Kesimpulan Letermovir, dibandingkan dengan plasebo, adalah efektif dalam

mengurangi kejadian infeksi CMV pada penerima transplantasi sel hematopoietik

alogenik. Dosis tertinggi (240 mg per hari) memiliki terbesar aktivitas anti-CMV,
dengan profil keamanan yang dapat diterima. (Didanai oleh AiCuris;.
ClinicalTrials.gov nomor, NCT01063829)

Cytomegalovirus (CMV) penyakit yang dihasilkan dari replikasi CMV melalui

reaktivasi atau infeksi baru adalah kondisi serius, berpotensi mengancam jiwa pada
pasien immuno dikompromikan. Hal ini terutama berlaku untuk penerima
transplants1,2-sel hematopoietik alogenik; CMV viremia terjadi pada 50 sampai 60%
dari pasien-pasien ini dan dapat berkembang menjadi CMV disease.3 The standar
perawatan untuk pengobatan infeksi CMV atau penyakit biasanya telah gansiklovir
intravena atau prodrug lisan, valganciclovir, atau alternatif, foscarnet intravena atau
sidofovir. 4 Meskipun berkhasiat, terapi ini berhubungan dengan efek obat spesifik
yang signifikan secara klinis, termasuk mielosupresi (Neutro Penia atau
trombositopenia dengan gansiklovir, valganciclovir, dan sidofovir) dan toksisitas
ginjal (dengan foskarnet dan sidofovir) yang menyulitkan penggunaan agen ini di
penerima -sel hematopoietik alogenik tanaman trans. Aman dan efektif anti-CMV
profilaksis adalah kebutuhan yang belum terpenuhi pada populasi pasien ini.
Letermovir (sebelumnya dikenal sebagai AIC246) adalah, sangat ampuh agen anti-
CMV baru dengan mekanisme baru tindakan menargetkan terminase subunit virus
pUL56,5,6 komponen dari kompleks terminase terlibat dalam pembelahan DNA virus
dan kemasan yang tidak memiliki setara menargetkan enzim dalam tubuh manusia.
Dengan demikian, letermovir juga menyediakan pilihan pengobatan baru yang
potensial untuk pasien yang terinfeksi dengan strain CMV yang resisten terhadap
disetujui drugs.5,7 antivirus data klinis awal pada penggunaan letermovir pada
pasien yang terinfeksi dengan strain CMV multidrug-resistant yang memiliki
multiorgan CMV disease8 muncul untuk mendukung in vitro data.5,7 percobaan ini
dirancang untuk menilai keamanan dan kemanjuran letermovir lisan dibandingkan
dengan plasebo untuk profilaksis terhadap CMV viremia atau penyakit setelah
transplantasi sel hematopoietik alogenik.
metode
Desain studi dan Pengawasan multicenter ini, acak, double-blind, placebo-
controlled, fase 2 percobaan dibandingkan tiga dosis klinis yang berbeda oral
letermovir (60, 120, dan 240 mg) diberikan sekali sehari selama 12 minggu pada
penerima CMV-seropositif dari allogeneic transplantasi sel hematopoietik.
Persidangan, yang dilakukan antara 29 Maret 2010,
dan 17 Oktober 2011, dilakukan di 19 pusat transplantasi (9 di Jerman dan 10 di
Amerika Serikat) sesuai dengan Konferensi Internasional tentang Pedoman
Harmonisasi untuk Good Clinical Practice dan peraturan setempat. Setelah tugas
acak dari kelompok 22 pasien berturut-turut, review unblinded data keselamatan dan
analisis data farmakokinetik dilakukan oleh pemantauan keamanan data dan komite
independen. Penelitian ini dirancang oleh AiCuris (sponsor) dengan masukan dari
semua penulis. Semua para peneliti memberikan data studi, dan analisis dilakukan
oleh sebuah organisasi penelitian kontrak (Quintiles). Penulis pertama dan dua
penulis terakhir dan sponsor membuat keputusan untuk mengirimkan naskah untuk
publikasi. Sponsor dan semua penulis menjamin integritas dan validitas data yang
dilaporkan dan menegaskan bahwa studi ini dilakukan sebagaimana ditentukan
dalam protokol (tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org). naskah
dirancang oleh penulis medis dibayar oleh sponsor dan dikembangkan lebih lanjut
dengan yang pertama, kedua, dan dua penulis lalu, bersama dengan sponsor. Draft
akhir juga diberikan kepada Merck, yang memegang lisensi untuk letermovir. Ditulis
informed consent diperoleh dari semua pasien sebelum memulai prosedur
persidangan apapun.
