Journal Reading

Respon Akut Pemberian Vasodilator

pada Anak dengan Hipertensi Arteri
Pulmonal

Oleh:

Ita Rahmatika 04054821719163

Leonardus Yogie R 04054821719164

Pembimbing:
dr. Deny Salverra Yosy, Sp.A(K), M.Kes

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA
RSUP Dr.MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG
2018
 HALAMAN PENGESAHAN

Journal Reading
Respon Akut Pemberian Vasodilator pada
Anak dengan Hipertensi Arteri Pulmonal
Oleh:
Ita Rahmatika 04054821719163
Leonardus Yogie R 04054821719164

Telah diterima sebagai salah satu syarat dalam mengikuti Kepaniteraan

Klinik di Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas
Sriwijaya RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang periode 4 Juni – 13 Agustus
2018.

Palembang, Juni 2018

Pembimbing

dr. Deny Salverra Yosy, Sp.A(K), M.Kes

 Respon Akut Pemberian Vasodilator pada Anak dengan Hipertensi Arteri
Pulmonal

Abstrak
LATAR BELAKANG
Pada hipertensi arteri pulmonal (pulmonal arterial hypertension/PAH), tes respons
vasodilator akut (acute vasodilator response testing/AVT) dianggap penting untuk
mengidentifikasi pasien dewasa dengan prognosis yang menguntungkan pada
penggunaan terapi calcium-channel blocker (CCB). Namun, pada PAH anak,
kriteria yang digunakan untuk mengidentifikasi responden akut dan penggunaan
CCB tidak cukup dipelajari.

TUJUAN
Penelitian ini berusaha untuk menggambarkan praktek klinis saat ini mengenai
AVT dan keputusan tatalaksana selanjutnya di pediatrik PAH.

METODE
Dari Januari 2008 hingga Mei 2013, 529 anak dengan hipertensi pulmonal secara
berurutan didaftarkan dalam data internasional. Kami menganalisis anak-anak itu
dengan AVT yang dapat dievaluasi.

HASIL
Dari 382 anak dengan AVT yang dapat dievaluasi, 212 memiliki PAH idiopatik /
familial (IPAH / FPAH) dan 105 memiliki PAH terkait dengan penyakit jantung
bawaan (PAH-CHD). Pada 70% pasien, AVT dilakukan dengan menggunakan
nitrit oksida inhalasi; agen lain digunakan pada pasien yang tersisa. Pada pasien
IPAH / FPAH, 78 (37%) pasien adalah responder akut menurut dokter mereka, 62
(30%) menurut Kriteria anak REVEAL (Register-to-Evaluate-Early-and-Long-
term PAH disease management), dan 32 (15%) menurut kriteria Sitbon. Untuk
pasien PAH-CHD, jumlah AVT responden adalah 38 (36%), 14 (13%), dan 7 (7%)
masing-masing. Korelasi antara status responden AVT sebagaimana dinilai oleh
dokter yang merawat dan dengan kriteria tanggapan yang dipublikasikan adalah
buruk. Apalagi dari para pasien IPAH / FPAH yang dinilai oleh dokter yang
merawat sebagai responden akut, hanya 23% diobati dengan CCB tanpa tambahan
terapi yang ditargetkan PAH. Kriteria Sitbon menyeleksi pasien dengan prognosis
baik ketika diobati dengan CCB.

