La esferocitosis hereditaria se refiere a un grupo de anemias hereditarias heterogéneas

que se caracterizan por la presencia de eritrocitos de forma esférica (esferocitos) en el

frotis de sangre periférica. Este trastorno, incluyendo las formas muy suaves o
subclínicas, es la causa más común de hemólisis crónica hereditaria en el norte de
Europa y América del Norte donde afecta a una persona en 2000. También se ha
descrito con frecuencia en otras poblaciones, aunque la enfermedad se presenta en
todos los grupos raciales y étnicos, sobre la base de informes clínicos, parece ser
menos común en los afroamericanos y el sureste asiático; Sin embargo, no se dispone
de datos completos de encuestas de población para estas poblaciones.

El glóbulo rojo o membrana eritrocitaria es una estructura dinámica y fluida con la

fuerza y flexibilidad necesarias para sobrevivir 120 días en la circulación. Su bicapa
lipídica se compone principalmente de fosfolípidos y colesterol, con proteínas
integrales incrustadas en la bicapa lipídica que abarcan la membrana y un esqueleto de
membrana en el lado citoplasmático (figura 1). Las cabezas polares de la bicapa lipídica
se vuelven hacia fuera y su grasa apolar -las cadenas de ácido se enfrentan entre sí y
forman el núcleo interno. El complejo de banda 3, está centrado por un tetrámero de
banda 3; La banda 3 también puede existir como un dímero. Cada monómero de
banda 3 consiste en un segmento transmembrana grande, con un
polilactosaminoglicano largo, ramificado unido al lado no citoplásmico, y un dominio
citoplásmico de tipo tallo que ancla la anquirina-1. La anquirina-1 se une también a la
región C terminal de la cadena β-espectrina y a la proteína 4.2. La glicophorina A existe
como un dímero con varios glicanos cortos, que contienen ácido siálico unidos a él. El
complejo Rhesus (Rh) contiene los polipéptidos Rh, la glicoproteína Rh asociada
(dispuesta como heterotetramero), CD47, la glicoproteína Landsteiner-Wiener y el
dímero glicoporina B. CD47 interactúa con la proteína 4.2 y los polipéptidos Rh para
establecer un contacto con ankyrin-1. Se cree que el complejo Rh y el complejo banda
3 forman un macrocomplejo. En el complejo de unión, la proteína 4.1R interactúa con
un extremo de varios tetrámeros de espectrina en la N-terminal de la β-espectrina, en
una región que contiene actines de las fibras cortas y una serie de proteínas de unión a
la actina, es decir, dematin, tropomiosina, Adducina y tropomodulina. Fuera del
 complejo de unión, la proteína 4.1R interactúa con la glicophorina C y p55
transmembrana. El tetrámero α2β2 de espectrina forma una red densa, recubriendo la
superficie interna de la bicapa lipídica. Las cadenas α-espectrina y β son antiparalelas
con la asociación cabeza a cabeza de dos dímeros-es decir, región N-terminal de
cadenas α-espectrina con la región C-terminal de cadenas β-espectrina- en la auto-
asociación Para generar tetrámeros y oligómeros de orden superior (figura 1). La
membrana y su esqueleto proporcionan a los eritrocitos una deformabilidad, es decir,
la capacidad de sufrir una distorsión sustancial sin fragmentación o pérdida de
integridad durante la microcirculación y la capacidad de soportar la tensión de
cizallamiento de la circulación arterial. Dos factores están implicados en los efectos
fisiopatológicos de la esferocitosis hereditaria: un defecto intrínseco de la membrana
de las células rojas de la sangre y un bazo intacto que retiene selectivamente, daña y
elimina los eritrocitos defectuosos (figura 2)

Aunque los principales defectos moleculares en la esferocitosis hereditaria son

heterogéneos, una característica común de los eritrocitos en este trastorno es el
debilitamiento de los vínculos verticales entre el esqueleto de la membrana y la bicapa
lipídica con sus proteínas integrales (tabla 1). Los enlaces verticales incluyen espectrina,
ankyrin-1, banda-3, y proteína-4.2 interacciones; Espectrina, proteína-4.1R,
glucophorina-C y p55; Interacciones Rh-complejo y anquirina 1; Y otras, aún no
totalmente definidas interacciones esqueleto membrana bicapa-membrana (figura 1).
Cuando estas interacciones se ven comprometidas, se produce una pérdida de cohesión
entre la bicapa y el esqueleto de la membrana, lo que conduce a la desestabilización de
la bicapa lipídica y a la liberación de vesículas lipídicas libres de esqueleto.Dos vías
distintas conducen a una superficie de membrana reducida: Espectrina, anquirina o
proteína 4.2 reducen la densidad del esqueleto de membrana, desestabilizando la
bicapa lipídica superpuesta y liberando microvesículas que contienen bandas 3; Y (2) los
defectos de la banda 3 conducen a su deficiencia y a la pérdida del efecto estabilizador
de lípidos, lo que da lugar a la pérdida de microvesículas libres de banda 3 de la
membrana. Ambas vías conducen a una reducción del área superficial de la membrana,
una reducción de la relación entre el área superficial y el volumen y la formación de
esferocitos con deformabilidad reducida que se retengan selectivamente y se dañen en
el bazo (figura 2).