Dewasa pasien yang menerima transplantasi hematopoieticcell alogenik dari cocok
donor terkait atau tidak terkait untuk pengobatan penyakit hematologi dan yang
memiliki bukti engraftment (hitung neutrofil absolut, ≥500 per milimeter kubik pada
setidaknya 3 hari berturut-turut) dalam waktu 40 hari setelah transplantasi memenuhi
syarat untuk pendaftaran di pengadilan (untuk kriteria seleksi rinci, lihat Lampiran
Tambahan, tersedia di NEJM.org). Untuk pasien CMV-seropositif, tidak adanya
replikasi CMV aktif harus dikonfirmasi oleh salah satu negatif antigen pp65 assay
atau negatif temuan untuk DNA CMV pada polimerase-chainreaction (PCR) analisis
di laboratorium lokal dalam waktu 5 hari sebelum memulai pengobatan studi . Pasien
dikeluarkan jika mereka telah menerima anti-CMV pengobatan setelah transplantasi
atau jika mereka memiliki ex vivo deplesi T-sel transplantasi, infeksi yang tidak
terkontrol, penyakit akhir-organ CMV masa lalu atau sekarang, atau penyakit graft-
versus-host akut (GVHD) grade 2 atau lebih tinggi. Penggunaan alternatif profilaksis
CMV adalahterlarang. Sejak letermovir tidak aktif terhadap virus herpes simpleks
atau virus varicella-zoster, 7 penggunaan acyclovir dosis rendah, valacyclovir, atau
famciclovir diizinkan. Sebuah diagram dalam Lampiran Tambahan menunjukkan
screening, pengacakan, pengobatan, dan tindak lanjut dari pasien. Dengan
menggunakan blok pengacakan, pasien ditugaskan, dalam rasio 3: 1, ke salah satu
dari empat kelompok belajar untuk menerima letermovir oncedaily lisan dengan
dosis 60 mg, 120 mg, atau 240 mg atau plasebo yang cocok untuk 12 minggu.
Setiap kelompok dosis berurutan terdiri 44 pasien (33 pasien menerima letermovir
dan 11 pasien menerima plasebo). Pengacakan dilakukan dengan menggunakan
sistem suara-respon berbasis Web dan telepon interaktif. Semua staf dan anggota
tim situs percobaan tidak menyadari tugas studi-obat.
Percobaan Prosedur Pengobatan dengan obat studi dimulai pada hari 1. keputusan
klinis dipandu secara eksklusif oleh hasil tes virologi dilakukan di laboratorium lokal.
Selama pemberian obat studi, pasien dievaluasi setiap minggu sampai hari 85 untuk
deteksi CMV, status penyakit CMV, dan keamanan; Rincian obat bersamaan dan
kepatuhan terhadap rejimen studi didokumentasikan. sampel darah untuk penilaian
virologi dibagi untuk memungkinkan analisis terpisah oleh laboratorium lokal dan
pusat. Farmakokinetik sampling juga dilakukan. Jika replikasi virus aktif terdeteksi di
laboratorium lokal pada setiap kunjungan, pasien diklasifikasikan sebagai memiliki
replikasi CMV aktif pada kunjungan berikutnya, dan sampel dari seluruh darah dan
urin diperoleh untuk pengujian ketahanan retrospektif (data tidak dipublikasikan)
sebelum obat studi adalah dihentikan dan obat alternatif dimulai. Kunjungan follow-
up akhir dilakukan pada hari 92 (± 2 hari) setelah pengacakan untuk penilaian
keamanan. Seperti di banyak studi fase 2, percobaan kami tidak dirancang untuk
mengevaluasi hasil jangka panjang (misalnya, penyakit akhir CMV).