KESIMPULAN
Praktek mengidentifikasi responden terhadap AVT dan pengobatan selanjutnya
dengan terapi CCB menunjukkan ketidaksesuaian besar dengan panduan
internasional saat ini. Pada IPAH anak, kriteria Sitbon adalah kriteria pilihan
untuk mengidentifikasi pasien dengan kelangsungan hidup yang sangat baik
ketika diobati dengan terapi CCB.
Hipertensi arteri pulmonal (PAH) adalah penyakit berat di mana terjadi
remodeling arteri pulmonalis yang mengarah ke peningkatan resistensi vaskular
pulmonal dan tekanan arteri pulmonal dan dapat mengakibatkan kegagalan
ventrikel kanan dan kematian. Walaupun terdapat pedoman tatalaksana yang
selalu diperbaharui dan ketersediaan terapi yang ditargetkan PAH, prognosis PAH
tetap sangat tidak baik pada anak-anak (1-3).
Panduan pengobatan spesifik pada Hipertensi pulmonal (PH) dapat dibagi menjadi
calcium-channel blockers (CCB) dan terapi yang ditargetkan PAH. Sebagian kecil
dari pasien PAH idiopatik/familial (IPAH/FPAH) memiliki hasil berkelanjutan
yang menguntungkan ketika diobati dengan CCB, tanpa perlu tambahan terapi
yang ditargetkan PAH (1,4–6). Oleh karena itu sangat penting untuk
mengidentifikasi
pasien yang merespon terapi CCB dengan baik. Menurut pedoman tatalaksana
pada dewasa dan anak-anak, uji respons vasodilator akut (AVT) dilakukan
mengidentifikasi pasien-pasien ini (7,8).
Saat ini, AVT digunakan untuk tujuan yang berbeda di pasien dengan PAH: 1)
memilih pasien IPAH / FPAH untuk terapi CCB; 2) menilai prognosis jangka
panjang; dan 3) menilai cacat saat operasi pada anak dengan penyakit jantung
kongenital (PJK) yang terkait dengan PAH (8,9). Penting untuk dicatat bahwa
kriteria AVT digunakan untuk 2 tujuan pertama akan dibahas dalam artikel ini
dan bahwa kriteria yang diusulkan tidak dirancang atau tidak sesuai untuk menilai
operabilitas dalam PJK.
Seiring waktu, kriteria AVT yang berbeda telah diusulkan untuk menilai pasien
mana yang harus diobati CCB (2,4,5,9-14). Kemudian, kriteria ini berkembang
ke dalam kriteria dewasa yang diusulkan oleh Sitbon et al. dan diadopsi oleh
American College of Cardiology Foundation / American Heart Association (15)
dan
European Society of Cardiology Guidelines (7) mengenai PH. Untuk anak-anak
dengan PAH, kriteria lain telah diusulkan, yang paling baru dimodifikasi oleh
REVEAL (Register-to-Evaluate-Early-and-Long-term PAH disease management)
yang mempelajari subkelompok pasien PAH dengan onset masa kanak-kanak
(2,5,7).
Pasien dewasa IPAH / FPAH dengan respon akut berdasarkan kriteria Sitbon et al.
(5) telah menunjukkan respon baik terhadap terapi CCB dengan perbaikan
hemodinamik dan kelas rendah pada World Health Organization Functional Class
(WHO-FC). Sebaliknya, kriteria AVT yang kurang selektif dilakukan kurang baik
dalam mengidentifikasi pasien dewasa dengan pengobatan CCB jangka panjang
(5). Untuk anak-anak dengan PAH, Yung et al. (6) menunjukkan bahwa
responden, menurut Kriteria REVEAL-pediatrik, memiliki hasil yang
menguntungkan bila diobati dengan CCB, meskipun tingkat keberhasilan
pengobatan CCB jangka panjang rendah dan cara memprediksi keberhasilan
pengobatan tidak ditemukan.
Selanjutnya, tidak ada standar yang diterima secara umum mengenai bagaimana
dan agen apa yang digunakan untuk menguji respons vasodilator akut pada anak-
anak. Oleh karena itu, lebih banyak data pada terapi AVT dan CCB dalam PAH
pediatrik diperlukan.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi praktik klinis AVT saat ini
dan keputusan pengobatan di PAH anak pada data internasional TOPP (Tracking-
Outcomes-and-Practice-in-Pediatric-Pulmonary-Hypertension)

METODE
Sebuah data berbasis pusat dimulai pada 31 Januari 2008, registri TOPP
mencakup 31 pusat penelitian di 19 negara (16). Registri TOPP mengumpulkan
data tentang penilaian, perawatan, dan tindak lanjut dari pasien PH pediatrik.
Pusat penelitian memasukan data pasien berumur antara 3 bulan dan 18 tahun
dengan PAH atau dengan PH grup 3 hingga 5 (diklasifikasikan menurut 2003
Third World Pulmonary Hypertension Symposium) dan didiagnosis pada atau
setelah 1 Januari 2001 (16).
Pasien memenuhi syarat inklusi TOPP ketika memenuhi kriteria hemodinamik
yang ditentukan sebelumnya: rata-rata tekanan arteri pulmonal (mPAP) sebesar ≥
25 mm Hg, indeks resistensi pembuluh darah pulmonal (PVRi) sebesar ≥ 3
WU.m2, dan irisan kapiler pulmonal yang berarti tekanan ≤12 mm Hg (17). Curah
jantung ditentukan, baik oleh thermodilution dalam ketiadaan intrakardiak shunt
atau ekstrakardiak shunt atau dihitung oleh metode Fick, baik menggunakan
konsumsi oksigen terukur disediakan oleh dokter yang merawat atau konsumsi
oksigen yang diperkirakan menurut LaFarge dan Miettinen (18). Data
emodinamik dari semua pasien ditinjau oleh anggota dewan eksekutif TOPP untuk
mengkonfirmasi diagnosis, yang mengarah ke kohort pasien PH-dikonfirmasi
dengan kateterisasi jantung kanan (right heart catheterization/RHC).
Untuk studi saat ini, data dari Mei 2013 dianalisis dan semua pasien yang
dikonfirmasi PH (n = 529) (Gambar 1) memenuhi syarat untuk dimasukkan.
Pasien tanpa penilaian AVT saat diagnostik RHC atau pasien dengan pemberian
vasodilator selama AVT yang dianggap tidak memadai (suplemen konsentrasi
oksigen FiO2 <0,45) atau tidak diketahui dikeluarkan dari analisis, sama seperti
pasien dengan data tekanan atau aliran pada AVT yang tidak lengkap.
Untuk semua pasien yang dimasukan dalam data, dokter yang merawat
menyatakan apakah mereka dianggap pasien sebagai pasien responden akut atau
tidak. Data ini dibandingkan dengan respons vasodilator akut saat diagnosis,
ditentukan post hoc dengan mengevaluasi ulang data diagnostik hemodinamik
menggunakan kriteria REVEAL-pediatrik yang diajukan oleh Barst dkk. (2) dan
kriteria Sitbon (5), diadopsi oleh American College of Cardiology Foundation /
American Heart Association (15) dan European Society of Cardiology (7) PH
Guideline (Tabel 1).
Proporsi responden AVT dianalisis untuk pasien dengan IPAH / FPAH secara
terpisah dari pasien dalam subkelompok diagnostik lainnya, karena ini kriteria
respon akut terutama dirancang untuk pasien IPAH/FPAH dan tidak divalidasi
untuk diagnosa lain. Untuk pasien IPAH/FPAH, karakteristik pasien, profil
hemodinamik, dan pengobatan awal AVT responden dibandingkan dengan non-
responden. Pengobatan diklasifikasikan sebagai CCB dengan atau tanpa tambahan
Terapi bertarget-PAH (CCB ± terapi target PAH), Terapi bertarget-PAH (tanpa
CCB), atau tanpa terapi spesifik PH. Untuk pasien IPAH / FPAH, karakteristik
pasien, dan profil hemodinamik juga dibandingkan antara mereka yang menerima
CCB atau tidak.