Una vez atrapados en el bazo, los eritrocitos anormales experimentan un daño adicional
o acondicionamiento esplénico que se muestra por una pérdida adicional de área
superficial y un aumento en la densidad celular. El bajo pH, las bajas concentraciones de
glucosa y trifosfato de adenosina, el contacto de los eritrocitos con los macrófagos y
altas concentraciones locales de oxidantes contribuyen al acondicionamiento. Algunos
de estos eritrocitos condicionados escapan al ambiente hostil del bazo, vuelven a entrar
en la circulación sistémica y son visibles como la cola de las células en pruebas de
fragilidad osmótica (figura 2). La destrucción esplénica de eritrocitos anormales es la
principal causa de hemólisis en pacientes con esferocitosis hereditaria.

El análisis de los perfiles de deformabilidad muestra que la esplenectomía es más

beneficiosa para el espectro-deficiente o ankyrina-deficiente que para la banda 3
deficiente de glóbulos rojos. La esplenectomía previene una pérdida temprana de
células inmaduras en ambos tipos de deficiencias, pero tiene un efecto beneficioso
adicional sobre las células deficientes en espectrina madura o deficientes en ankyrina,
aumentando su supervivencia. Los eritrocitos deficientes en espectrina o deficientes en
ankyrin escapan de la opsonización liberando vesículas que contienen bandas 3. Por
tanto, los grupos de bandas 3 necesarios para la unión bivalente de anticuerpos IgG de
baja afección y de origen natural podrían retenerse en eritrocitos con defecto de banda
3 con un exceso de proteínas esqueléticas, pero se liberan de células defi cientes
espectrina-deficientes o anquirrinas En el cual el enebro de la vesícula es facilitado por
un esqueleto deteriorado

Causas
La pérdida de membrana en la esferocitosis hereditaria se asocia con defectos en
varias proteínas de membrana. Sobre la base de la cuantificación densitométrica de
proteínas de membrana separadas por electroforesis en gel de poliacrilamida de
dodecilsulfato sódico (SDS-PAGE) y análisis de transferencia Western, esta enfermedad
se puede dividir en subconjuntos: (1) deficiencia aislada de espectrina; (2) deficiencia
combinada de espectrina y anquirina; (3) deficiencia de la proteína de la banda 3; (4)
deficiencia de proteína 4.2; (5) deficiencia de complejo de Rh; Y (6) aún no se han
definido anomalías proteicas (tabla 2)

Las mutaciones asociadas con la deficiencia de espectrina aislada son defectos de los
genes α-espectrina y β-espectrina (SPTA1 y SPTB, respectivamente) (herencia
mendeliana en línea en el hombre [OMIM] +182860 y +182870, respectivamente). En
general, la esferocitosis hereditaria causada por la α-espectrina y β-espectrina
mutaciones se asocia con la herencia recesiva y dominante, respectivamente. En las
células eritroides sanas, la producción de cadenas de α-espectrina es de tres a cuatro
veces mayor que la producción de β-espectrina. Por lo tanto, una mutación de un alelo
β-espectrina es suficiente para causar

Espherocytosis mientras que ambos alelos de α-espectrina tienen que ser afectados
para que la enfermedad surja Los defectos de β-espectrina representan alrededor del
15-30% de los casos de esferocitosis hereditaria en las poblaciones del norte de
Europa. Los pacientes con deficiencia de β-espectrina típicamente tienen una
enfermedad leve a moderadamente grave y no necesitan transfusión. Los frotis de
sangre de estos individuos pueden contener acantocitos prominentes o esferocitos
espiculados (figura 3). Con raras excepciones, las mutaciones del gen β-espectrina
están aisladas y pueden estar asociadas con la expresión monoalélica, lo que sugiere
que las mutaciones nulas son comunes. Se han descrito varias mutaciones de novo-β
de spectrina (tabla 2)

Los defectos de α-espectrina representan aproximadamente el 5% de los pacientes con

esferocitosis hereditaria y sólo son clínicamente evidentes en el estado homocigótico o
compuesto heterozigótico. Estos pacientes tienen una enfermedad grave. Los defectos
homocigóticos y heterocigotos compuestos se han asociado con mutaciones nulas y las
variantes se asocian con alelos de baja expresión. Por ejemplo, el alelo α-LEPRA (alelo
de expresión baja Praga) produce aproximadamente seis veces menos del transcrito de
espectros de α especıfica correctamente empalmado que el alelo sano. Se especula
que la presencia de dos alelos de espectrina α nula es letal . Los frotis de sangre de
pacientes con deficiencia grave de α-espectrina contienen muchos microesferas,
eritrocitos contraídos y poiquilocitos anormales (tabla 2)

