal puede
inducir una lesión de la sustancia blanca cerebral, que puede provocar parálisis cerebral y otros
déficits neurológicos a corto y largo plazo ( Figura 2 ).

Los mecanismos de defensa del hospedador que previenen la infección intraamniótica siguen
siendo poco elucidados, pero es probable que los factores específicos del huésped local
desempeñen un papel importante. El tapón mucoso cervical, así como la placenta y las
membranas proporcionan una barrera a la infección del líquido amniótico y el feto. Los
lactobacilos productores de peróxido en el canal del parto pueden inducir cambios en la flora
que deterioran la virulencia de organismos patógenos.

Signos y síntomas clínicos

Los principales hallazgos clínicos asociados con la corioamnionitis clínica incluyen fiebre, dolor
uterino uterino, taquicardia materna (> 100 / min), taquicardia fetal (> 160 / min) y líquido
amniótico purulento o sucio [ 2 , 4 ].

La fiebre materna es el signo clínico más importante de la corioamnionitis. La temperatura>


100.4 ° F se considera anormal en el embarazo. Si bien la fiebre aislada de bajo grado (<101 ° F)
puede ser transitoria durante el trabajo de parto, la fiebre> 100.4 ° F que persiste más de 1 hora
o la fiebre ≥101 ° F justifica la evaluación y la intervención adecuada. La fiebre está presente en
el 95-100% de los casos de corioamnionitis clínica y, por lo general, es necesaria para el
diagnóstico (ver a continuación). La fiebre en el contexto de la anestesia epidural, especialmente
entre las mujeres nulíparas con trabajo de parto prolongado (llamada fiebre epidural) a menudo
se encuentra y plantea un atolladero de diagnóstico frente a la corioamnionitis [ 23 ]. Esto es
porque i) además de la fiebre, las dos condiciones comparten otros factores de riesgo
importantes (baja paridad y trabajo de parto prolongado), ii) la anestesia epidural enmascara
los signos de corioamnionitis como sensibilidad del fondo uterino y iii) los medicamentos
administrados durante la anestesia epidural pueden inducir o taquicardia fetal y, por lo tanto,
confunden el diagnóstico de corioamnionitis [ 24 ]. El mecanismo exacto de la fiebre epidural es
desconocido, pero se cree que es el resultado del bloqueo simpático epidural de procesos
termorreguladores como la sudoración [ 24 ]. En un estudio, la fiebre materna fue más común
entre el grupo epidural cuando la inflamación placentaria estaba presente (35% frente a 17%)
pero no en ausencia de inflamación (11% frente a 9%). Esto sugiere que la base patológica para
la fiebre epidural es la corioamnionitis [ 23 ]. En resumen, el concepto de fiebre epidural sigue
siendo controvertido y justifica estudios adicionales.

La taquicardia materna (> 100 BPM) y la taquicardia fetal (> 160 BPM) ocurren con frecuencia
en la corioamnionitis, y se informa en 50-80% y 40-70% de los casos, respectivamente. La
taquicardia puede estar presente en ausencia de corioamnionitis y requiere una evaluación
cuidadosa de etiologías alternativas. Los medicamentos como efedrina, antihistamínicos y beta
agonistas pueden aumentar la frecuencia cardíaca materna o fetal. Sin embargo, la combinación
de fiebre materna y taquicardia materna y / o fetal son muy indicativas de infección intrauterina
y deben tratarse en consecuencia.

Además de las mediciones objetivas de la fiebre materna y la taquicardia, otros signos de


corioamnionitis son muy subjetivos. En el 4-25% de los casos de corioamnionitis [ 4 ] se informa
sensibilidad del fondo uterino y un olor fétido al líquido amniótico. La sensibilidad del fondo es
difícil de interpretar en el contexto del dolor del parto y puede estar enmascarada por
analgésicos, incluida la epidural o confundida por el dolor asociado con el desprendimiento de
la placenta. Es más probable que la purulencia o el mal olor del líquido amniótico estén
presentes con infección grave o prolongada y pueden ser específicos del organismo, pero en
cualquier caso pueden ser o no apreciados por los médicos.

La corioamnionitis que es subclínica, por definición, no presenta los signos clínicos anteriores,
pero puede manifestarse como parto prematuro o, aún más comúnmente, como rotura
prematura de membranas (RPMP). Además, el ROM prematuro a término (rotura de la
membrana a las 37 semanas de gestación pero antes del inicio de las contracciones uterinas),
que ocurre en el 8% o menos de los nacimientos a término, se asocia con un mayor riesgo de
corioamnionitis [ 25 ]

Diagnóstico de corioamnionitis

Como sugiere su nombre, la corioamnionitis clínica se diagnostica únicamente en función de los


signos clínicos, ya que el acceso al líquido amniótico no contaminado o a la placenta para el
cultivo es invasivo y generalmente se evita. Típicamente, se requiere la presencia de fiebre>
100.4 además de otros dos signos (sensibilidad uterina, taquicardia materna o fetal y líquido
amniótico sucio / febril) [ 2 , 4 , 26 ]. Los criterios clínicos individuales tienen sensibilidad variable
y baja especificidad para la corioamnionitis (ver tabla 2 ). Debido a la baja especificidad de los
hallazgos clínicos, la consideración de otras fuentes potenciales de fiebre y otras causas de
síntomas clínicos es esencial para el diagnóstico de corioamnionitis [ 26 ]. En ausencia de otras
etiologías, la combinación de 3 criterios clínicos proporciona un diagnóstico altamente preciso
de corioamnionitis. La presencia de factores de riesgo de corioamnionitis, especialmente la
ruptura de la membrana, fortalece aún más el diagnóstico.

Tabla 2
Diagnóstico clínico y de laboratorio de líquido amniótico de corioamnionitis

Resultado que sugiere


Prueba corioamnionitis Comentarios
Parámetros clínicos Generalmente no específico [ 4 ]
Fiebre Temperatura> 100.4 dos 95-100 sensible [ 4 ]
veces o> 101 una vez
Taquicardia materna > 100 / min 50-80% sensible
Taquicardia fetal > 160 / min 40-70% sensible
Ternura del Fundal ternura a la palpación 4-25% sensible
Descarga vaginal Descarga con mal olor 5-22% sensible
Parámetros de líquido
amniótico
Cultura Crecimiento microbiano Estándar de oro de diagnóstico
Tinción de Gram Bacterias o glóbulos 24% sensible, 99% específico [ 31
blancos (> 6 / HPF) ]
Nivel de glucosa <15 mg / dl Afectado por hiperglucemia
materna 57% sensible, 74%
específico [ 31 ]
Interleucina 6 > 7.9 ng / ml 81% sensible, 75% específico [ 31
]
Metaloproteinasa de Resultado positivo 90% sensible y 80% específico [ 30
matriz ]
recuento de glóbulos > 30 / mm cúbico 57% sensible, 78% específico [ 31
blancos ]
Leucocito esterasa Positivo (varillas) 85-91% sensible, 95-100%
específico [ 26 , 32 ]

b) Pruebas de laboratorio

Los hallazgos de las pruebas de laboratorio o de cabecera pueden ayudar a determinar o no el


diagnóstico de corioamnionitis, particularmente cuando los signos y síntomas clínicos son
equívocos ( Tabla 2 ) [ 2 , 27 - 32 ]. La investigación reciente sobre el análisis proteómico para el
diagnóstico de infección intraamniótica se discute en otra parte de esta serie.

i) CBC

La leucocitosis materna (definida de diversas formas como WBC> 12,000 / mm3 o> 15,000 /
mm3) o la presencia de un desplazamiento a la izquierda o una bandemia (> 9%) a menudo
respalda el diagnóstico de corioamnionitis. La leucocitosis se informa en aproximadamente el
70-90% de los casos de corioamnionitis clínica. Sin embargo, la leucocitosis aislada en ausencia
de otros signos o síntomas tiene un valor limitado, ya que puede ser inducida por varias otras
afecciones, incluido el trabajo de parto y el uso de esteroides. Por lo tanto, la monitorización
rutinaria de CBC en mujeres de alto riesgo (p. Ej., Con rotura prematura de membranas
prematura) en ausencia de signos clínicos de corioamnionitis no es útil.