ANALISIS STATISTIK.
Perbandingan statistik dibuat menggunakan uji Student t test, Mann-Whitney U
tes, dan tes chi-square yang sesuai. Perbedaan antara respon akut atas keputusan
dokter yang mengobati dibandingkan dengan kriteria diuji menggunakan tes
McNemar. Kelangsungan hidup tanpa transplantasi dianalisis dari diagnosis
kematian/transplantasi paru-paru atau kunjungan terakhir menggunakan Kaplan-
Meier kurva dan uji log-rank. Analisis dilakukan menggunakan SPSS 18.0 (IBM,
Armonk, New York). Level signifikansi didefinisikan sebagai p <0,05, 2-sisi.

HASIL
Pada Mei 2013, registri TOPP memasukkan 529 anak pasien dengan PH yang
dikonfirmasi. Kami mengeluarkan 147 pasien tanpa AVT lengkap, yang termasuk
64 dari 276 Pasien IPAH / FPAH (23%), meninggalkan 382 pasien termasuk
dalam studi saat ini (Gambar 1). Dari pasien-pasien ini, 212 memiliki IPAH /
FPAH, 105 PAH-CHD, dan 65 bentuk lain PH (PAH terkait, tidak termasuk PJK,
Grup PH 3, atau grup PH 4 hingga 5). Dalam setengah dari anak-anak, kateterisasi
jantung dilakukan di bawah anestesi umum; setengah lainnya, prosedural sedasi
digunakan. Mayoritas (70%) dari termasuk pasien yang menderita AVT dengan
nitrit oksida yang dihirup (iNO) dengan atau tanpa O2 tambahan. Pasien lainnya
diuji dengan berbagai agen lain (Tabel 2 untuk angka per diagnosis).
PASIEN IPAH / FPAH.
Dari pasien IPAH / FPAH,
78 dari 212 (37%) dianggap responden akut oleh dokter yang merawat mereka.
Menurut Kriteria REVEAL-pediatrik dan kriteria Sitbon, angka-angka ini adalah
62 (30%) dan 32 (15%) masing-masing (Central Illustration). Ada yang perbedaan
jelas antara status responden yang dinilai oleh dokter yang merawat dan yang
dinilai dengan kriteria (McNemar p = 0,050 dan p <0,001 untuk Kriteria
REVEAL-pediatric dan Sitbon masing-masing) (Tabel 3). Khususnya, sejumlah
besar pasien dianggap responden oleh dokter mereka, tetapi tidak sesuai untuk
kriteria (29 untuk REVEAL-pediatric kriteria, 49 untuk kriteria Sitbon). Dari para
pasien dianggap sebagai bukan tanggapan oleh dokter mereka, 15 orang
responden sesuai dengan kriteria REVEAL-pediatric dan 3 sesuai kriteria Sitbon.
Semua 32 responden Sitbon juga merupakan REVEAL-pediatric responden (Tabel
3). 30 responden REVEAL yang tersisa menunjukkan, baik penurunan indeks
jantung (n = 16) pada AVT atau penurunan >20% pada mPAP, namun, tetap > 40
mm Hg (n = 18) atau <10 mm Hg (n = 6), yang membatalkan status responden
akut dengan kriteria Sitbon. Dari 32 pasien yang mencapai mPAP normal di AVT
(<25 mm Hg, kisaran 18 mm Hg sampai 24 mm Hg), 7 mengalami penurunan
mPAP <10 mm Hg, menghalangi mereka dari menjadi responden berdasarkan
Sitbon.
Pada pasien IPAH / FPAH, responder akut sesuai untuk kriteria REVEAL-
pediatric atau Sitbon lebih sering perempuan daripada laki-laki daripada yang
non-responden. Terdapat responden yang lebih signifikan pada pasien yang diuji
dengan sedasi prosedural dibandingkan kepada pasien dengan anestesi umum.
Tidak ada perbedaan dalam usia, berat badan, tinggi badan, indeks massa tubuh,
kejadian sinkop atau WHO-FC yang ditunjukkan antara responden dan non-
responden. Proporsi responden akut tidak terkait dengan usia saat diagnostik
RHC. Responden akut dibandingkan dengan nonresponden (baik berdasarkan
kriteria Sitbon, Kriteria REVEAL-pediatrik, atau penilaian dokter) memiliki profil
hemodinamik yang lebih baik, ditandai dengan mPAP, rata-rata tekanan atrium
kanan, PVRi, mPAP/rata-rata tekanan arteri sistemik (mSAP), dan rasio resistensi
vaskular paru-ke-sistemik baik pada awal dan AVT yang lebih rendah, serta indeks
jantung yang lebih tinggi pada AVT (Tabel 4).
Responden akut lebih sering diobati CCB dari non-responden. Namun, dari 78
pasien dinilai oleh dokter untuk menjadi responden, hanya 18 (23%) diobati
dengan monoterapi CCB dan 11 (14%) menerima CCB dengan terapi bertarget
PAH (Gambar 2). Tiga responden tidak diobati dengan CCB berusia <1 tahun dan
9 lagi berada di WHO-FC IV, yang mungkin menjelaskan mengapa tidak
dilakukan pemberian CCB, sehingga menyisakan 37 pasien (59%) tidak diobati
dengan CCB ketika mereka berusia> 1 tahun, berada pada WHO-FC I hingga III,
dan dinilai sebagai responden yang akut. Pasien IPAH / FPAH yang diberi resep
CCB memiliki
mPAP, rata-rata tekanan atrium kanan, PVRi, mPAP/rata-rata tekanan arteri
sistemik (mSAP), dan rasio resistensi vaskular paru-ke-sistemik baik pada awal
dan AVT yang lebih rendah, serta indeks jantung yang lebih tinggi pada AVT