El fenotipo bioquímico de la deficiencia combinada de espectrina y anquirina es la

anomalía más común observada en alrededor del 40-65% de los pacientes con
esferocitosis hereditaria en las poblaciones del norte de Europa,pero en sólo 5-10% de
los casos en Japón (tabla 2) .Los pacientes con defectos de anquirina tienen
esferocitosis prominente sin otras anormalidades morfológicas (figura 3). Las
mutaciones de la anquirina (OMIM +182900) causan enfermedades tanto dominantes
como recesivas, que pueden variar desde clínicamente leves a severas.
Aproximadamente el 15-20% de las mutaciones del gen ankyrin-1 (ANK1) notificadas
son de novo; mutaciones recurrentes han sido descritas

En algunos pacientes se han identificado mutaciones-por ejemplo, nucleótidos -108T a

C y -153G a A y deleción de los nucleótidos -72/73 del promotor de la anquirina, lo que
conduce a una disminución de la expresión de la anquirina.44,45 Algunos pacientes
con Se ha descrito una esferocitosis hereditaria atípica asociada con anomalías
cariotípicas -es decir, deleciones o translocaciones del locus del gen de ankyrina en el
cromosoma 8p- 46,47. La deleción del gen ANK1 podría ser parte de un síndrome
génico contiguo con manifestaciones de esferocitosis, retardo mental, caras típicas , Y
el hipogonadismo.

La anquirina-1 desempeña un papel fundamental en la estabilización de la membrana,

proporcionando el sitio de unión a la membrana principal para el esqueleto de
membrana basado en espectrina. Debido a que enlaza la spectrina β con la banda 3, el
deficiente de anquirina conduce a una reducción proporcional en el montaje de
espectrina en la membrana a pesar de la síntesis normal de espectrina. La deficiencia
de una proteína está estrictamente asociada con la deficiencia de la otra y la magnitud
de la deficiencia proteica está relacionada con la gravedad clínica. Un alto recuento de
reticulocitos podría enmascarar una reducción en la ankyrin-1 en estudios bioquímicos

La deficiencia de la proteína band-3 surge en alrededor del 33% de los pacientes,

presentando enfermedad leve a moderada, predominantemente hereditaria (tabla 2).
Los eritrocitos en forma de hongos o pinzados se pueden ver en frotis de sangre
periférica (figura 3) .El análisis de SDS-PAGE muestra una reducción en la banda 3 en
aproximadamente 20-30% de los pacientes, ya que el alelo de tipo salvaje en trans
parcialmente Compensa el alelo mutado. Las membranas eritrocitarias de estos
pacientes también tienen deficiencia de proteína Se ha informado de una gama de
mutaciones de banda 3 (OMIM + 109270) asociadas con esferocitosis hereditaria; Estas
mutaciones se extienden a lo largo del gen de la banda 3 (SLC4A1)

Alelos que afectan a la expresión de la banda 3 cuando se heredan en trans a una

mutación de banda 3, agravan la deficiencia de la banda 3 y empeoran la gravedad
clínica. Se ha reportado enfermedad grave en pacientes que son heterocigotos
compuestos o homocigotos para la banda 3 Defectos Un subconjunto de pacientes con
deficiencia de proteína de la banda 3, resultante de mutaciones en la región del gen de
la banda 3 que codifica el quinto lazo externo del dominio transmembrana, tiene
características de estomatocitosis hereditaria deshidratada o criohidrocitosis. Así, la
presentación clínica Desde la esferocitosis hereditaria relacionada con la banda 3 hasta
la estomatocitosis hereditaria deshidratada y la criohidrocitosis es un continuo. Las
mutaciones de la banda 3 a veces también causan acidosis tubular renal distal con o sin
esferocitosis hereditaria, el fenotipo de la ovalocitosis del sudeste asiático y la
acantocitosis. Las manifestaciones clínicas pleiotrópicas asociadas con las mutaciones
de la banda 3 son notables en su diversidad

La esferocitosis hereditaria recesiva debida a mutaciones homocigóticas en el gen de la

proteína 4.2 (EPB42) (OMIM * 177070) es común en Japón 12,64,65, pero es rara en
otras poblaciones (tabla 2) .24,66 En el frotis de sangre periférica, los ovalocitos Y los
estomatocitos predominan con pocos esferocitos. Los pacientes con mutantes
heterocigóticos son asintomáticos. Las membranas presentan una ausencia casi total
de proteína 4.2, dando como resultado una reducción secundaria en CD47, un
miembro del complejo Rh (figura 1