ii) Otros análisis de sangre

Otros parámetros de laboratorio que incluyen altos niveles de proteína C reactiva (CRP),
proteína de unión a lipopolisacárido (LBP), molécula de adhesión intercelular soluble 1 (sICAM
1) e interleucina 6 se han asociado con un mayor riesgo de corioamnionitis en el contexto de
PPROM o pretérmino entrega [ 33 - 37 ]. Sin embargo, su utilidad para el diagnóstico o la
predicción de la corianmionitis como parte de la práctica clínica habitual no está establecida.

iii) Prueba de líquido amniótico

Las pruebas de líquido amniótico, generalmente obtenidas por amniocentesis, se han utilizado
para el diagnóstico de corioamnionitis ( tabla 2 ) [ 26 , 30 - 32 ]. El cultivo de líquido amniótico
es la prueba más confiable, pero tiene una utilidad limitada ya que los resultados del cultivo
pueden no estar disponibles hasta por 3 días. Además, debido a la naturaleza invasiva del
procedimiento, la amniocentesis no se realiza en la mayoría de los casos, que ocurren durante
el trabajo de parto. Algunos médicos usan amniocentesis para confirmar corioamnionitis
clínicamente sospechada con el fin de determinar si el parto prematuro está justificado
(evitando así la "prematurez iatrogénica"). La amniocentesis también se usa en algunos centros
para identificar corioamnionitis subclínica en mujeres con trabajo de parto prematuro
espontáneo y rotura prematura de la membrana edades gestacionales. Sin embargo, el valor de
esta práctica se ha cuestionado recientemente [ 38 ].

ORGANISMOS QUE CAUSAN CORomoanionitis

La corioamnionitis es una infección polimicrobiana muy a menudo debido a microbios genitales


ascendentes [ 2 , 39 ]; más del 65% de los cultivos de líquido amniótico positivo involucran dos
o más organismos. Los micoplasmas genitales, Ureaplasma urealyticum y Mycoplasma hominis
(micoplasmas genitales), constituyen los microbios más frecuentes que ocurren hasta en 47% y
30%, respectivamente, de los casos de corioamnionitis confirmada por cultivo [ 39 - 40 ]. Su
papel en la patogénesis de la corioamnionitis y las complicaciones neonatales, una vez
controvertido, es cada vez más aceptado [ 41 ]. Estos organismos exigentes provocan una fuerte
reacción inflamatoria que afecta a los compartimentos materno y fetal, especialmente en las
gestaciones prematuras [ 40 - 42 ]. Se los suele aislar del líquido amniótico en el contexto de
parto prematuro o rotura prematura de membranas con o sin corioamnionitis clínica [ 41 ].
Mientras que los micoplasmas genitales se encuentran en el tracto genital inferior (vagina y / o
cuello uterino) de más del 70% de las mujeres, su presencia en el tracto genital superior (útero
o trompas de Falopio) y corioamnion de mujeres embarazadas es rara (<5%) en la ausencia de
trabajo de parto o ruptura de membranas [ 41 , 43 ].

Otros aislados comunes en mujeres con corioamnionitis incluyen anaerobios como Gardnerella
vaginalis (25%) y bacteroides (30%), así como aerobios incluyendo estreptococos del grupo B
(GBS, 15%) y bacilos gramnegativos incluyendo Escherichia coli (8%) [ 39 ]. Estos organismos son
comúnmente parte de la flora vaginal (especialmente en mujeres con vaginosis bacteriana) o de
la flora entérica ( E. coli y otras varillas gram negativas, enterococos y anaerobios). Una entidad
de "vaginitis aeróbica" (que se distingue de la vaginosis bacteriana porque representa una fuerte
respuesta inmune del huésped a la flora aeróbica vaginal compuesta generalmente de GBS y E.
coli) se ha asociado con corioamnionitis ascendente, RPMPT y parto prematuro [ 44 ].
Ocasionalmente, la corioamnionitis es el resultado de la diseminación hematógena de una
infección bacteriana o viral a la placenta. La infección del feto por Listeria monocytogenes , que
presenta un patrón de sepsis neonatal de inicio temprano y de inicio tardío similar al GBS, se
presume que se debe a una vía hematógena más que a una infección ascendente [ 45 ]. Se
necesita más investigación para aclarar la importancia de los microbios individuales y sus
posibles interacciones en la patogénesis de la corioamnionitis. Para la toma de decisiones
clínicas y el manejo, sin embargo, conocer los organismos exactos que participan en la
corioamnionitis generalmente no es útil.

Otras pruebas sobre el líquido amniótico ( tabla 2 ) están limitadas en sus capacidades
predictivas generales para la corioamnionitis, aunque la interleucina 6 y la metaloproteinasa de
la matriz son más prometedoras debido a una mayor sensibilidad y especificidad [ 30 - 32 ]. El
uso de un líquido vaginal en la piscina después de la ruptura prematura de la membrana para
estas evaluaciones (p. Ej., Nivel de glucosa) sigue siendo rudimentario y merece una
investigación más detallada [ 46 ].

iv) patología placentaria y del cordón umbilical

La corioamnionitis histológica captura corioamnionitis subclínica y clínica, por lo que no es


sorprendente que la corioamnionitis histológica general a término sea hasta 3 veces más
frecuente que la corioamnionitis clínica confirmada por cultivo de líquido amniótico [ 47 ]. Esto
se debe en parte a que las culturas para los micoplasmas genitales, los organismos más comunes
asociados con la corioamnionitis, no son muy sensibles. La corioamnionitis subclínica y la
inflamación no infecciosa también contribuyen a esta discrepancia. La corioamnionitis
histológica se define por la presencia de cambios histológicos agudos en el examen de la
membrana amniótica y el corion de la placenta, y la funisitis se caracteriza por la infiltración
leucocitaria de la pared del vaso umbilical o la gelatina de Wharton [ 48 ]. Los cambios
histológicos agudos se caracterizan típicamente según el número de leucocitos
polimorfonucleares por campo de alta potencia o por sistemas detallados de estadificación /
clasificación que implican documentación de la localización, densidad y degeneración de los
leucocitos polimorfonucleares para estimar la intensidad y la progresión de la corioamnionitis [
49 ]. En consecuencia, según los criterios utilizados y las características de la madre (incluida la
etnia y el tipo de parto), la prevalencia de corioamnionitis basada en la patología placentaria
varía ampliamente. Utilizando umbrales variables de leucocitos polimorfonucleares por campo
de alta potencia, la prevalencia varió de 7-85% a término y 4-63% en partos prematuros en un
estudio (49)). En general, la corioamnionitis histológica es un predictor sensible (83-100%) pero
no específico (23-52%) de corioamnionitis cuando el diagnóstico se basa en líquido amniótico
positivo para cultivo [ 50 ]. Por otro lado, la corioamnionitis clínica no se confirma
uniformemente en la evaluación patológica. En un estudio, solo el 62% de las mujeres con
corioamnionitis diagnosticada clínicamente tenían evidencia histológica de corioamnionitis, lo
que llevó a la especulación de que las causas no inflamatorias, como la fiebre epidural y el
desprendimiento, explicaban algunos de los casos [ 51 ]. Por estos motivos, se debe realizar una
patología placentaria para confirmar la sospecha de corioamnionitis incluso si el cultivo de
líquido amniótico es negativo. El hallazgo patológico de funisitis (inflamación del cordón
umbilical) es aún más preocupante que la corioamnionitis sola, ya que representa una respuesta
fetal a la infección. Si bien la corioamnionitis está presente en casi todos los casos de funisitis,
la funisitis está presente solo en hasta el 60% de los casos de corioamnionitis [ 52 ].

c) Diagnóstico diferencial

Se deben considerar otras condiciones en el diagnóstico diferencial de la corioamnionitis. En el


paciente intraparto con fiebre epidural y de bajo grado sin taquicardia (materna o fetal) u otros
signos clínicos de inflamación intrauterina, la fiebre epidural asociada es una consideración
importante. Las infecciones extrauterinas pueden causar fiebre y dolor abdominal, ya sea
durante o en ausencia de trabajo de parto, incluidas las infecciones del tracto urinario
(pielonefritis), la gripe, la apendicitis y la neumonía. Las afecciones no infecciosas asociadas con
el dolor abdominal (generalmente en ausencia de fiebre) incluyen tromboflebitis, dolor del
ligamento redondo, colitis, trastornos del tejido conectivo y desprendimiento de la placenta.