dibandingkan dengan mereka yang tidak menerima CCB (Tabel 5).
Median pada tindak lanjut adalah 3,5 tahun (1,7 hingga 5,9 tahun). Responden
akut, sebagaimana dinilai oleh dokter yang merawat, memiliki keberlangsungan
hidup tanpa-transplantasi yang lebih baik secara signifikan, dibandingkan dengan
nonresponden (Gambar 3A). Dalam sebuah analisis survival kedua (Gambar 3B),
Sitbon responden (n = 32) dibandingkan dengan non-Sitbon Responden REVEAL
(n= 30) dan nonresponders. Responden Sitbon memiliki kelangsungan hidup
tanpa transplantasi yang lebih baik dibandingkan dengan semua pasien IPAH /
HPAH lainnya. Sebaliknya, kelangsungan hidup tanpa transplantasi dari 30
REVEAL responden yang bukan responden Sitbon sebanding dengan
nonresponders.
Untuk menganalisis manfaat CCB pada responden akut, kami membandingkan
kelangsungan hidup pasien dengan CCB (baik dikombinasikan dengan ± Terapi
bertarget PAH) dengan pasien dengan terapi bertarget PAH (tanpa CCB). Di
dalam kelompok anak-anak dinilai sebagai responden oleh dokter mereka, tidak
ada kelangsungan hidup tanpa transplantasi yang lebih baik ditunjukkan pada
anak-anak yang diobati dengan CCB dibandingkan dengan yang hanya menerima
terapi bertarget PAH (tanpa CCB) (Gambar 4A). Sebaliknya, responden akut
menurut Sitbon kriteria diobati dengan CCB ± terapi bertarget PAH (n = 20)
memiliki kelangsungan hidup 100% yang sangat baik, yang tampaknya lebih baik
daripada responden akut hanya dengan terapi bertarget PAH (tanpa CCB),
meskipun perbedaan ini tidak mencapai signifikansi statistik (Gambar 4B). Sitbon
responden pada monoterapi CCB (n = 15) juga memiliki 100% kelangsungan
hidup. Akhirnya, responden REVEAL yang bukan responden Sitbon dan diobati
dengan CCB memiliki kelangsungan hidup yang sebanding dengan mereka yang
diobati hanya dengan terapi bertarget PAH (tanpa CCB) (Gambar 4C).
PASIEN NON-IPAH / FPAH. Kriteria respon yang digunakan di sini tidak
dirancang atau sesuai untuk pasien dengan bentuk PAH lain selain IPAH / HPAH.
Hanya untuk perbandingan epidemiologi, kami melaporkan prevalensi responden
akut dalam bentuk PH lain yang terdaftar dalam registri TOPP. Tiga puluh enam
persen
pasien PAH-CHD dianggap oleh dokter mereka sebagai responden akut, yang
sebanding dengan kelompok IPAH / FPAH (37%). Persentase responden
sesuai dengan kriteria REVEAL-pediatric (13%) dan kriteria Sitbon (7%) pada
pasien PAH-CHD secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan anak
dengan IPAH / FPAH (p = 0,001 dan p = 0,32 masing-masing). Di dalam anak-
anak PAH-CHD, tidak ada perbedaan statistik yang signifikan dalam persentase
akut
responden yang dapat ditunjukkan antara mereka dengan shunt yang diperbaiki
atau tidak diperbaiki (termasuk sebagian
diperbaiki) (Central Illurstration). Persentase pasien yang merupakan responden
akut dengan PAH tanpa termasuk dalam kelompok CHD tidak berbeda secara
statistik dari kelompok IPAH / FPAH untuk semua 3 kriteria (Central
Illurstration). Pada pasien dengan PH karena gangguan pernapasan, persentase
responden menurut dokter yang merawat tampak lebih tinggi, sedangkan
persentase responden akut menurut kriteria REVEAL-pediatrik dan Sitbon
sepertinya lebih rendah dibandingkan dengan pasien IPAH / FPAH (Central
Illurstration). Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik yang
bisa dibuktikan dalam yang perbandingan ini.
DISKUSI
Studi ini, menggunakan data dari data TOPP seluruh dunia, memberikan
pandangan umum praktik klinis AVT pada PH anak antara 2001 dan 2013. Dalam
laporan kohort, AVT tidak dilakukan atau jarang dilakukan pada 23% anak-anak
dengan IPAH/FPAH, walaupun pedoman tatalaksana internasional sejak 2009
telah merekomendasikan AVT pada pasien IPAH/FPAH untuk menentukan apakah
pengobatan dengan terapi CCB dibenarkan. Selain itu, terdapat perbedaan
substansial antara respon akut sebagaimana dinilai oleh dokter yang merawat dan
kriteria AVT lain yang dilaporkan. Dalam praktek klinis, berbagai macam agen
vasodilatasi digunakan untuk melakukan AVT. Kita menyimpulkan bahwa praktik
klinis pediatrik yang dilaporkan tidak sesuai dengan pedoman diagnosis dan
pengobatan saat ini untuk PAH berdasarkan konsensus internasional, terutama
mengenai pemilihan pasien yang harus melakukan AVT, agen yang akan
digunakan untuk tes, dan kriteria yang digunakan untuk menentukan respon
(7,8) sehingga diperlukan perbaikan dan konsistensi dalam praktek klinis. Data
penelitian kami saat ini dapat membantu mencapai rekomendasi berbasis bukti
(8).