El síndrome de deficiencia de Rh identifica a individuos raros que tienen ausencia (Rh

nula) o moderadamente reducida (Rh mod) de expresión de antígeno Rh y anemia
hemolítica de leve a moderada asociada con la presencia de estomatocitos y
esferocitos en el filamento sanguíneo periférico. Las proteínas Rh forman parte de un
complejo multiproteico que también incluye glicoproteínas Rh-asociadas (RhAG) y
glicoproteína Landsteiner-Wiener, glicophorina B y proteína 4.2. El complejo Rh-RhAG
interactúa con la anquirina para ligar el esqueleto de la membrana a la bicapa
lipídica.71 Los eritrocitos nulos Rh tienen una fragilidad osmótica aumentada,
mostrando una disminución del área superficial de la membrana y están
deshidratados, Características celulares características de la esferocitosis asociada con
la anquirina y defi ciencias de la banda 3 y de la espectrina.69,70,72 La base genética
del síndrome de deficiencia de Rh es heterogénea. El tipo amorph se debe a defectos
asociados con el locus RH30 que codifica los polipéptidos RhD y RhE. El tipo regulador
de Rh nulo y Rh mod fenotipos resultados de supresor o modificador de las mutaciones
en el locus RH50.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Las manifestaciones clínicas de la esferocitosis hereditaria varían ampliamente (panel

1). Las manifestaciones de la enfermedad típica son hemólisis con anemia, ictericia,
reticulocitosis, cálculos biliares y esplenomegalia, y esferocitos en frotis de sangre
periférica (figura 3), aumento de la fragilidad osmótica eritrocitaria y antecedentes
familiares positivos de enfermedad. Es Más comúnmente asociada con la herencia
dominante, aunque se ha descrito una herencia no dominante y recesiva. La
evaluación inicial de un paciente con sospecha de enfermedad debe incluir
antecedentes familiares y preguntas sobre antecedentes de anemia, ictericia, cálculos
biliares y esplenectomía. El examen físico debe buscar signos como ictericia
esclerótica, ictericia y esplenomegalia. Después del diagnóstico de un paciente con
esferocitosis hereditaria, los miembros de la familia deben ser examinados. En general,
los individuos afectados de la misma familia tienen grados similares de hemólisis, pero
también se han reportado patrones clínicos heterogéneos en parientes individuales
debido a los efectos aditivos de los alelos mutantes expresados de forma desigual u
otros alelos modificadores o debido a Co-herencia de otros trastornos hematológicos.
En particular, la esferocitosis hereditaria podría empeorar o mejorarse por ictericia
obstructiva, β-talasemia y deficiencias de hierro, vitamina B12, folato, piruvato quinasa
o glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Una de las asociaciones frecuentes en Las zonas
urbanas es hetero zygosity para hemoglobina S o hemoglobina SC enfermedad con
esferocitosis hereditaria, que puede dar lugar a un infarto esplénico o secuestro
esplénico agudo

La severidad de la esferocitosis hereditaria se clasifica como leve, moderada,

moderadamente severa y severa de acuerdo con algunas variables clínicas comunes de
laboratorio, incluyendo las concentraciones de hemoglobina y bilirrubina y el recuento
de reticulocitos (tabla 3)

Estos pacientes no son anémicos y suelen ser asintomáticos, con esplenomegalia leve,
reticulocitosis leve y esferocitosis mínima, lo que hace que la mayoría de los pacientes
tengan una enfermedad leve con hemólisis compensada. Diagnóstico difícil en algunos
casos. La fragilidad osmótica a menudo se incrementa sólo después de la
preincubación de la sangre a 37 ° C durante 24 h. Muchas de estas personas escapan a
la detección hasta la edad adulta cuando surgen complicaciones relacionadas con la
hemólisis crónica. La hemólisis puede ser exacerbada por enfermedades que causan
esplenomegalia, como la mononucleosis infecciosa, o por otros factores, como el
embarazo o el ejercicio.

Debido al curso asintomático en estos pacientes, el diagnóstico de esferocitosis

hereditaria se hace a menudo durante estudios de la familia o evaluación de
esplenomegalia, cálculos biliares o anemia por infección viral, por ejemplo, parvovirus
B19 o influenza.1,2,4

Aproximadamente el 60-70% de los pacientes tienen enfermedad moderada, que se

presenta típicamente en niñez pero puede presentar en cualquier edad. En niños, la
anemia es el signo más frecuente (50% de los casos), seguido de esplenomegalia,
ictericia y antecedentes familiares positivos. La concentración de hemoglobina está
entre 80-110 g / L y la proporción de reticulocitos aumenta en la mayoría de los casos
(tabla 3). La anemia suele ser asintomática, excepto por fatiga o palidez, o ambas. La
ictericia se observa ocasionalmente en aproximadamente la mitad de los pacientes,
por lo general en asociación con infecciones virales. Cuando está presente, es
acholúrico y se caracteriza por hiperbilirrubinemia indirecta no conjugada y ausencia
de bilirrubinuria. La prevalencia de esplenomegalia palpable varía de
aproximadamente el 50% en niños pequeños a 75-95% en niños mayores y adultos.
Por lo general, el bazo se agranda moderadamente, pero puede ser masivo. Aunque no
se ha establecido una asociación entre el tamaño del bazo y la gravedad de la
esferocitosis hereditaria, parece probable que exista. El diagnóstico es directo si se
presentan esferocitosis, mayor fragilidad osmótica y una historia familiar positiva.
Un grupo pequeño de pacientes, aproximadamente el 10%, tiene una enfermedad
moderadamente grave, que se distingue de la enfermedad hereditaria moderada por
concentraciones bajas de hemoglobina (tabla 3) y una necesidad intermitente de
transfusiones. Además, la reticulocitosis es mayor (a menudo> 15%) y la bilirrubinemia
más pronunciada (a menudo> 51 μmol / L) que en la enfermedad moderada.