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Complicaciones de la corioamnionitis

La corioamnionitis clínica conlleva consecuencias adversas que afectan tanto a la mujer como a
su bebé ( Figura 2 ).

Complicaciones maternas

La corioamnionitis conlleva un aumento del riesgo de 2 a 3 veces para el parto por cesárea y un
aumento de 2 a 4 veces en la endomiometritis, la infección de la herida, el absceso pélvico, la
bacteriemia y la hemorragia postparto [ 12 , 53 - 56 ]. El aumento en la hemorragia posparto
parece deberse a contracciones musculares uterinas disfuncionales como resultado de la
inflamación [ 54 - 55 ]. El diez por ciento de las mujeres con corioamnionitis tienen hemocultivos
positivos (bacteriemia) que con mayor frecuencia involucran GBS y E. coli [ 2 ].
Afortunadamente, sin embargo, el choque séptico, la coagulación intravascular diseminada, el
síndrome de dificultad respiratoria del adulto y la muerte materna rara vez se encuentran [ 57
].
i) Complicaciones fetales

La exposición fetal a la infección puede conducir a la muerte fetal, la sepsis neonatal y muchas
otras complicaciones posnatales ( Figura 2 ). La respuesta fetal a la infección, denominada
síndrome de respuesta inflamatoria fetal (FIR), puede causar o agravar algunas de estas
complicaciones. FIRS es la contraparte fetal del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
(SIRS). Dado que los parámetros clínicos análogos a los que definen SIRS son difíciles de
determinar en el feto, FIRS se definió originalmente por elevación de IL-6 en sangre del cordón
umbilical en el contexto de parto prematuro y RPMP [ 58 - 59 ], pero también puede ocurrir en
gestaciones a término. Las características histopatológicas de FIRS son funisitis y vasculitis
coriónica [ 60 ]. Ahora se reconoce que FIRS representa la respuesta inmune fetal a la infección
o lesión mediada por la liberación de citocinas y quimiocinas, como interleucinas, TNF-alfa,
proteína C-reactiva y melloproteinasas de matriz [ 59 ]. FIRS también se ha relacionado con el
trabajo de parto prematuro que culmina en la muerte perinatal ( Figura 2 ) y está asociado,
particularmente entre los recién nacidos prematuros, con lesión multiorgánica, que incluye
enfermedad pulmonar crónica, leucomalacia periventricular y parálisis cerebral, [ 62 - 64 ]
Aunque FIRS puede ocurre en el contexto de la inflamación no infecciosa, su magnitud tiende a
ser significativamente más robusta con infección documentada [ 61 ] Aunque es un tanto
controvertido, la exposición fetal a micoplasmas genitales ( U. urealyticum y M. hominis ) se ha
asociado con un feto y neonatal síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, neumonía y BPD
[ 65 - 68 ].

ii) Complicaciones neonatales y de largo plazo

El neonato expuesto a infección e inflamación intrauterina puede mostrar efectos adversos al


nacimiento o poco después. Los resultados adversos pueden incluir muerte perinatal, asfixia,
sepsis neonatal de inicio temprano, choque séptico, neumonía, hemorragia intraventricular
(Hiv), daño a la sustancia blanca cerebral y discapacidad a largo plazo, incluida la parálisis
cerebral [ 69 - 74 ]. En un estudio de recién nacidos a término, la neumonía neonatal, la sepsis y
la muerte perinatal no ocurrieron en ausencia de corioamnionitis, pero ocurrieron,
respectivamente, en 4%, 8% y 2% de los partos a término asociados con corioamnionitis. En este
estudio, la dificultad respiratoria ocurrió en el 2% de los recién nacidos a término en ausencia
de corioamnionitis y en el 20% cuando la corioamnionitis estaba presente [ 69 ]. Los bebés
prematuros tienen una tasa aún mayor de complicaciones de la corioamnionitis que los recién
nacidos a término, incluida la muerte perinatal (25 frente a 6% pretérmino frente a término),
sepsis neonatal (28 frente a 6%), neumonía (20 frente a 3%), grados 3 o 4 HIV (24 vs. 8%) y
dificultad respiratoria (62 vs. 35%) [ 71 ]. En general, la corioamnionitis se asocia con hasta 40%
de los casos de sepsis neonatal de inicio temprano. La corioamnionitis también está bien
establecida como un factor de riesgo para la discapacidad del neurodesarrollo a largo plazo,
especialmente cuando ocurre antes del término [ 2 , 75 - 79 ]. En los recién nacidos a término y
a corto plazo se asocia con un aumento de 4 veces en la frecuencia de parálisis cerebral [ 76 - 77
]

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administración

El inicio rápido de la terapia con antibióticos es esencial para prevenir complicaciones tanto
maternas como fetales en el contexto de la corioamnionitis clínica [ 2 ]. Se ha demostrado que
el tiempo hasta la entrega después de la institución de la terapia con antibióticos no afecta las
morbilidades; por lo tanto, la cesárea para acelerar el parto no está indicada para la
corioamnionitis a menos que haya otras indicaciones obstétricas [ 12 , 53 , 78 ].

Antibióticos

La evidencia de los ensayos aleatorizados y los estudios observacionales demuestran que el uso
intraparto inmediato de antibióticos de amplio espectro reduce significativamente las
complicaciones maternas y fetales de la corioamnionitis [ 79 - 83 ]. La frecuencia de la sepsis
neonatal se reduce hasta en un 80% con el tratamiento antibiótico intraparto [ 80 - 81 ]. En un
pequeño ensayo aleatorizado, la sepsis neonatal se produjo en ninguno de los 26 partos con uso
intraparto de antibióticos en comparación con el 21% de los 19 recién nacidos tratados
inmediatamente después del parto [ 79 ].

El régimen antibiótico óptimo para el tratamiento de la corioamnionitis clínica no ha sido bien


estudiado y las recomendaciones actuales se basan en gran medida en el consenso clínico [ 83
]. La administración intravenosa de ampicilina cada 6 horas y la gentamicina cada 8-24 horas
hasta el parto es el régimen típico [ 83 - 84 ]. Si se realiza una cesárea, a menudo se agrega
clindamicina cada 8 horas (o metronidazol) para la cobertura anaeróbica. El tratamiento óptimo
también debe incluir la administración de una única dosis intravenosa adicional de antibióticos
después del parto (tasa de fracaso <5%) [ 85 ]; el tratamiento antibiótico oral adicional no es
beneficioso en la mayoría de los casos [ 86 ].