Analisis Efikasi dua poin utama keberhasilan akhir penelitian ini adalah kejadian dan
waktu untuk timbulnya allcause kegagalan profilaksis terhadap infeksi CMV selama
12 minggu pemberian studi-obat. Analisis semua penyebab kegagalan profilaksis
termasuk pasien yang menghentikan obat studi karena kegagalan virologi atau
karena alasan lain (misalnya, peristiwa yang merugikan, ketidakpatuhan, atau
penarikan persetujuan). kegagalan virologi didefinisikan sebagai baik antigen CMV
terdeteksi atau DNA dalam darah pada dua titik waktu berturut-turut (dengan
setidaknya satu contoh dikonfirmasi oleh laboratorium pusat), yang mengarah ke
penghentian obat studi dan administrasi pengobatan penyelamatan, atau
pengembangan CMV akhir -organ disease.9 khasiat titik akhir sekunder termasuk
kejadian dan waktu untuk timbulnya penyakit akhir-organ CMV, deteksi replikasi
CMV sistemik, dan DISCONuation----power to

mendeteksi perbedaan ini. Dalam hal ini, kemungkinan mengamati peristiwa yang
merugikan dengan kejadian 5% di setiap kelompok studi-obat adalah 81,6%.
Populasi keselamatan termasuk pasien yang menerima setidaknya satu dosis obat
studi. Analisis efikasi primer dilakukan dalam modifikasi intention-to-treat populasi,
yang mencakup semua pasien yang menerima setidaknya satu dosis obat studi
(yaitu, populasi keselamatan) dan memiliki setidaknya satu pengukuran viral load
CMV (baik di laboratorium lokal atau pusat) selama penelitian. Populasi per-protokol
adalah subkelompok yang dimodifikasi populasi intentionto-treat, yang terdiri dari
pasien dengan tidak ada pelanggaran protokol utama; kelompok ini digunakan untuk
analisis titik akhir sekunder. Untuk keberhasilan analisis, insiden dibandingkan
antara masing-masing kelompok yang aktif-perlakuan dan kelompok plasebo
dengan menggunakan uji Fisher. Waktu untuk timbulnya kegagalan virologi
dibandingkan antara kelompok dengan menggunakan uji log-rank, dan data pada
pasien tanpa kegagalan virologi disensor pada saat penghentian prematur obat studi
karena alasan lain selain kegagalan virologi atau pada saat kontak studi terakhir,
yang mana itu lebih cepat. Sensitivitas analisis yang dilakukan di kedua populasi
intention-to-treat dan per-protokol dimodifikasi. Sebuah tes Cochran-Mantel-
Haenszel (dikelompokkan berdasarkan pusat, negara, dan digunakan atau tidak
digunakannya imunosupresan) digunakan untuk analisis sensitivitas. Tanggapan
dosis dinilai dengan menggunakan regresi logistik untuk kejadian dan tes log-rank
waktu untuk kegagalan. Sejak pengacakan dilakukan dalam setiap kelompok dan
semua pasien yang menerima plasebo digabung menjadi satu kelompok plasebo
untuk analisis, nilai P harus ditafsirkan sebagai deskriptif daripada konfirmasi. Oleh
karena itu, tingkat alpha tidak disesuaikan untuk beberapa perbandingan.
hasil
Studi Populasi Dari 167 pasien yang diskrining, 133 menjalani pengacakan; 2 pasien
yang mengalami pengacakan tidak menerima obat studi ditugaskan (1 pasien yang
meninggal dan 1 pasien dengan CMV reaktivasi sebelum pemberian dimaksudkan
dari dosis pertama) dan dikeluarkan dari modifikasi populasi intention-to-treat.
Sebanyak 131 pasien menerima obat studi: 98 pasien menerima letermovir (33
pasien menerima 60 mg per hari,
31 pasien menerima 120 mg per hari, dan 34 pasien menerima 240 mg per hari) dan
33 pasien menerima plasebo. Populasi keselamatan dan dimodifikasi populasi
intention-to-treat identik; 14 pasien (11%) dalam modifikasi populasi intention-to-treat
(9 pasien yang menerima letermovir dan 5 pasien yang menerima plasebo)
dikeluarkan dari populasi per-protokol (Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan).