Alrededor del 3-5% de los pacientes tienen una enfermedad hereditaria grave con
anemia que amenaza su vida, necesitando transfusiones regulares para mantener una
concentración de hemoglobina mayor de 60 g / L. Casi siempre tienen enfermedad no
dominante. La mayoría de los pacientes tienen deficiencia aislada y severa de
espectros, que se cree que es debida a un defecto en la espectrina α, pero algunos
tienen defectos de ankyrina o banda 3. Además de los esferocitos y microsferocitos, a
veces se observan esferocitos de brotación irregular o poiquilocitos anormales en
frotis de sangre periférica (figura 3). Los pacientes pueden desarrollar sobrecarga de
hierro con sus complicaciones clínicas, lo que requiere un tratamiento continuo con
quelación. Sin transfusiones regulares o esplenectomía, o ambos, los pacientes pueden
tener retraso en el crecimiento, retraso en la maduración sexual o eritropoyesis
extramedular con hepatoesplenomegalia y cambios óseos -por ejemplo, las caras
talasémicas

Los padres u otros familiares de pacientes con enfermedad hereditaria recesiva son
portadores de un rasgo asintomático. Son clínicamente sanos y no tienen anemia,
esplenomegalia, hiperbilirrubinemia o esferocitosis en los frotis de sangre
periférica.74,75 La mayoría de los familiares tienen signos sutiles de enfermedad
hereditaria en el laboratorio, incluyendo ligera reticulocitosis (1 · 5-3 · 0%) o
ligeramente reducida Valores de haptoglobina. La prueba de fragilidad osmótica
incubada es probablemente el método más sensible para la detección de los
portadores, especialmente por el punto de lisis del 100%, que aumenta mucho en los
portadores (cloruro de sodio promedio 4,3 g / L [SD 0 5]) en comparación con los
controles (2,3 g / l [0,7]). La prueba de lisis de glicerol acidificada también podría ser
útil para el diagnóstico de esferocitosis. Se estima que alrededor del 1% de la
población es portadora silenciosa

Las mujeres embarazadas no esplenectomizadas con enfermedad hereditaria no

presentan complicaciones clínicamente significativas excepto la anemia, que se ve
agravada por la expansión del volumen plasmático que suele ocurrir durante el
embarazo ya veces por el aumento de la hemólisis o las crisis megaloblásticas. Las
transfusiones son raramente necesarias

En el recién nacido, la enfermedad hereditaria se presenta a menudo como ictericia en

los primeros días de vida.81,82 El kernicterus es un riesgo; Así, las transfusiones de
intercambio a veces son necesarias, pero en la mayoría de los pacientes la ictericia es
controlada con fototerapia. La herencia de Co del síndrome de Gilbert, como se
detecta por homocigosidad para un polimorfismo TATA caja en el gen uridina-difosfato
glucuronil-transferasa 1A1 (UGT1A1), aumenta la frecuencia y la gravedad de la
hiperbilirrubinemia en los recién nacidos con enfermedad hereditaria. La hidropsia
fetal asociada con defectos de espectrina o banda 3 es rara y se ha reportado en sólo
cuatro o cinco pacientes

Sólo el 28-43% de los recién nacidos con enfermedad hereditaria son anémicos al
nacer (concentración de hemoglobina <150 g / L) y la anemia grave es rara.7,81,86 En
la mayoría de los recién nacidos, las concentraciones de hemoglobina están dentro del
rango normal al nacer, Bruscamente durante las primeras 3 semanas de vida, dando
lugar a una anemia transitoria y grave. Hasta tres cuartas partes de estos niños
anémicos necesitan transfusiones de sangre. La mayoría de los niños superan la
necesidad de transfusión al final de su primer año de vida.7,86 Esta anemia transitoria
es el resultado de la eritropoyesis que es lenta como lo demuestra un recuento de
reticulocitos que es bajo para el grado de anemia. Se demostró que la administración
subcutánea regular de eritropoyetina humana recombinante a lactantes con
esferocitosis hereditaria era beneficiosa para reducir la necesidad de transfusiones de
sangre en un estudio abierto.87 Sin embargo, se necesita más estudio del uso de esta
hormona en los recién nacidos anémicos hereditarios Esferocitosis antes del uso de
rutina.