Curiosamente, aunque los micoplasmas genitales son los organismos aislados más comúnmente
asociados con corioamnionitis, los regímenes antibióticos estándar utilizados para la
corioamnionitis clínica no proporcionan una cobertura óptima contra estos organismos. La
clindamicina proporciona cobertura contra micoplasmas hominis, pero ninguno de los 3
antibióticos estándar es eficaz contra especies de ureaplasma, que es el grupo más común
asociado con la infección. El régimen estándar trata eficazmente la infección materna (> 95% de
éxito) y reduce la sepsis neonatal, y actualmente no hay ensayos publicados que sugieran que la
cobertura específica contra ureaplasma (con antibióticos macrólidos) proporcione beneficios
adicionales en el contexto de la corioamnionitis.

i) Medidas de apoyo

Las medidas de apoyo incluyen el uso de antipiréticos (acetaminofén). Esto es particularmente


importante durante el período intraparto ya que la acidosis fetal en el contexto de la fiebre se
ha asociado con un marcado aumento en la incidencia de encefalopatía neonatal [ 87 ]. La fiebre
materna, incluso en ausencia de acidosis fetal documentada, se asocia con resultados
neonatales adversos, particularmente encefalopatía neonatal, aunque no está claro en qué
medida la etiología de la fiebre, más que la fiebre misma, es causal [ 88 ]. El tratamiento de la
fiebre intraparto con antipiréticos también puede ser útil para reducir la taquicardia fetal,
evitando así la tendencia a realizar cesáreas para un estado fetal no tranquilizador.

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Prevención

El manejo expectante de la rotura prematura de membranas pretérmino (PPROM) es una causa


importante de corioamnionitis clínica: hasta el 70% de los que posteriormente desarrollan
contracciones o parto tienen corioamnionitis [ 8 ]. Se han demostrado antibióticos profilácticos
o de "latencia", típicamente ampicilina y eritromicina, en grandes ensayos clínicos (ORACLE I y
II) y revisiones sistemáticas para conferir beneficios, incluida la reducción en un compuesto
primario de muerte neonatal, enfermedad pulmonar crónica o anormalidad cerebral importante
en ultrasonido . También se ha demostrado que los antibióticos reducen la incidencia de
corioamnionitis clínica y patológica y sepsis neonatal y prolongan el tiempo hasta el parto en
mujeres con ruptura de la membrana pretérmica manejada de forma expectante, pero no entre
quienes están en trabajo de parto prematuro activo con membranas intactas ( en quienes la
infección materna reducido) [ 89 - 91 ]. Se deben evitar las combinaciones de antibióticos
amoxicilina / clavulánico para esta indicación debido a una posible asociación con un mayor
riesgo de enterocolitis necrosante [ 89 - 91 ]. Además, en el ensayo ORACLE II, el uso de
antibióticos para mujeres con trabajo de parto prematuro espontáneo (SPTL) con membranas
intactas se asoció con un aumento inesperado de la parálisis cerebral en niños [ 92 - 93 ]. Los
hallazgos estuvieron limitados por el posible sesgo de selección (solo el 70% de seguimiento) y
el uso del informe de la madre para determinar los resultados (sin examen directo). Los autores
especularon que los hallazgos podrían deberse a la posibilidad o al mantenimiento del feto en
un medio con infección subclínica suprimida (no erradicada) dada la baja dosis y la vía oral de
antibióticos [ 92 - 93 ]. Otro gran ensayo realizado por la red de Unidades de medicina materno-
fetal del Instituto Nacional de Salud y Desarrollo Humano (NICHD MFMU) a fines de la década
de 1990 sugirió un beneficio de la eritromicina para reducir los resultados perinatales adversos,
incluida la muerte y morbilidad perinatales y la infección materna [ 94 ] . No se informaron datos
de seguimiento a largo plazo de este estudio. El estándar habitual en los EE. UU. Sigue siendo la
administración de antibióticos de amplio espectro que generalmente implican un macrólido
(eritromicina o azitromicina) y ampicilina durante 7-10 días por vía intravenosa (2 días) seguidos
por vías orales [ 95 ]. Se recomienda la inducción del trabajo de parto y el parto después de las
34 semanas de gestación porque, en comparación con el manejo expectante, el parto rápido se
asocia con una menor infección materna y necesidad de cuidados intensivos neonatales sin
aumento de la morbilidad y mortalidad perinatal [ 25 , 96 - 97 ] . Sin embargo, actualmente hay
una gran variación en la práctica y se están llevando a cabo ensayos adicionales para establecer
firmemente el beneficio de la inducción del trabajo de parto antes de las 37 semanas en los
casos de RPMPT [ 25 , 98 - 100 ]. En el contexto de una rotura prolongada de la membrana (> 18
horas) a término, no se indican antibióticos profilácticos si la madre no está colonizada por GBS;
sin embargo, los CDC recomiendan iniciar la profilaxis de GBS si se desconoce el estado de GBS
[ 101 ]. En un ensayo aleatorizado, el uso de antibióticos profilácticos intraparto (ampicilina /
sulbactam) para el líquido teñido con meconio se asoció con una reducción en el riesgo de
corioamnionitis [ 102 ].
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Resumen

La corioamnionitis es una infección común del embarazo, que generalmente ocurre en el


contexto de una ruptura prolongada de la membrana o del parto. Se puede diagnosticar
clínicamente en base a signos como la fiebre materna, basada microbiológicamente en el cultivo
de líquido amniótico obtenido por amniocentesis, o mediante examen histopatológico de la
placenta y el cordón umbilical. La corioamnionitis se asocia con infecciones posparto de la madre
y complicaciones fetales potencialmente devastadoras, como el nacimiento prematuro, la sepsis
neonatal y la parálisis cerebral. La principal estrategia preventiva es la administración de
antibióticos a mujeres con ruptura prematura de membranas que reduce la incidencia de
corioamnionitis clínica, prolonga el tiempo hasta el parto y mejora los resultados neonatales. El
manejo óptimo de la corioamnionitis clínica incluye la terapia con antibióticos y el parto. Sin
embargo, el acortamiento del tiempo entre el diagnóstico y el parto por la realización de la
cesárea en el contexto de la administración de antibióticos de amplio espectro ha demostrado
no mejorar los resultados.

Chorioamnionitis: from pathogenesis to treatment

Corioamnionitis: de la patogénesis al tratamiento

Abstracto

La corioamnionitis se refiere a la inflamación de la membrana amniocoriónica y es una causa


importante de morbilidad materna y neonatal. La corioamnionitis ocurre con mayor frecuencia
como resultado de una infección ascendente, y se asocia comúnmente con la ruptura prematura
de las membranas. La corioamnionitis es generalmente el resultado de una infección
polimicrobiana, siendo Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis y Gramnegative
anaerobes los organismos causantes frecuentes. La base del tratamiento incluye agentes
antimicrobianos, antipiréticos, expedición del parto y cuidados de apoyo. Se necesita más
investigación para identificar las vías mecánicas y los biomarcadores tempranos que predicen
con precisión a las mujeres en mayor riesgo de resultados adversos maternos y neonatales, y
que pueden conducir al desarrollo de tratamientos adicionales y estrategias de prevención.

Introducción

La corioamnionitis (o infección intraamniótica) se refiere a la inflamación de la membrana


amniocoriónica (tanto el corion como el amnios). Se estima que está presente en
aproximadamente el 2-4% de los embarazos a término [1], y en aproximadamente el 40-70% de
las mujeres que dan a luz prematuramente [2, 3]. Corioamnionitis se puede definir tanto
clínicamente, sobre la base de los síntomas maternos incluyendo fiebre, dolor abdominal, flujo
vaginal anormal y leucocitosis [4], e histológicamente, con evidencia de inflamación y necrosis
en toda la placa coriónica y amnios [5]. La corioamnionitis se asocia con una importante
morbilidad y mortalidad materna y neonatal. Las morbilidades neonatales incluyen un mayor
riesgo de sepsis neonatal y neumonía [6]. Además, la corioamnionitis puede dar como resultado
un síndrome de respuesta inflamatoria fetal, que conlleva un mayor riesgo de leucomalacia
periventricular, parálisis cerebral [7] y enfermedad pulmonar crónica [8]. Mientras más
temprano sea el grado de prematuridad, mayor será la probabilidad de detectar corioamnionitis
histológica. Un estudio encontró que, de los casos que se administran a las 21-24 semanas, el
67% demuestran evidencia de infección histológica e inflamación, en comparación con el 22%
de los que nacen a las 33-36 semanas [9]. Además de estas complicaciones fetales y neonatales,
la corioamnionitis puede presentar riesgos significativos para la madre. Estos incluyen
hemorragia posparto, atonía uterina, mayor riesgo de cesárea y complicaciones más raras como
shock séptico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto y coagulopatías [10]. cesárea
realizada en presencia de infección intraamniótica se asocia con un mayor riesgo de transfusión
de sangre materna, tromboflebitis séptica pélvica, la formación de abscesos pélvicos [11] y las
infecciones del sitio quirúrgico [12]. Estas complicaciones resultan no solo en una morbilidad
materna significativa, sino también en un aumento de los costos de atención médica.