Dibandingkan dengan kriteria REVEAL-pediatric, kriteria Sitbon lebih selektif.

Tidak terbukti cukup jelas apakah penggunaan kriteria yang lebih selektif pada
pasien akan mengarah ke pemilihan anak yang lebih akurat terhadap manfaat
terapi CCB dan nilai prognostik yang lebih baik atau pengecualian yang tidak
beralasan dari anak-anak yang mungkin teridentifikasi dengan kriteria yang
kurang selektif dan memperoleh manfaat terapi CCB. Dalam studi saat ini, kami
membedakan 3 kelompok pasien: 1) responden Sitbon (semua dari mereka juga
merupakan responden REVEAL); 2) Responden REVEAL yang bukan responden
Sitbon; dan 3) nonresponden untuk kedua kriteria. Kelangsungan hidup tanpa
transplantasi responden Sitbon lebih baik dibandingkan Sitbon nonresponden.
Selanjutnya, anak-anak dengan IPAH / FPAH yang menjadi responden Sitbon
memiliki kelangsungan hidup tanpa transplantasi yang sangat baik ketika diobati
dengan CCB dini. Sebaliknya, responden akut sesuai dengan kriteria REVEAL-
pediatrik yang kurang selektif dan belum memenuhi kriteria Sitbon, memiliki
kelangsungan hidup tanpa transplantasi yang serupa dengan yang nonresponden.
Dari responden REVEAL yang tidak memenuhi Sitbon kriteria, anak-anak diobati
dengan CCB, baik dengan kombinasi dengan terapi berarget PAH atau tidak,
memiliki hasil yang sebanding dengan mereka yang diobati hanya dengan terapi
bertarget PAH. Data ini sangat memperlihatkan kelebihan kriteria Sitbon terhadap
kriteria REVEAL-pediatrik dalam mengidentifikasi pasien yang memiliki
kelangsungan hidup yang lebih baik ketika diberikan terapi CCB. Sedangkan,
anak-anak diidentifikasi hanya dengan kriteria REVEAL-pediatrik tampaknya
tidak memiliki hasil lebih baik dibandingkan dengan nonresponden dan tidak
memperoleh manfaat dari terapi CCB. Penelitian sebelumnya oleh Yung et al.
memang menunjukkan bahwa tingkat keberhasilan terapi CCB jangka panjang
relatif rendah pada anak-anak dengan IPAH/FPAH dipilih dengan kriteria
REVEAL-pediatrik yang kurang selektif (6). Hal ini sesuai dengan data dari
pasien PAH dewasa yang menunjukkan kriteria Sitbon lebih unggul dari kriteria
yang kurang ketat dalam memilih pasien yang akan memiliki tanggapan
berkelanjutan terhadap terapi CCB (5). Kesimpulan, data saat ini menunjukkan
bahwa penggunaan kriteria Sitbon lebih disukai, tidak hanya pada orang dewasa
tetapi juga pada anak-anak dengan IPAH / FPAH, ketika memilih pasien untuk
terapi CCB.
Telah dipertanyakan apakah kriteria Sitbon dengan penurunan tekanan arteri
pulmonal absolut diperlukan untuk anak-anak muda. Menurut pedoman saat ini,
definisi PH tidak dipengaruhi usia dan membutuhkan nilai mPAP absolut > 25
mm Hg (8). Bayi mungkin nilai mPAP dasar yang relatif lebih rendah dan bisa
mencapai normal nilai mPAP (<25 mm Hg) selama AVT tetapi tanpa penurunan
absolut 10 mm Hg. Data saat ini menunjukkan bahwa ini terjadi pada 7 dari 212
pasien IPAH/FPAH (3%). Prognosis dari subkelompok kecil pasien ini memang
tidak didefinisikan secara cukup. Namun, sejumlah kecil anak-anak tersebut tidak
menghalangi penggunaan kriteria Sitbon pada pediatrik PAH.
Menariknya, respon akut terhadap AVT oleh keputusan dokter yang merawat
tampaknya berkinerja baik dalam membedakan pasien dengan hasil yang lebih
baik atau buruk. Hal ini mungkin dijelaskan oleh dokter yang melibatkan
parameter klinis tambahan untuk menilai status responder pasien dan melakukan
pemilihan tatalaksana. Dalam studi saat ini, hal ini didukung oleh pengamatan
yang menyatakan bahwa responden yang diidentifikasi oleh dokter memiliki
profil hemodinamik dasar yang lebih baik. Oleh karena itu, respon akut,
sebagaimana dinilai oleh yang mengobati dokter menggunakan berbagai data
klinis, mungkin terkait dengan prognosis yang baik. Namun, penilaian
berdasarkan keputusan dokter tidak sebaik kriteria Sitbon dalam mengidentifikasi
pasien yang diuntungkan dari terapi CCB.