Es necesaria una estrecha observación de los recién nacidos con esferocitosis

hereditaria; Las concentraciones de hemoglobina y los recuentos de reticulocitos
deben monitorearse al menos una vez al mes durante los primeros 6 meses para
detectar y tratar la anemia tardía. El intervalo de observación en los niños con
enfermedad leve y moderada puede aumentarse a 6-8 semanas después de los 6
meses de vida ya 3-4 meses en el segundo año de vida. En la infancia, cada paciente
debe tener concentraciones de hemoglobina y bilirrubina y recuentos de reticulocitos
verificados cada 6-12 meses hasta la edad de 5 años, y aproximadamente cada año a
partir de entonces. Después de la etapa neonatal, el criterio para la transfusión de
glóbulos rojos es una concentración de hemoglobina de menos de 50-60 g / L en
ausencia de otros factores concomitantes -por ejemplo, fiebre y enfermedad viral. Se
podría realizar una prueba anual para la serología B19 del parvovirus hasta que se
observara un resultado positivo para la IgG. Esta práctica puede ser útil para los
pacientes y los padres ya que les advertirá o les asegurará el riesgo de contraer esta
infección viral.
 DIAGNÓSTICO Y CARACTERÍSTICAS DE LABORATORIO

La esferocitosis hereditaria suele diagnosticarse basándose en una combinación de

historias clínicas y familiares, examen físico (para esplenomegalia o ictericia) y datos de
laboratorio (recuento de sangre completa, especialmente los índices y morfología de
los glóbulos rojos y recuento de reticulocitos, figura 4) Se deben excluir otras causas
de anemia, particularmente la anemia hemolítica autoinmune, la anemia
diseritropoiética congénita de tipo II y la estomatocitosis hereditaria.

La interpretación de la anemia hemolítica autoinmune negativa negativa a la prueba

de antiglobulina directa puede ser difícil en un individuo, particularmente en un
adulto, sin antecedentes familiares. La evaluación citométrica de flujo de la densidad
de inmunoglobulina de los glóbulos rojos y la aplicación de reactivos especıficos
pueden ser útiles en el diagnóstico de algunos casos de anemia hemolıtica
autoinmune. Además, la presencia de reticulocitos con volumen es consistentemente
menor y la concentración de hemoglobina es consistentemente mayor en hereditarias
Esferocitosis que en la anemia hemolítica autoinmune podría ser útil para distinguir los
esferocitos de estas dos enfermedades.

El cuadro clínico de anemia crónica leve a moderada, esplenomegalia, ictericia y

cálculos biliares en asociación con la presencia de esferocitos en frotis de sangre
periférica y una mayor fragilidad osmótica podría dar como resultado el diagnóstico
erróneo de esferocitosis hereditaria en algunos pacientes con anemia diseritropoyética
congénita II. Esta preocupación es particularmente relevante para las personas con
anemia diseritropoyética congénita de tipo II y recuentos de reticulocitos de 120 × 10⁹
a 180 × 10⁹ por L. La evaluación cuidadosa de la relación entre el recuento de
reticulocitos y la concentración de hemoglobina y los signos de sobrecarga de hierro,
Puede ayudar en el diagnóstico preciso de la enfermedad.100,101 Sin embargo, el
diagnóstico de anemia diseritropoyética congénita de tipo II puede confi rmarse por el
patrón electroforético de la membrana de los glóbulos rojos mostrando una banda de
migración rápida 3 o un frotis de médula ósea que muestra una hiperplasia eritroidea
(Con 10-40% de eritroblastos binucleados o multinucleados), o ambos.101

Las estomatocitosis hereditarias son anomalías hemolíticas autosómicas dominantes

muy raras, a menudo diagnosticadas como esferocitosis hereditaria atípica. La
macrocitosis es común en muchos casos, pero no en todos. El film de sangre podría
mostrar algunos esferocitos y estomatocitos. Las células diana se ven en algunos
trastornos, especialmente la estomatocitosis deshidratada. La fragilidad osmótica de
los glóbulos rojos y la concentración media de hemoglobina corpuscular pueden
ayudar a diferenciar entre las variantes de hidrocitosis y xerocitosis. Además, la prueba
clave para el diagnóstico es la ektacitometría osmótica de gradiente, disponible sólo en
laboratorios especializados. La diferenciación de la esferocitosis hereditaria por
estomatocitosis hereditaria y trastornos relacionados es importante porque la
esplenectomía se asocia con un alto riesgo de eventos tromboembólicos en la
estomatocitosis hereditaria.102,103

Se debe realizar una prueba de fragilidad osmótica incubada después de una

investigación inicial de laboratorio para el diagnóstico de esferocitosis hereditaria que
incluya un hemograma completo con frotis periférico, recuento de reticulocitos,
prueba directa de antiglobulina, bilirrubina sérica y antecedentes familiares de
esferocitosis hereditaria. Rara vez se necesitan pruebas adicionales especializadas para
confirmar el diagnóstico.