Etiología de la corioamnionitis

La corioamnionitis ocurre con mayor frecuencia como resultado de bacterias ascendentes de la


vagina y el cuello uterino, y se considera con mayor frecuencia una complicación secundaria de
la ruptura prolongada de las membranas [13]. Los modos de transmisión menos comunes
incluyen diseminación hematógena o transmisión después de un procedimiento invasivo (es
decir, amniocentesis, muestreo de vellosidades coriónicas u otro procedimiento fetal). Varios
agentes bacterianos, virales y, raramente, fúngicos se han relacionado con la patogénesis
subyacente de la corioamnionitis y el parto prematuro (PTB). Algunos de estos patógenos
comúnmente identificados incluyen Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis, Neisseria
gonorrhea, Mycoplasma hominis, estreptococos del grupo B y Trichomonas vaginalis [14, 15].
Las bacterias adicionales incluyen anaerobios gramnegativos, que incluyen Gardnerella vaginalis
y Bacteroides spp. [dieciséis].

Las muestras cultivadas de pacientes con corioamnionitis clínica revelan con mayor frecuencia
una infección polimicrobiana, y la mayoría de las mujeres tienen al menos dos patógenos
detectables. La frecuencia del aislamiento de ciertos patógenos en la corioamnionitis varía con
el estudio y el tipo de tejido analizado. Los aislamientos más frecuentes de placentas de
neonatos prematuros fueron U. urealyticum (47%) y G. vaginalis (26%) [3]. Se detectaron
aislamientos microbiológicos similares en el líquido amniótico de mujeres con infección
intraamniótica, siendo los organismos más comunes detectados U. urealyticum (47%), cualquier
anaerobio Gram negativo (38.4%), M. hominis (30.4%), Bacteroides bivius (29.5%) y G. vaginalis
(24.5%) [16].

Los virus también pueden desempeñar un papel en la corioamnionitis. Se han aislado múltiples
virus, incluyendo citomegalovirus, adenovirus, enterovirus, virus respiratorio sincitial y virus de
Epstein-Barr, del líquido amniótico [17]. Recientemente, los investigadores demostraron que la
infección del adenovirus placentario estaba fuertemente asociada con corioamnionitis
histológica (75% vs. 36%; p 0,026) y PTB (41% vs. 21%; OR 2,6; IC del 95%: 1,4-5,1; p <0,002) [
18]. Aunque estos virus se han aislado e implicado en casos de corioamnionitis, la evidencia de
apoyo para virus, incluido el virus de Epstein-Barr y otros, que en realidad causan
corioamnionitis es muy limitada.

Los organismos fúngicos, incluidas varias especies de Candida (Candida albicans, Candida
tropicalis y Candida glabrata), también se han asociado con corioamnionitis [19, 20, 21]. Estas
infecciones se han reportado en mujeres con embarazos de fertilización in vitro, en aquellas con
dispositivos anticonceptivos retenidos, después de la amniocentesis, y en aquellas con ruptura
prolongada de membranas [19, 22, 23]. Sólo el 0,8% de las infecciones vaginales candidales
realmente ascienden al útero, y aún menos resultan en corioamnionitis aguda [20]. Sin embargo,
las complicaciones de la infección fúngica intraamniótica pueden ser graves, con un riesgo del
75% de prematuridad asociado con funisitis por cándida [20]. Además, hay un mayor riesgo de
mortalidad en bebés inmaduros / con bajo peso al nacer (<1500 g) con candidiasis sistémica
congénita [24].

Finalmente, ha habido informes de casos de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina que


causa corioamnionitis, pero no hay informes al momento de la publicación de la corioamnionitis
asociada con Enterococcus resistentes a la vancomicina. La infección por S. aureus resistente a
la meticilina y posiblemente la infección por Enterococcus resistente a la vancomicina debe
considerarse en mujeres con corioamnionitis clínica refractaria al tratamiento, así como en
pacientes con ingreso recurrente o prolongado al hospital o que son trabajadores de la salud
[25, 26].

Los organismos como Mycoplasma son típicamente organismos de baja virulencia, lo que puede
explicar por qué las mujeres con corioamnionitis histológica a menudo no presentan síntomas
clínicos. A pesar de los múltiples informes que documentan el cultivo positivo de bacterias y / o
virus de mujeres con corioamnionitis, la presencia de bacterias y sus productos solos no es
suficiente para inducir la corioamnionitis. Además de la presencia de estas bacterias / virus, la
respuesta inmune del huésped desencadenado juega un papel integral en la determinación de
los resultados, incluida la corioamnionitis clínica, PTB y la rotura prematura de las membranas
(PPROM) [27, 28]. La investigación está en curso, incluidos proyectos como el Proyecto del
Microbioma Humano. Este grupo trabaja para caracterizar aún más las comunidades
microbianas que se encuentran en el tracto genital femenino, tanto en el embarazo normal
como en afecciones patológicas como la corioamnionitis (31ª Reunión Anual de la Sociedad de
Medicina Materno Fetal, Resumen 73) [29].

Factores de riesgo para corioamnionitis

Además de la colonización con bacterias y virus, existen varios factores de riesgo para el
desarrollo de corioamnionitis. Como se discutió anteriormente, la prematuridad y la RPMPT se
asocian comúnmente con la corioamnionitis. A término, los factores de riesgo incluyen la
duración prolongada del trabajo de parto y la ruptura de membranas, y la nuliparidad [30].
Además, las mujeres con rotura preoperatoria de membranas a término que reciben exámenes
vaginales digitales múltiples, tienen un parto prolongado o tienen licor teñido de meconio tienen
un mayor riesgo de desarrollar corioamnionitis [31].

Diagnóstico

La corioamnionitis se puede diagnosticar con el uso de criterios histológicos o clínicos. El


diagnóstico clínico se basa en los signos y síntomas de una infección local o sistémica. Una
definición común incluye la pirexia materna (fiebre> 37.5-38 ° C) y uno de los siguientes: dolor
abdominal, sensibilidad uterina, secreción vaginal sucia, taquicardia materna (> 100 latidos /
min), taquicardia fetal (elevación persistente de la frecuencia cardíaca fetal > 160 - latidos / min)
y un elevado recuento de glóbulos blancos maternos (> 15 000 células / mm3) [4, 32, 33]. El
límite de la pirexia materna varía en varios estudios, pero la literatura más reciente
generalmente cita un valor para fines de definición de> 38,0 ° C, para excluir a muchas mujeres
con fiebre baja durante el trabajo de parto no relacionado con un proceso infeccioso.

