OPIOIDES Maska.

tipeo 2011

Es necesario clasificarlos para entender el contexto. Están los analgésicos y los antiinflamatorios. Dentro de los primeros
encontramos los opioides, también conocidos como
analgésicos mayores, los cuales sólo poseen la
capacidad de analgesia, no pueden ser
antiinflamatorios. A diferencia de los que son
analgésicos No Opioides que pueden actuar como
antiinflamatorios, y en ese caso se les conoce como
AINEs. También está el caso de los inhibidores
selectivos de COX-2, los que también tienen una
capacidad analgésica y antiinflamatoria. Y los
analgésicos esteroidales, que también son
antiinflamatorios. Hay otro tipo de analgésicos que
son diferentes, en el que se encuentra el
paracetamol, que es analgésico pero no
antiinflamatorio.
El dolor es algo subjetivo, cada persona lo va a
sentir distinto, por lo tanto, cuando alguien nos dice que siente dolor, se tendría que poder evaluar en qué lugar de la
escala está.
Umbral del Dolor: Relacionado con la morfina.

¿CÓMO PODEMOS CLASIFICAR EL NIVEL DE DOLOR QUE SIENTE UNA PERSONA?

Esta tabla tiene relación con las

señales que muestra la cara en
relación con el dolor. Por ejemplo en el
cero, cuando no hay dolor se ve una
carita feliz, significa que esa persona se
siente bien, ahora, por ejemplo,
cuando hay un dolor moderado, se ve
que frunce el ceño, la boca.
Aparte de las características físicas
que vamos a ver, también se puede
determinar la intensidad del dolor que
siente el paciente. Por ejemplo un
dolor moderado va a interferir con las
labores de esa persona. No se va a
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sentir cómodo por lo tanto no va a poder desarrollar con normalidad sus actividades, luego vamos a ver también se va a
interferir con su concentración y con su necesidad de paz.

Ahora, normalmente en la literatura se van a encontrar con distintas nomenclaturas, no son sinónimos:

Opioide: se utiliza para cualquier sustancia exógena o

endógena que son ligando de un receptor Opioide. Al
actuar a nivel de receptores, vamos a tener distintos
grados de efecto vamos a encontrar un efecto mínimo
y uno máximo.

Opiáceo: son todos los productos derivados del opio.

Que es una planta a la cual se le saca el exudado y ese
exudado da una gran cantidad de compuestos, dentro
de ellos compuestos que tiene carácter de analgesia.

Péptidos Opioide Endógenos: solo se refieren a los

compuestos Opioides que son generados por nuestro
cuerpo.

Aquí les muestro esta

tablita, dentro de los
opiáceos tenemos
morfina, codeína,
tebaína, papaverina y
Noscapina. Los cuales
no todos tienen la
función de ser
analgésicos, por
ejemplo la Morfina
que es de la que más
les voy a hablar, esa SI
tiene la capacidad de
ser analgésico.

Por otro lado, como

les decía también
existen otros
compuestos derivados de esta planta y que no pueden generar analgesia como lo es la codeína que lo que hace es
suprimir la tos. Actúa a nivel de los bronquios (creo que dijo eso) y de esa manera suprime el impulso de la tos.

Siguiendo con el cuadro, los Opioides entonces pueden ser sintéticos o Semi – sintéticos. Dentro de los sintéticos
tenemos la heroína (a ustedes le debe sonar bastante esta xD. Porque dirá eso la profe!! ) es bastante utilizada,
genera una sensación placentera, de estar prácticamente volando, es una sensación de mucha relajación por lo tanto la
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persona la comienza a consumir y se vuelve en una droga. Están también los Semi - sintéticos como por ejemplo la
metadona. Los que normalmente ustedes van a escuchar en relación a los opioides son la morfina y la metadona.
Sólo para ejemplificar más este punto, podemos ver que
los opioides se van a unir a su receptor y van a ser más débiles o
más fuertes con respecto a la respuesta que generan.
Entre los débiles están el tramadol, la codeína, el
dextropropoxifeno y la dihidrocodeína.