El diagnóstico de esferocitosis hereditaria suele ser más difícil en el período neonatal

que más tarde en la vida. La esplenomegalia es infrecuente ya lo sumo la punta del
bazo es palpable; La reticulocitosis es variable y generalmente no severa (sólo el 35%
de los recién nacidos afectados tienen un recuento de reticulocitos> 10%). Alrededor
del 33% de los recién nacidos con esferocitosis hereditaria no tienen un gran número
de esferocitos en sus frotis de sangre periférica, mientras que los esferocitos se
observan comúnmente en los circuitos sanguíneos neonatales en ausencia de
enfermedad.81 Debido a que los glóbulos rojos neonatales son más osmóticamente
resistentes que los adultos , La prueba de fragilidad osmótica es menos confiable para
el diagnóstico de esta enfermedad. Por estas razones, a menos que la necesidad de
diagnóstico sea urgente, las pruebas deben posponerse hasta que el niño tenga por lo
menos 6 meses de edad. Si se necesitan pruebas diagnósticas, deben usarse las curvas
de fragilidad osmótica apropiadas que se han desarrollado para neonatos.

Varios trastornos pueden mostrar esferocitos en frotis de sangre periférica (panel 2).
Es importante destacar que un frotis de un paciente con sospecha de esferocitosis
debe ser de alta calidad, con los eritrocitos bien separados y algunas células con
palidez central, porque los esferocitos son un artefacto común en los frotis de sangre.
La morfología de los eritrocitos es muy variable en la esferocitosis hereditaria. En los
pacientes con enfermedad típica, los esferocitos son evidentes en el frotis de sangre.
Estas células son densas, redondas y hipercrómicas sin la palidez central y tienen un
diámetro celular medio reducido. Con poca frecuencia, los pacientes presentan sólo
unos pocos esferocitos en frotis periférico o con muchos esferocitos pequeños y
densos, y morfología eritrocítica anormal con anisocitosis y poiquilocitosis. Se han
identificado efectos morfológicos específicos en asociación con algunos defectos de
proteínas de la membrana en la esferocitosis hereditaria (figura 3) 12,30,51,53.

La mayoría de los pacientes tienen una anemia leve a moderada o ninguna anemia en
absoluto (hemólisis compensada). Ni el volumen corpuscular medio ni el porcentaje de
glóbulos rojos microcíticos tiene ningún valor diagnóstico. La concentración media de
hemoglobina corpuscular es superior a 360 g / L en la mitad de los pacientes debido a
la deshidratación celular.104 La combinación de la concentración media de
hemoglobina corpuscular con el ancho de la distribución de glóbulos rojos puede
conducir a una población específica de casi el 100% Los analizadores de hematología
miden la concentración de hemoglobina celular de los glóbulos rojos individuales y un
mayor número de células deshidratadas densas podría identificar a todos los pacientes
con esferocitosis hereditaria sin necesidad de pruebas de laboratorio adicionales,
especialmente cuando ya se sabe que un miembro de la familia tiene la enfermedad. -
107 Para descartar el diagnóstico de enfermedad en presencia de fragilidad osmótica
normal, la evaluación del estado de hidratación celular es esencial. Si se incrementa la
concentración media de hemoglobina corpuscular o el porcentaje de glóbulos rojos
hiperdensos, se debe considerar seriamente un diagnóstico de esferocitosis hereditaria
a pesar de la fragilidad osmótica normal. Estas variables son menos pronunciadas en
pacientes esplenectomizados que en pacientes no esplenectomizados con este
trastorno.

En el eritrocito sano, la redundancia de la membrana da a la célula su forma discoide

característica y le proporciona un área superficial abundante con relación al volumen
celular. En los esferocitos, el área superficial relativa al volumen de la célula se reduce,
dando como resultado el aumento de la fragilidad osmótica observada en estas
células. La fragilidad osmótica se prueba mediante la evaluación del grado de hemólisis
de los glóbulos rojos suspendidos en soluciones cada vez más hipotónicas de solución
salina (figura 5). Los eritrocitos sanos son capaces de aumentar su volumen con el
aumento de la hipotonicidad por la hinchazón hasta que alcancen su volumen
hemolítico crítico, después de lo cual ocurre la lisis. Los esferocitos con área superficial
reducida alcanzan su volumen hemolítico crítico a concentraciones salinas más altas
que los eritrocitos sanos y, como tales, son osmóticamente más frágiles. Alrededor del
25% de los individuos con esferocitosis hereditaria tendrán una fragilidad osmótica
normal de sus glóbulos rojos recién extraídos.109 Después de la incubación a 37 ° C
durante 24 h, los glóbulos rojos de pacientes con esferocitosis hereditaria pierden
superficie de membrana más fácilmente que los sanos Células. Se cree que la prueba
de fragilidad osmótica incubada es el estándar de oro en el diagnóstico de la
esferocitosis hereditaria en un paciente con anemia hemolítica esferocítica directa
negativa a la prueba de antiglobulina, particularmente una descendiente del norte de
Europa o alguien con antecedentes familiares positivos de anemia no diagnosticada.
Cuando el bazo está presente, una subpoblación de eritrocitos muy frágiles que han
sido condicionados por el bazo forman la cola de la curva de fragilidad osmótica que
desaparece después de la esplenectomía (figuras 2 y 5).