La corioamnionitis puede ocurrir histológicamente y se estadifica en base a criterios específicos,


con aumento de la infiltración de neutrófilos y el desarrollo de necrosis, engrosamiento de la
membrana basal del amnios y microabscesos coriónicos que se observan al aumentar la
gravedad de la enfermedad [5] (Fig. 1). Además, la respuesta inflamatoria fetal puede progresar
desde la vasculitis coriónica / umbilical (infiltración de neutrófilos en los vasos coriónicos o
umbilicales) hasta la funisitis necrosante (inflamación del tejido conectivo del cordón umbilical)
[5]. El diagnóstico clínico de corioamnionitis, sin embargo, no siempre se confirma por estudios
histológicos o microbiológicos. En un estudio de 139 embarazos con hallazgos clínicos de
corioamnionitis, el examen histológico de la placenta no apoyó el diagnóstico clínico en
aproximadamente un tercio de los casos [34].

La corioamnionitis, definida por cultivos de líquido amniótico positivo, se encuentra en el 36%


de las mujeres con RPMP [35]. Aunque la amniocentesis con cultivo del líquido amniótico es
ideal para aislar bacterias, y es el estándar de referencia para los fines del diagnóstico, esta
prueba se asocia con un retraso de al menos 48 h para los cultivos, sin evidencia de valor
predictivo para potenciales infecciones resultados neonatales. También hay una falta de
ensayos de buena calidad para demostrar que este enfoque reduce la morbilidad materna o
neonatal. Un estudio investigó el uso de amniocentesis, frotis placentarios e hisopos de piel
neonatales en el tratamiento posterior de la corioamnionitis después del parto. Hubo una fuerte
asociación entre los resultados del cultivo positivo de la cavidad amniótica y la sepsis clínica de
inicio temprano; sin embargo, sigue habiendo evidencia insuficiente para justificar el
desempeño rutinario o la recomendación de la amniocentesis para los fines del diagnóstico [35,
36].

La evidencia que apoya el uso de hemocultivos para el diagnóstico de corioamnionitis también


es limitada. Parece que el uso rutinario de hemocultivos raramente proporciona información
que justifique un cambio en el manejo clínico cuando los pacientes son tratados de acuerdo con
un protocolo antibiótico específico [37]. Además, no existe evidencia de buena calidad que
demuestre el beneficio del uso de torundas vaginales altas en el diagnóstico y tratamiento de la
corioamnionitis. De hecho, el Royal College of Obstetricians and Gynecologists recomienda que,
en el tratamiento de la PPROM, se observe a las mujeres en busca de signos de corioamnionitis
clínica y que no se realicen torundas vaginales semanales altas [35].

Varias evaluaciones de laboratorio han sido investigadas por su posible utilidad en la predicción
temprana y el diagnóstico de corioamnionitis. Se demostró que una medición baja de la
concentración de glucosa en el líquido amniótico en la "piscina" (<5 mg / dL) es un marcador
predictivo pero no sensible para la infección en mujeres con RPMPT [38]. Del mismo modo, se
han identificado varios biomarcadores potenciales de la corioamnionitis temprana, que incluyen
interleucina-6, interleucina-8, proteína C-reactiva, metaloproteinasa-8 de matriz, ferritina y
fosfatasa alcalina placentaria [4]. La fiabilidad y efectividad de estos biomarcadores no se han
confirmado en ensayos clínicos. Otros biomarcadores, como la fibronectina fetal, la relaxina, el
complejo trombina-antitrombina y las proteasas salivales, también se han investigado, pero
parecen ser más específicos en la predicción de PTB o PPROM que de corioamnionitis [4].

Como la corioamnionitis y la infección intrauterina siguen siendo marcadores predictivos de


deterioro del desarrollo cognitivo y del desarrollo neurológico [39, 40], mucha investigación ha
girado en torno al uso de tecnología proteómica para identificar biomarcadores que pueden
utilizarse en el diagnóstico preciso y la predicción de resultados neonatales en mujeres con
inflamación intrauterina [41, 42, 43]. Los marcadores de proteínas, incluyendo la defensina-1 de
neutrófilos, la defensina-2, la calgranulina-A y la calgranulina-C, se han asociado con inflamación
en el líquido amniótico y la placenta. Estos se han correlacionado con las etapas de
corioamnionitis histológica, grados de coriodecuditis y amnionitis [44]. Además, se han asociado
con un mayor riesgo de sepsis neonatal [45]. Actualmente, la proteómica es una técnica de
investigación y no se usa en la práctica clínica; sin embargo, el desarrollo futuro de esta
tecnología y otras pruebas de diagnóstico pueden ser importantes para determinar los pacientes
con alto riesgo de resultados adversos por sospecha de infección intraamniótica y
corioamnionitis.

En resumen, debido a la falta de pruebas específicas y sensibles que sean seguras tanto para la
madre como para el feto, el diagnóstico de corioamnionitis se basa predominantemente en los
signos y síntomas clínicos. Aunque la amniocentesis es la herramienta más sensible para cultivar
patógenos, no se recomienda su uso habitual. El uso de hemocultivos, frotis placentarios e
hisopos vaginales altos todavía no se ha demostrado que altere el tratamiento y mejore el
resultado materno y fetal.

Tratamiento

El tratamiento de la corioamnionitis aguda incluye agentes antimicrobianos, antipiréticos,


expedición del parto y manejo de síntomas adicionales. A pesar de que la corioamnionitis es
común, existe evidencia limitada para apoyar un régimen antibiótico específico sobre otro. La
gran mayoría de los estudios, incluidos varios ensayos controlados aleatorios (ECA), utilizaron
ampicilina intravenosa 2 g cada 6 h para la cobertura de microorganismos grampositivos,
gentamicina intravenosa 1,5 mg / kg cada 8 h para la cobertura de microorganismos
gramnegativos, y clindamicina intravenosa 900 mg cada 8 h para cobertura adicional de
anaerobios en el caso de una cesárea [37, 46, 47, 48]. Hay muy poca variación de este régimen
en la literatura con respecto al tratamiento intraparto. También hay poca discusión sobre
fármacos alternativos en el caso de la alergia, con un estudio que utilizó 900 mg de clindamicina
intravenosa cada 8 h como alternativa a la ampicilina [37]. El metronidazol también se ha
informado como una alternativa a la clindamicina [46], y la vancomicina o la eritromicina como
alternativas adicionales si el paciente es alérgico a la penicilina [32]; sin embargo, hasta la fecha
no ha habido ECA que comparen regímenes alternativos con el régimen estándar de ampicilina
y gentamicina.

Los ensayos existentes de tratamiento con antibióticos se han centrado en las variaciones en la
dosificación y el momento de administración del fármaco y las alteraciones en el espectro de
cobertura. Un ECA encontró un menor riesgo de endometritis posparto en mujeres tratadas con
clindamicina además de ampicilina y gentamicina que tuvieron un parto vaginal. No hubo
diferencias en las mujeres que dieron a luz por cesárea [49]. Un estudio posterior mostró una
reducción en el riesgo de endometritis posparto con cobertura anaeróbica adicional en la
cesárea (8,8% en el grupo de ampicilina-sulbactam frente al 35% en el grupo de ampicilina sola)
[50]. Por lo tanto, se recomendó agregar cobertura anaeróbica para las mujeres con
corioamnionitis que se someten a parto por cesárea [46].

En debates previos sobre el momento del tratamiento de la corioamnionitis, se ha argumentado


que el tratamiento antibiótico intraparto puede afectar a los cultivos neonatales, enmascarar la
sepsis neonatal temprana y, por lo tanto, retrasar el tratamiento, lo que conduce a resultados
neonatales más pobres. Este problema se abordó a fines de la década de 1980, en un estudio
prospectivo de cohortes y un ECA que comparó el tratamiento intraparto e inmediato de
posparto con ampicilina y gentamicina. Aunque ambos estudios fueron pequeños, con 257
mujeres en el estudio de cohortes y solo 48 inscriptos en el ECA, las mujeres que recibieron
tratamiento intraparto tuvieron estancias hospitalarias más cortas y mejores resultados
neonatales, lo que sugiere que el tratamiento intraparto es superior [47, 51]. A pesar de la
escasez de evidencia, el estándar actual de práctica es iniciar el tratamiento con antibióticos
rápidamente una vez que se haya realizado el diagnóstico de corioamnionitis. Aunque el parto
debe ser acelerado, la cesárea aún se reserva para las indicaciones obstétricas habituales [52].