LELAH
Telah dipostulasikan sebelumnya bahwa anak-anak lebih sering menunjukkan
respons AVT dibandingkan pasien dewasa dengan IPAH / FPAH, mungkin karena
usia yang lebih muda (11,19). Namun, kriteria berbeda untuk responden akut
yang secara historis digunakan pada anak-anak dan pasien dewasa mungkin telah
berkontribusi perbedaan antara PAH anak dan dewasa (9). Kriteria AVT, diusulkan
untuk anak-anak dengan IPAH/FPAH, secara bertahap berubah seiring waktu,
mengakibatkan rentang persentase responden pada pediatrik IPAH / FPAH dari
13% menjadi 56% (2,4,6,9,11). Menggunakan kriteria REVEAL-pediatric, kami
menemukan bahwa 30% anak dengan IPAH / FPAH termasuk sebagai responden
akut. Namun, apabila menggunakan Sitbon kriteria, hanya setengah dari anak-
anak ini yang memenuhi syarat sebagai responden akut, yang sebanding dengan
persentase pada orang dewasa dengan IPAH/FPAH menggunakan kriteria yang
sama (5% hingga 17%) (1,2,5,9,20,21). Dalam kohort saat ini, kami tidak dapat
menunjukkan korelasi antara usia dan status responden akut. Oleh karena itu, data
saat ini membenarkan hipotesis yang menyatakan perbedaan antara anak-anak dan
orang dewasa dalam proporsi responden akut dapat dikaitkan dengan
penggunaan kriteria AVT yang kurang ketat pada kelompok anak, bukan
berdasarakan korelasi yang disarankan sebelumnya antara usia dan respon akut
pada anak-anak (9).