Karakteristik demografi dan dasar yang serupa di antara semua kelompok studi
(Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan).
Khasiat Insiden semua penyebab profilaksis kegagalan dalam modifikasi populasi
intention-to-treat, termasuk pasien dengan dan mereka tanpa kegagalan virologi,
secara signifikan lebih rendah pada kelompok yang menerima letermovir dengan
dosis 120 mg per hari dan kelompok yang menerima 240 mg per hari dibandingkan
dengan kelompok plasebo (32% dan 29% vs 64%; P = 0,01 dan P = 0,007, masing-
masing) (Tabel 1). Insiden kegagalan virologi juga jelas lebih rendah pada kelompok
240-mg (6%) dibandingkan kelompok 120-mg (19%), kelompok 60-mg (21%), atau
kelompok plasebo (36%). Hasil serupa pada populasi per-protokol, meskipun
kejadian tidak berbeda secara signifikan antara kelompok 120-mg dan kelompok
plasebo. Tidak ada kasus penyakit endorgan CMV terjadi dalam populasi penelitian
kami. Analisis sensitivitas menunjukkan ada pengaruh situs tertentu atau negara
pada khasiat baik dimodifikasi populasi intention-to-treat atau penduduk perprotocol;
juga, pilihan terapi imunosupresif tidak mempengaruhi hasil di dua populasi (data
tidak ditampilkan). Titik akhir primer lainnya, waktu untuk timbulnya kegagalan
profilaksis, secara signifikan lebih pendek pada kelompok 240-mg (kisaran, 1 sampai
8 hari) dibandingkan kelompok plasebo (kisaran, 1 sampai 21 hari) (P = 0,002) , tapi
perbandingan dengan kelompok plasebo tidak signifikan untuk kelompok 60-mg
(kisaran, 1 sampai 42 hari; P = 0,15) (Gambar 1.) atau kelompok 120-mg (kisaran, 1
sampai 15 hari; P = 0,13 ). Sebuah pemisahan yang jelas dari kurva Kaplan-Meier
jelas antara kelompok 240-mg dan kelompok plasebo setelah 8 hari. Median waktu
kegagalan profilaksis tidak dapat dihitung karena insiden rendah. Hasil ini konsisten
dengan yang di populasi per-protokol. Kami juga melakukan analisis post hoc
(setelah Unblinding) yang dikeluarkan pasien dalam modifikasi populasi intention-to-
treat dengan temuan

* Karena tidak ada penyesuaian untuk beberapa perbandingan dilakukan,

perbandingan statistik yang bersifat deskriptif. CI menunjukkan interval kepercayaan,
dan sitomegalovirus CMV. † Pasien secara acak ditugaskan untuk kelompok studi
jika tes di laboratorium lokal menunjukkan bahwa mereka negatif untuk terdeteksi
CMV. pengujian berikutnya dengan penggunaan terpusat, standar, divalidasi CMV
asam nukleat prosedur deteksi pasien diidentifikasi dengan replikasi CMV aktif pada
screening atau hari 1.
yang positif untuk infeksi CMV pada screening, hari 1, atau keduanya di laboratorium
pusat tetapi yang negatif di laboratorium lokal. Tidak ada kasus yang diamati dari
kegagalan virologi pada kelompok pasien yang menerima letermovir dengan dosis
240 mg per hari. kegagalan virologi terjadi pada 6% dari pasien dalam kelompok
120-mg, 15% dari pasien dalam kelompok 60-mg, dan 24% dari pasien pada
kelompok plasebo (Tabel 1).
Analisis Keselamatan Hampir semua pasien dalam populasi keselamatan memiliki
setidaknya satu peristiwa buruk yang muncul selama pengobatan (94% dari pasien
dalam 60-mg dan kelompok 120-mg dan 100% dari mereka di 240-mg dan kelompok
plasebo) ( tabel 2). Mayoritas peristiwa ini adalah intensitas ringan atau sedang;
24% dari pasien yang menerima letermovir dan 30% dari pasien yang menerima
plasebo memiliki efek samping yang parah yang muncul selama pengobatan.