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Varios ensayos han investigado los beneficios de extender el tratamiento de la corioamnionitis


intraparto en el período posparto más allá de una única dosis posparto. Un ECA asignó al azar a
las mujeres que habían tenido partos vaginales con un diagnóstico de corioamnionitis intraparto
a una sola dosis de cefotetán o cefotetán continuado en el posparto durante un mínimo de 48
h. No se observaron diferencias entre los grupos en la morbilidad infecciosa, aunque el estudio
no fue potenciado para observar resultados raros [53]. Un estudio de dosis simples versus
múltiples posparto de clindamicina y gentamicina en mujeres aleatorizadas después de cesárea
tampoco reveló diferencias en la morbilidad infecciosa. En particular, no hubo diferencia en la
tasa de endometritis, el resultado primario. Sin embargo, no se alcanzó el tamaño de muestra
predeterminado y, por lo tanto, es posible que el estudio no haya tenido el poder suficiente
como para mostrar una diferencia si existe uno [54]. El mayor ensayo aleatorizado para
investigar el tratamiento corto versus los antibióticos de curso más largo en el posparto después
de la corioamnionitis intraparto tratada se publicó en 2003 e incluyó a 292 mujeres. Los
participantes fueron aleatorizados para recibir una dosis adicional programada de ampicilina y
gentamicina después del parto o para el grupo de control, que continuaron recibiendo
ampicilina y gentamicina hasta que estuvieron afebriles y asintomáticos durante las 24 horas
posteriores al parto. No hubo diferencias significativas en el resultado primario del fracaso del
tratamiento, y hubo estadías hospitalarias significativamente más cortas en el grupo de estudio
[48], lo que sugiere que la terapia antibiótica prolongada posparto no proporciona un beneficio
adicional más allá de una dosis única y conduce a un aumento de los costos.

Más recientemente, los ensayos del tratamiento de la corioamnionitis se han desplazado hacia
pruebas de la eficacia y la seguridad de la dosificación de gentamicina una vez al día. La
gentamicina es un aminoglucósido de uso común en el embarazo para el tratamiento de
bacterias Gram negativas, aunque algunos médicos lo rechazan debido a los efectos secundarios
conocidos de toxicidad renal y ototoxicidad. Está bien establecido que la dosificación una vez al
día tiene varias ventajas sobre múltiples dosis diarias, con niveles séricos máximos más altos que
conducen a una mayor eficacia de la muerte bacteriana, y niveles mínimos más bajos y
prolongados que tienen un menor riesgo de toxicidad [55]. Dos ensayos aleatorizados recientes
han estudiado la dosis diaria versus dividida de gentamicina para el tratamiento de la
corioamnionitis, y no han encontrado diferencias en los resultados adversos maternos o
neonatales, aunque ambos estudios carecían de poder suficiente para detectar pequeñas
diferencias en la sepsis neonatal o la pérdida auditiva infantil permanente [56 , 57]. Se requieren
más estudios sobre estos resultados raros pero importantes antes de que se pueda hacer una
recomendación para cambiar a una dosis diaria de una vez al día.

Los tratamientos adicionales en el tratamiento de la corioamnionitis aguda incluyen el


paracetamol antipirético. Un estudio del equilibrio ácido-base fetal mostró mejoras
significativas en la monitorización del ritmo cardíaco fetal intraparto, así como en los valores de
bicarbonato y exceso de base (basados en los gases del cuero cabelludo y del cordón umbilical)
después del tratamiento de la fiebre intraparto con paracetamol [58]. Finalmente, aunque ha
habido preocupación previa sobre el uso de analgesia regional en mujeres con fiebre intraparto,
no parece haber evidencia de mayor riesgo de daño (es decir, formación de abscesos epidurales
o meningitis) en mujeres con corioamnionitis que reciben analgesia regional, incluso en aquellos
sin administración previa de antibióticos.

Prevención

Las estrategias para prevenir la corioamnionitis y los posteriores resultados neonatales adversos
se han centrado en la identificación y el tratamiento de los factores de riesgo. Uno de los
principales factores de riesgo de la corioamnionitis es la RPMP, y ha habido un debate
importante en la literatura sobre si el tratamiento con antibióticos de los pacientes con RPMPV
posteriormente evitará la corioamnionitis y, por lo tanto, los resultados neonatales adversos.
Uno de los ensayos más grandes para analizar la cobertura de antibióticos de amplio espectro
para la RPMP fue el ensayo ORACLE I. Este estudio no tuvo corioamnionitis como resultado
primario o secundario; sin embargo, en mujeres tratadas solo con eritromicina, el resultado
neonatal mejoró, con una interrupción prolongada en los intervalos de parto, una disminución
en el número de hemocultivos positivos y una tendencia a una mejor puntuación compuesta
neonatal [61]. Un reciente metanálisis de Cochrane incluyó varios ensayos de uso de antibióticos
en RPMP e incluyó corioamnionitis como medida de resultado [62]. Este metanálisis reveló una
reducción significativa en el riesgo de corioamnionitis con cualquier tratamiento con antibióticos
(riesgo relativo 0,66; IC del 95%: 0,46-0,96). También hubo reducciones en los marcadores de
morbilidad neonatal, incluida la infección neonatal, el uso de surfactante, oxigenoterapia y un
hallazgo anormal de ultrasonido cerebral antes del alta [62]. Desafortunadamente, el hecho de
que los ensayos con diferentes regímenes de antibióticos se agruparon todos juntos no
proporciona ninguna guía para el profesional con respecto a la selección de un medicamento
para el tratamiento profiláctico.

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Uno de los organismos más comunes aislados tanto del tracto genital inferior como de las
placentas de mujeres que dan a luz prematuramente es U. urealyticum. Hay evidencia de que
esta bacteria está asociada con PTB; sin embargo, la efectividad del tratamiento con antibióticos
no está clara. La evidencia de un ensayo aleatorizado sugiere que el tratamiento de la infección
por U. urealyticum con eritromicina no disminuye la transmisión vertical, pero puede prolongar
la latencia y disminuir el riesgo de corioamnionitis histológica [63]. Se justifica un estudio clínico
adicional específico para investigar el impacto del tratamiento de la infección por U. urealyticum
en la prevención de la corioamnionitis.

En el contexto de las membranas intactas, se ha investigado el uso de antibióticos, como medida


preventiva para la PTB y como tratamiento de las infecciones vaginales subclínicas / clínicas. Los
ensayos clínicos no han demostrado beneficio del tratamiento antibiótico para la prevención de
la PTB en ausencia de infección cultivada [64], o incluso con la invasión microbiana documentada
de la cavidad amniótica [65]. Otro estudio de 2433 mujeres africanas no encontró diferencias en
el riesgo de corioamnionitis en mujeres tratadas con antibióticos profilácticamente, aunque las
tasas de Trichomonas y la vaginosis bacteriana disminuyeron con el tratamiento [66]. Aunque
varias asociaciones internacionales recomiendan el tratamiento de la vaginosis bacteriana
durante el embarazo en mujeres de alto riesgo, no está claro que el tratamiento en sí reduzca el
riesgo de parto prematuro mediante una reducción de la infección intraamniótica [67, 68].

El uso del riego vaginal y la infusión intraamniótica también se ha estudiado para la prevención
de la corioamnionitis, con resultados variables. El riego vaginal con clorhexidina no tuvo ningún
efecto adverso, pero no tuvo éxito en la reducción del riesgo de corioamnionitis o endometritis
en mujeres tratadas [69]. Dos ensayos pequeños desde mediados de la década de 1990 hasta
finales de la década de 1990 analizaron la amnioinfusión para reducir el riesgo de
corioamnionitis, y ambos mostraron un grado de beneficio, aunque estos estudios nunca se
siguieron con ECA prospectivos más amplios y apropiadamente potenciados [70, 71]. .