Pada kebanyakan pasien dalam penelitian ini, iNO dengan atau tanpa
O2 tambahan digunakan untuk melakukan AVT. Data yang tersedia menunjukkan
bahwa oksida nitrat bersifat ampuh, aman, dan agen vasodilatasi akut jangka
pendek dalam penelitian ini. Penggabungan iNO dengan oksigen tampaknya lebih
sahih (22–26). Agen lain, seperti iloprost dan treprostinil, mungkin sama sahihnya
(24-26). Data komparatif mengenai agen terbaik atau kombinasi agen untuk
mengidentifikasi tidak hanya respon akut tetapi juga pasien yang merespon
dengan baik terhadap terapi CCB jangka panjang masih kurang. Namun demikian,
penggunaan iNO saat ini direkomendasikan dalam pedoman untuk pasien dewasa
dengan PAH; iNO adalah agen yang paling sering digunakan dan juga telah
terbukti ampuh dan aman pada anak-anak (7,8). Oleh karena itu, kami juga
merekomendasikan iNO sebagai agen pilihan, jika tersedia, untuk melakukan AVT
pada PAH anak. Nilai dari respon tambahan vasodilator pulmonary, agen lain atau
agent lainnya untuk AVT masih harus dijelaskan (27).
Studi saat ini mengungkapkan bahwa pasien yang menjalani kateterisasi jantung
dengan sedasi prosedural lebih sering menunjukkan respon akut daripada pasien
dengan anestesi umum. Masih merupakan spekulasi apakah ini mungkin
berhubungan dengan sifat vasodilatasi pulmonal pada agen anestesi tertentu atau
pada pemeliharaan aktivasi simpatik selama prosedur sedasi. Temuan ini
membutuhkan penyelidikan lebih lanjut karena mereka dapat secara langsung
mempengaruhi definisi dan interpretasi respon akut pada PAH anak.
Pada pasien dengan IPAH/FPAH, pedoman pengobatan saat ini mengusulkan
untuk memulai pengobatan dengan CCB ketika respon akut dapat dicapai dan
pasien tidak dalam WHO-FC IV, sedangkan terapi bertarget PAH disarankan
ketika respons akut tidak dapat dicapai. Namun, dalam kohort pediatrik yang
diteliti, mayoritas pasien dianggap sebagai responden akut oleh dokter yang
merawa tidak diobati dengan CCB. Saat ini disarankan untuk tidak mengobati
anak-anak berumur <1 tahun dengan CCB karena potensi efek inotropik negatif
(8), yang juga dapat melarang dokter mengobati pasien dengan kegagalan
ventrikel kiri atau WHO-FC kelas IV dengan CCB, seperti yang diusulkan oleh
algoritma tatalaksana pasien PAH dewasa (7). Namun, dalam penelitian kami,
pertimbangan ini tidak cukup menjelaskan alasan tidak diobatinya sejumlah besar
pasien yang dianggap responden akut oleh dokter dengan.
Dibandingkan dengan mereka yang tidak menerima CCB, pasien diobati dengan
terapi CCB tampaknya memiliki dasar profil hemodinamik yang lebih baik, faktor
ini mungkin mempengaruhi keputusan untuk menggunakan terapi CCB. Namun
keputusan pengobatan ini tidak memenuhi pedoman pengobatan saat ini. Anak-
anak yang menunjukkan respon akut pada AVT memiliki hasil yang
menguntungkan bila diobati dengan CCB; oleh karena itu, mencegah pemberian
CCB mungkin tidak termasuk dalam kepentingan terbaik mereka (1).
Persentase responden AVT berbeda dalam pasien dengan tipe PAH lain selain
IPAH/FPAH. PAH-CHD pasien menunjukkan persentase responden akut yang
lebih rendah, terlepas dari keberadaan shunt yang diperbaiki atau tidak diperbaiki.
Penting untuk diperhatikan bahwa kriteria AVT yang dijelaskan dirancang secara
khusus untuk mengidentifikasi pasien IPAH / FPAH yang akan memperoleh
manfaat dari terapi CCB dan secara eksplisit tidak untuk pasien dengan bentuk
PAH lainnya. Baik kriteria Sitbon dan kriteria REVEAL-pediatric membutuhkan
penurunan mPAP yang signifikan. Perlu ditekankan bahwa pada pasien dengan
kecacatan nonrestrictive shunt pada tahap post-trikuspid, mPAP sama dengan
mSAP dan oleh karena itu mPAP hanya bisa berkurang secara substansial ketika
tekanan arteri sistemik turun juga. Jadi, mPAP pada AVT tidak akan menunjukkan
respon vasodilator paru, sehingga menghalangi penggunaan kriteria AVT yang
dijelaskan dalam laporan ini. Harus ditekankan lebih lanjut bahwa AVT adalah
juga digunakan untuk menilai reversibilitas PAH-CHD dan operabilitas defek
jantung kongenital (28); namun, kriteria yang dibahas dalam penelitian saat ini
tidak cocok untuk tujuan ini
BATASAN PEMBELAJARAN.
Data TOPP adalah pengamatan prospektif registri penyakit internasional
dengan keterbatasan terkait. Karena registri bersifat observasional, tidak ada
protokol AVT standar, penggunaan kriteria respon yang telah ditentukan dan
strategi perawatan yang diterapkan. Batas dasar pengukuran hemodinamik dan tes
AVT dilakukan menggunakan protokol yang berbeda, termasuk variasi dalam
kondisi awal pasien dan penggunaan agen vasodilator akut. Data yang tersedia
tidak memungkinkan kami untuk menyelidiki apakah pasien akan menunjukkan
respons akut yang lebih jelas apabila menggunakan vasodilatasi lain atau agen
tambahan. Hanya terapi CCB saat diagnosis yang dapat dianalisis; tidak ada data
yang tersedia selama perawatan setelah diberikan pemberian CCB. Selanjutnya,
tidak semua responden akut diobati dengan CCB, menghambat lebih banyak
pernyataan definitif mengenai kriteria mana yang berkinerja terbaik dalam
memilih pasien yang akan merespon dengan baik terhadap terapi CCB. Namun,
dengan ukuran sampelnya yang besar dari populasi dunia dan generalisasi global,
data TOPP dapat memberikan gambaran penting mengenai praktek AVT saat ini,
keputusan perawatan selanjutnya dan hasil pada anak-anak dengan PAH.
KESIMPULAN
Proporsi responden akut vasodilator paru pada anak dengan IPAH/FPAH,
menggunakan Kriteria Sitbon untuk respon akut, mirip dengan laporan pada orang
dewasa dengan IPAH/FPAH dan sepertinya tidak terkait dengan usia. Dari data
yang mengevaluasi AVT pada anak-anak dengan IPAH/FPAH dari 2001 hingga
2013, praktek dalam mengidentifikasi responden akut terhadap AVT pada anak-
anak dengan IPAH/FPAH sangat beragam dan tidak konsisten dengan
rekomendasi internasional algoritma diagnostik saat ini, baik untuk pasien dewasa
maupun pediatrik. Selanjutnya, pada suatu laporan praktek klinis, mayoritas anak-
anak dengan IPAH/FPAH, diklasifikasikan sebagai responden akut dan tidak
diobati dengan terapi CCB. Studi saat ini menunjukkan bahwa, seperti dalam
pasien dewasa dengan IPAH / FPAH, kriteria Sitbon adalah kriteria pilihan dalam
pediatrik IPAH / FPAH untuk mengidentifikasi anak-anak yang akan
menunjukkan manfaat berkelanjutan dari terapi CCB. Disarankan untuk
memantau dengan ketat responden akut yang dirawat dengan terapi CCB selama
masa tindak lanjut sehingga inisiasi terapi bertarget PAH tidak tertunda dalam
kasus kegagalan pengobatan dengan CCB.
 PICO VIA