Secara umum, proporsi pasien dengan kejadian seperti yang dianggap berhubungan
dengan obat, seperti
dinilai oleh para peneliti situs (yang menyadari tugas studi-obat), lebih rendah pada
kelompok letermovir dibandingkan kelompok plasebo (17% vs 33%). Kebanyakan
efek samping yang muncul selama pengobatan gangguan pencernaan, termasuk
diare, mual, dan muntah (di 66% dari pasien dalam kelompok letermovir vs 61% dari
pasien pada kelompok plasebo) atau infeksi (paling sering infeksi CMV) (di 59 % dari
pasien dalam kelompok letermovir vs 76% dari pasien pada kelompok plasebo).
Evaluasi laboratorium mengungkapkan ada indikasi baik hematopoietik atau
toksisitas ginjal terkait dengan administrasi letermovir (Tabel S5 dalam Lampiran
Tambahan). Insiden GVHD adalah serupa di antara kelompok-kelompok (Tabel S6
dalam Lampiran Tambahan). efek samping serius yang muncul selama pengobatan
juga sedikit lebih umum pada kelompok plasebo dibandingkan semua kelompok
letermovir (36% vs 31%) (Tabel 3, dan Tabel S7 dalam Lampiran Tambahan).
Sebanyak lima

Gambar 1. Kaplan-Meier Plot dari waktu ke Kegagalan Profilaksis terhadap

Cytomegalovirus Infeksi selama Periode Pengobatan 12-Minggu (Modified Niat-to-
Treat Penduduk). Data pada pasien yang tidak memiliki kegagalan virologi tapi siapa
yang menghentikan obat studi awal atau hilang untuk menindaklanjuti disensor pada
saat penghentian studi-obat atau pada hari kontak sidang terakhir, mana yang lebih
awal. Data pada pasien yang menyelesaikan kursus obat percobaan, tanpa
kegagalan virologi, disensor pada hari terakhir dari obat percobaan. Analisis ini
melibatkan 20 pasien yang kemudian terbukti memiliki DNA sitomegalovirus
terdeteksi antara skrining dan hari 1 (5 pasien pada kelompok plasebo dan, dalam
kelompok letermovir, 4 pasien dalam kelompok 60-mg, 7 pasien dalam 120-mg
kelompok, dan 4 pasien dalam kelompok 240-mg). P = 0,002 untuk perbandingan
letermovir dengan dosis 240 mg per hari dengan plasebo.
pasien meninggal selama persidangan. Empat kematian akibat gangguan yang
muncul selama pengobatan (satu pasien yang menerima 60 mg per hari meninggal
akibat GVHD, satu pasien yang menerima 60 mg per hari meninggal karena
leukemia myeloid akut, satu pasien yang menerima 240 mg per hari meninggal
karena pneumonia yang tidak diketahui menyebabkan, dan satu pasien yang
menerima plasebo meninggal karena pneumonia bakteri). Tak satu pun dari
kematian dianggap oleh para peneliti situs terkait dengan obat studi atau penyakit
CMV. Penghentian obat studi karena efek samping yang muncul selama pengobatan
adalah lebih dari dua kali lebih umum pada kelompok plasebo seperti pada
kelompok letermovir (58% vs 26%), dan penghentian paling sering disebabkan oleh
infeksi (terutama infeksi CMV) dan infestasi (di 39% dari pasien pada kelompok
plasebo vs 14% dari pasien dalam kelompok letermovir).
Analisis variabel keselamatan, termasuk nilai-nilai laboratorium dan temuan ECG
(misalnya, lama dikoreksi interval QT) selama masa studi 12-minggu
mengungkapkan tidak ada klinis tren yang relevan khusus untuk letermovir.