Finalmente, también se ha sugerido que el tratamiento antibiótico de pacientes con líquido


amniótico teñido de meconio reduce la infección intraamniótica, aunque sin beneficio en
términos de tasas más bajas de sepsis neonatal [72]. Actualmente, no hay evidencia clara a favor
o en contra de este tratamiento.

Complicaciones maternas

Múltiples estudios retrospectivos han demostrado una asociación con la corioamnionitis y el


aumento de las tasas de distocia laboral, parto por cesárea, atonía uterina y hemorragia
posparto. En un estudio observacional prospectivo que evalúa todos los casos de cesárea
primaria, se produce un aumento de dos veces en la distocia del parto que lleva a

parto por cesárea se observó con corioamnionitis. El parto por cesárea y la hemorragia posparto
ocurren casi el doble de veces en el contexto de la corioamnionitis. Se cree que la contractilidad
uterina disfuncional con IAI explica estas complicaciones.

El choque séptico, la coagulopatía o el síndrome de dificultad respiratoria en adultos rara vez se


presentan cuando se administran antibióticos con prontitud, pero un aumento de 1.5e3 veces
en complicaciones quirúrgicas que incluyen hemorragia, infección de la herida, absceso pélvico,
tromboembolismo y endomiometritis ocurre con el parto por cesárea en el entorno de
corioamnionitis. La bacteriemia, particularmente con Escherichia coli y estreptococos del grupo
B, ocurre en el 10% de las mujeres con IAI, pero no se correlaciona con el resultado materno.

2.2. Complicaciones fetales

La morbilidad y la mortalidad neonatales relacionadas con la corioamnionitis se correlacionan


inversamente con la edad gestacional en el momento del parto. En los recién nacidos a término
nacidos de mujeres con corioamnionitis, la morbilidad es baja; la incidencia de neumonía es <2%
y la incidencia de sepsis (definida por un hemocultivo positivo) es del 2e8%. En pacientes
prematuros, el IAI conduce a un aumento de las complicaciones infecciosas [meningitis (3%),
enterocolitis necrosante (4,5%), neumonía (10e21%) y sepsis (7e28%)] y complicaciones no
infecciosas [hemorragia intracraneal (22e24%), y síndrome de dificultad respiratoria (62e63%)].
La mortalidad neonatal puede ser tan alta como el 25%. El peso al nacer también es un predictor
de complicaciones; un estudio observacional prospectivo demostró un aumento en la sepsis
neonatal y la mortalidad por sepsis en aquellos con un peso al nacer <2500 g. La corioamnionitis
aumenta el riesgo de discapacidad del neurodesarrollo a largo plazo.

Complicaciones perinatal-fetales

La infección / inflamación prenatal predispone al síndrome de respuesta inflamatoria fetal


(FIRS), que se caracteriza por la activación del sistema inmune innato del feto, lo que produce
lesiones sistémicas y un mayor riesgo de resultado neonatal adverso. FIRS se caracteriza por la
elevación de la sangre del cordón IL-6 e histológicamente
por funisitis y vasculitis coriónica.

Entre los embarazos complicados por RPMP, CA se asocia con un aumento de la morbilidad
neonatal.

Las tasas de morbilidad mayores neonatales compuestas oscilan entre el 8% en neonatos de


madres sin CA y el 55% en recién nacidos de madres con CA (p <0,001) [3]. Además, la
combinación de CA y muy bajo peso al nacer (MBPN) o GA temprana aumenta el riesgo de

complicaciones neonatales.

La mortalidad neonatal directamente relacionada con CA oscila entre 1-4% para los recién
nacidos a término, mientras que es más de 10% para los recién nacidos prematuros [4].

Las principales complicaciones neonatales incluyen: sepsis neonatal, neumonía, displasia


broncopulmonar (DBP), muerte perinatal, parálisis cerebral (PC) y hemorragia intraventricular
(Hiv).

De acuerdo con una revisión sistemática y metaanálisis de 30 estudios que evalúan la asociación
entre CA y CP y / o leucomalacia periventricular quística (cPVL) en más de 1973 y neonatos
prematuros, tanto la CA clínica como la histológica se asocian con CP y cPVL tanto en bebés
prematuros y nacidos a término [5]. CA se asocia de forma independiente con CP en recién
nacidos a término y a corto plazo. Sin embargo, un resultado neurológico más desfavorable
puede ocurrir en los niños con MBPN expuestos a CA. Los niños con MBPN nacidos de madres
con CA tienen un mayor riesgo en las primeras 24 h de Hiv (Razón de probabilidad ajustada (AOR)
= 2,8; IC del 95% = 1,6 a 4,8), cPVL (AOR = 3,4; IC del 95% = 1,6 a 7,3) y convulsiones (AOR = 2.9,
95% CI = 1.2-6.8) [6]. Por el contrario, un estudio de cohortes de 92 recién nacidos prematuros
demuestra que CA no se asocia con un mayor riesgo de lesión de la sustancia blanca o anomalías
en el desarrollo cerebral [7].

La CA clínica ha sido identificada como un factor de riesgo independiente para el síndrome de


dificultad respiratoria (SDR) en recién nacidos prematuros, mientras que la CA histológica parece
tener un efecto beneficioso en la incidencia de SDR. La AC histológica conduce a la estimulación
suprarrenal

lo que resulta en un aumento de la secreción de cortisol y una aceleración de la maduración


pulmonar. Los efectos de maduración a corto plazo en los pulmones probablemente
contribuyen a un mayor riesgo de DBP. La DBP puede ocurrir en neonatos con peso al nacer de
menos de 2000 g que estuvieron expuestos

a CA prenatal CA se asocia de forma significativa con la presencia de IL-1β, un marcador de


inflamación pulmonar, en lavados traqueales. Un metaanálisis de 59 estudios muestra una
asociación significativa entre AC y TLP (OR = 1.89, IC 95% = 1.56-2.3). Las estimaciones ajustadas
son más conservadoras (AOR = 1,58; IC del 95% = 1,11-2,24), pero

permanecer estadísticamente significativo. Sin embargo, debido a la identificación del sesgo de


publicación significativo, los autores concluyen que CA, a pesar de la evidencia considerable, no
puede ser definitivamente considerado un factor de riesgo para DBP [8].
CA parece estar asociado con un mayor riesgo de sepsis neonatal. La sepsis neonatal y la
mortalidad por sepsis pueden ser más comunes en recién nacidos con bajo peso al nacer de
madres con CA clínica.

En un estudio de Sperling et al., La incidencia de sepsis fue del 16,2% en recién nacidos con un
peso al nacer inferior a 2500 g, frente al 4,1% de recién nacidos con un peso al nacer de 2500 go
más (p <0,001); igualmente, la incidencia de muerte por sepsis fue de 10.8 y 0% en el

dos grupos, respectivamente (p <0,001) [9]. La CA histológica parece estar asociada con un
mayor riesgo de sepsis de inicio temprano (OR = 2,31; IC del 95% = 1,03-5,15), pero con un menor
riesgo de sepsis de inicio tardío en recién nacidos muy prematuros. De acuerdo con estos datos,
la inflamación perinatal puede mejorar la maduración funcional del sistema inmune prematuro
y proporcionar protección contra la sepsis tardía en lactantes prematuros de alto riesgo [10].

Un gran estudio de casos y controles reveló una asociación entre la AC histológica y la restricción
del crecimiento fetal con la asociación más fuerte en las GA anteriores; la liberación de citocinas
y otras sustancias vasoactivas puede causar vasoespasmo y alterar el flujo sanguíneo al feto [11].