Las pruebas de fragilidad osmótica tienen una sensibilidad pobre debido a que
aproximadamente el 20% de los casos leves de esferocitosis hereditaria se pierden.110
No es confiable en pacientes con un pequeño número de esferocitos, incluyendo
aquellos que han recibido recientemente una transfusión de sangre. El hallazgo de una
mayor fragilidad osmótica no es exclusivo de la esferocitosis hereditaria y también está
presente en otros trastornos asociados con la esferocitosis, por ejemplo, la anemia
hemolítica autoinmune. El resultado de la prueba de fragilidad osmótica normal no
excluye el diagnóstico de la citosis hereditaria del esfero.109 La prueba podría ser
normal en presencia de deficiencia de hierro, ictericia obstructiva y durante la fase de
recuperación de una crisis aplásica cuando se aumenta el recuento de reticulocitos

Se ha introducido un análisis de citometría de flujo rápido de la eosina-5-maleimida

unida a eritrocitos como prueba de cribado para el diagnóstico de la esferocitosis
hereditaria y para el estudio de la defi ciencia de proteínas de la membrana.111,112
Esta prueba tiene gran promesa clínica para pruebas estandarizadas de hereditarias
Esferocitosis

El mejor método para mostrar la superficie de membrana reducida de los esferocitos

es la ektacitometría de gradiente osmótico, disponible sólo en laboratorios
especializados.

La cuantificación de la cantidad de espectrina o anquirina-1, o ambas, proteína de la

banda 3 o proteína 4.2 en la membrana de los eritrocitos puede apoyar el diagnóstico
de la enfermedad en casos atípicos. Sin embargo, estas medidas son difíciles de
implementar debido a pequeñas variaciones de la normalidad se debe medir con
precisión ya que las membranas de algunos pacientes podrían tener sólo un 10-15% de
reducción en la proteína afectada. El método más simple es SDS-PAGE de las
membranas de glóbulos rojos, pero esta técnica revela anomalías en sólo el 70-80% de
los pacientes.37 Las cantidades de espectrina y anquirina 1 se evalúan mejor mediante
RIA o EIA.24,36,114 Sin embargo, estos métodos son Disponible sólo en unos pocos
laboratorios especializados.

La identificación de un defi ciente de proteína de membrana facilita la identificación

del defecto genético subyacente. Las técnicas de detección de mutaciones basadas en
PCR se han aplicado a la detección de mutaciones asociadas a esferocitosis
hereditaria.38,40 Debido a que la mayoría de las proteínas que causan esta
enfermedad son grandes y contienen muchos exones, este enfoque es difícil. La
identificación del defecto molecular es, sin embargo, útil, por ejemplo, en pacientes no
diagnosticados que dependen de la transfusión35,85. Alternativamente, los genes
candidatos pueden identificarse por comparación del ADN genómico y el ARNm de
reticulocitos (como cDNA) para la expresión reducida de uno Alelo (figura 4) .31,32,38-
40,42 Desde un punto de vista clínico, un análisis bioquímico y molecular puede ser útil
sólo en pacientes seleccionados. Los pacientes con una historia clínica apropiada en la
familia por lo general no solicitan más investigaciones. Sin embargo, aquellos con
esferocitosis hereditaria heredada predominantemente con parientes que muestran
una heterogeneidad clínica amplia podrían ser evaluados para la co-herencia de otro
defecto eritrocítico (rasgo talasémico, deficiencia de hemoglobina falciforme o
piruvato quinasa o deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) Alelos que
ocurren en trans al alelo de esferocitosis hereditario. SDS-PAGE de proteínas de
membrana debe hacerse en estos pacientes con alelos de baja expresión

Alguna caracterización de la mutación subyacente podría ser útil en familias con

patrimonio poco claro y enfermedad grave o atípica. Los genes candidatos pueden ser
identificados por SDS-PAGE. Alternativamente, los morifismos poliméricos silenciosos
ofrecen un enfoque racional al estudio de la enfermedad. Frameshift o no sentido
mutaciones son más comunes en la esferocitosis hereditaria, y no mutante ARN (o
proteína) está presente en los reticulocitos. La conclusión de que un gen de la
anquirina-1, β-espectrina, α-espectrina o banda-3 no se expresa mediante la
comparación de los polimorfismos frecuentes en el ADN genómico y el ARN / ADNc
(pérdida de heterozigosidad) es prueba de que existe una mutación nula . Este método
también se ha utilizado para la identificación de genes candidatos para mutaciones de
novo en pacientes con esta enfermedad.41 Todos los exones en los genes candidatos
pueden entonces ser examinados, pero es mucho tiempo y muy costosos.
Otras manifestaciones de laboratorio en la esferocitosis hereditaria son marcadores de
la hemólisis persistente. La reticulocitosis y el aumento de la bilirrubina indirecta, el
lactato de hidrogasa y el urobilinógeno urinario y fecal, así como la reducción de la
haptoglobina, indican un aumento en la producción o destrucción de eritrocitos.