Diskusi
Dalam percobaan profilaksis fase 2 ini, letermovir oral dosis sekali sehari dari 120
mg dan 240 mg, dibandingkan dengan plasebo, itu manjur dalam mencegah
replikasi CMV pada penerima transplantasi sel hematopoietik alogenik. Secara
keseluruhan, kejadian kegagalan virologi menurun dengan dosis meningkat dari
obat. Selain itu, letermovir dengan dosis 240 mg per hari secara signifikan
mengurangi waktu untuk timbulnya kegagalan profilaksis - yaitu, pasien yang obat
gagal mencegah infeksi CMV lebih sedikit tetapi diidentifikasi sebelumnya dalam
program studi dan yang kemudian terbukti memiliki infeksi CMV aktif sebelum
mereka menerima obat studi. Pengujian di laboratorium pusat menunjukkan bahwa
20 pasien (15 pasien yang menerima letermovir dan 5 pasien yang menerima
plasebo) sudah memiliki infeksi CMV aktif pada memulai pengobatan dengan
letermovir, yang mencerminkan baik infeksi atau reaktivasi antara skrining dan hari 1
atau perbedaan dalam sensitivitas deteksi CMV antara laboratorium daerah dan
pusat. Setelah kami dikecualikan pasien dengan DNA CMV terdeteksi pada awal,
tidak ada kasus kegagalan virologi diidentifikasi pada pasien yang menerima
letermovir dengan dosis 240 mg per hari. Namun, keterbatasan analisis ini post hoc
harus ditekankan. Tingkat semua penyebab profilaksis kegagalan di antara pasien
yang menerima plasebo lebih tinggi pada percobaan kami (64%) dibandingkan
dalam uji profilaksis CMV lainnya (35-51%). 10-13 Namun, dalam analisis utama
kami, semua penyebab profilaksis kegagalan penghentian disertakan obat studi
untuk alasan apapun (misalnya, ketidakpatuhan atau peristiwa yang merugikan).
Meskipun semua penyebab kegagalan, yang digunakan dalam percobaan ini, adalah
ukuran konservatif kegagalan pengobatan, uji coba serupa biasanya
membandingkan tingkat kegagalan virologi dalam analisis primer. Dengan demikian,
tingkat kejadian untuk replikasi CMV dalam penelitian kami (36%) adalah sama
dengan tingkat insiden dilaporkan dalam uji terbaru dari maribavir (40,5%) 13 dan
CMX001 (42%) 14 pada pasien yang menerima alogenik-sel hematopoietik
transplantasi. Secara keseluruhan, data yang dosis-respons menunjukkan
keberhasilan yang lebih besar dari letermovir dengan dosis 240 mg per hari
dibandingkan dengan dosis 120 mg per hari di kedua populasi intention-to-treat dan
per-protokol dimodifikasi, dan profil keamanan untuk dua dosis yang sama. standar-
of-perawatan terapi saat ini untuk penyakit CMV memiliki efek toksik (terutama
myelotoxicity dalam kasus gansiklovir) yang mencegah penggunaannya baik
sebelum engraftment dan profilaksis. Myelosupresi, yang sangat serius dalam
penerima alogenik hematopoietik-sel trans
tanaman, menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap infeksi sekunder. Dalam
studi ini letermovir, kejadian neutropenia hampir identik dalam letermovir dan
kelompok plasebo (7% dan 6%, masing-masing). Temuan ini kontras dengan insiden
dilaporkan neutropenia hingga 58% dengan valganciclovir dan hingga 26% dengan
CMX001.14-17 Namun, studi kami termasuk jumlah yang relatif kecil pasien dan
tidak memungkinkan untuk perbandingan hasil kelangsungan hidup jangka panjang.
Kesimpulannya, percobaan 12 minggu kecil ini menunjukkanbahwa terapi profilaksis
dengan letermovir pada penerima transplantasi sel hematopoietik alogenik adalah
berkhasiat dan aman seperti plasebo, dengan tidak ada masalah keamanan jelas,
termasuk hematologi dan toksisitas ginjal. Hasil ini konsisten dengan fase
sebelumnya 2,
trial bukti-of-konsep yang melibatkan sejumlah kecil penerima transplants.18 solid-
organ Didukung oleh AiCuris. Pengungkapan bentuk yang disediakan oleh penulis
yang tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org. Kami berterima kasih
kepada Rob Saunders dari Biomed Konteks untuk bantuan dalam menyusun versi
sebelumnya naskah.