1. Population
Populasi yang dituju dalam penelitian ini adalah pasien berumur antara 3
bulan dan 18 tahun dengan PAH atau dengan PH grup 3 hingga 5 dan
didiagnosis pada atau setelah 1 Januari 2001 di 19 negara. Subyek penelitian
adalah 382 pasien anak dengan terkonfirmasi PH yang memenuhi kriteria
inklusi.

2. Intervention
Pada penelitian ini tidak dilakukan intervensi pada subjek penelitian. Data
didapatkan dari registri TOPP berdasarkan rekam medis tentang penilaian,
perawatan, dan tindak lanjut dari pasien PH pediatrik yang sudah ada.

3. Comparison
Pada penelitian ini dilakukan analisis perbandingan karakteristik pasien,
profil hemodinamik, dan pengobatan awal yang berupa CCB dengan atau tanpa
tambahan yang dikalsifikasikan sebagai Terapi bertarget-PAH (CCB ± terapi
target PAH), Terapi bertarget-PAH (tanpa CCB), atau tanpa terapi spesifik PH
antara responder AVT yaitu responden Sitbon (semua dari mereka juga merupakan
responden REVEAL) dan responden REVEAL yang bukan responden Sitbon; dan
nonresponden untuk kedua kriteria

4. Outcome
Pada penelitian ini, ditemukan bahwa kriteria Sitbon lebih selektif
dibandingkan kriteria REVEAL-pediatric dalam pemilihan pasien untuk terapi
calcium-channel blockers (CCB). Dari hasil penelitian juga didapatkan bahwa
responden yang memenuhi kriteria Sitbon memiliki kelangsungan hidup yang
lebih baik ketika diberikan terapi CCB dibandingkan responden dengan kriteria
REVEAL-pediatrik yang tidak memenuhi kriteria Sitbon.
5. Validity
a) Apakah fokus penelitian ini sesuai dengan tujuan penelitian?
Ya, fokus penelitian ini sesuai dengan tujuan penelitian. Tujuan
penelitian ini adalah untuk mengevaluasi praktik klinis AVT saat ini dan
keputusan pengobatan di PAH anak. Untuk mengevaluasi praktik klinis AVT,
dilakukan perbandingan responder AVT yaitu responden Sitbon (semua dari
mereka juga merupakan responden REVEAL) dan responden REVEAL yang
bukan responden Sitbon; dengan non-responder keduanya dalam pemilihan
anak untuk terapi CCB serta untuk menenntukan arah prognosis yang lebih
baik.

b) Apakah subjek penelitian diambil dengan cara yang tepat?

Ya. Subjek penelitian pada penelitian ini diambil dari registri TOPP
yang mencakup 31 pusat penelitian di 19 negara. Pusat penelitian memasukan
data pasien berumur antara 3 bulan dan 18 tahun dengan PAH atau dengan
PH grup 3 hingga 5 (diklasifikasikan menurut 2003 Third World Pulmonary
Hypertension Symposium) dan didiagnosis pada atau setelah 1 Januari 2001.
Subyek penelitian adalah 382 pasien anak dengan terkonfirmasi PH yang
memenuhi kriteria inklusi dan eklusi.

c) Apakah data yang dikumpulkan sesuai dengan tujuan penelitian?

Ya, data yang dikumpulkan sudah sesuai dengan tujuan penelitian.
Data yang diambil berupa karakteristik pasien, profil hemodinamik, dan
pengobatan awal yang berupa CCB dengan atau tanpa tambahan yang dapat
digunakan sebagai perbandingan sesuai dengan tujuan dari penelitian ini.

d) Apakah penelitian ini mempunyai jumlah subjek yang cukup untuk

meminimalisir kebetulan?
Tidak. Penelitian ini tidak menggambarkan jumlah sampel yang cukup
untuk dapat merepresentasikan populasi. Tidak ada perhitungan jumlah
sampel minimal pada penelitian.
 e) Apakah analisa data dilakukan cukup baik?
Ya, analisis sudah dilakukan dengan cukup baik dengan menggunakan
analisis yang sesuai.

6. Importance
Apakah penelitian ini penting?
Ya. Penelitian ini diperlukan untuk mengevaluai praktik kilinis AVT,
dimana AVT sendiri dapat digunakan sebagai kriteria dasar dalam pemilihan
anak untuk terapi CCB dengan harapan prognosis yang lebih baik jika
dilakukan pemilihan yang selektif.

7. Applicable
Apakah penelitian ini dapat diaplikasikan?
Ya, penelitian ini dapat dijadikan dasar pertimbangan bahwa kriteria
AVT dapat digunakan oleh praktisi dalam memilih pasien pulmonary
hypertension yang dapat diberikan terapi CCB dengan hasil prognosa yang
lebih baik.