EFECTO DE LOS OPIOIDES

Tenemos efectos a distintos

niveles, por ejemplo a nivel central en el
cerebro con la sensación de dolor
generando analgesia. Tenemos también
un efecto antitusivo, a nivel de la
musculatura lisa del estómago, también se
utilizaba mucho como antiespasmolítico.
Esto es solo para que tengan una
noción de que no solo hay un efecto a
nivel central, sino que puede actuar a
distintos niveles.

Acá en esta figura, en la parte de abajo se muestra que cuando hay algún
tipo de inflamación o dolor de algún órgano interno se van a activar los
nociceptores, los receptores del dolor, y estos van a ir a actuar a distintos
niveles en el sistema nervioso, puede ser periférico o central, aquí más
que nada llega a nivel de la medula espinal y posteriormente podría
generar el resto de su transmisión en el SNC, precisamente en el tálamo,
y en el caso de los opioides nosotros podemos ver que su acción puede
ser a nivel de
tálamo o de la
médula.

En cuanto a los
opioides
endógenos,
podemos decir
que son aquellos
que son sintetizados por nuestro cuerpo y al ser sintetizados se
generan como una pro proteína, un precursor de mayor
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tamaño, que es digerido por peptidasas y que va a dar origen a un compuesto de menor tamaño, péptido también, que
va a tener en este caso una utilidad de analgésico.
Tenemos las encefalinas que provienen de las pro- encefalinas, y las β - endorfinas, que provienen de las
opiomelanocortinas.
Todos ellos pueden ser inhibidos por la presencia de naloxano. Esto se explicara más adelante.
Dentro de los derivados del opio se encuentran: morfina, codeina y tebaina

La Proopiomelanocortina es un opioide endógeno, ¿Qué es lo que a? Nosotros, por ejemplo, nos pinchamos, ese
estímulo va a generar una señal en los receptores del órgano afectado y luego, la información va a viajar al sistema
nervioso central y va a llegar a una neurona, que por ejemplo, puede estar en el tálamo; y en la terminal nerviosa, de esa
neurona, esta señal va a tener que moverse.

Imagen: Entonces, aquí tendríamos una neurona presináptica, una postsináptica y todos los receptores. Por eso es
que en la imagen se muestra un terminal en
donde están los gránulos de la proencefalina
y también, los de la beta-endorfina. Todos los
neurotransmisores están presintetisados o
prediseñados en vesículas presinápticas. De
esta manera, cuando hay un estímulo que
cambia la polaridad de la membrana, esas
vesículas salen y generan su acción; y en este
caso, serían los opioides endógenos los que
son liberados al espacio postsináptico y al
estar ahí, van a reconocer algún receptor que
sea afín a ellos y se van a unir.
La respuesta recién descrita es la que
inhibe el naloxano. ¿Por qué el naloxano?
Porque va a competir por los receptores y de
esta manera la molécula opioide no va a
poder unirse y si no tiene sitio de unión es
imposible que esta haga su efecto.
Los analgésicos endógenos tienen
una función analgésica, pero no es suficiente
como para eliminar un dolor. Uno nunca va a recetar un opioide endógeno porque de partida tienen una vida media
muy corta y porque nuestro cuerpo ya funciona con ellos, por lo tanto, el umbral del dolor no lo pasan; por eso es que se
recetan analgésicos sintéticos, en este caso los derivados del opio, para que realmente se ejerza un efecto analgésico y
deprima la respuesta
Porque lo que hace aquí un compuesto opioide es actuar aquí , que la molécula penetre en los receptore? Y ejerza su
función, puede ser inhibiendo la salida de calcio, o inhibiendo que se una a su receptor por lo tanto si no se libera el neurotransmisor
no hay conducción nerviosa y la respuesta se paraliza, y no habría respuesta al dolor, que es lo que se busca.
Es muy importante aprenderse los receptores porque ira en la prueba
En el caso de la morfina este imita la función de los opioides que son endógenos pero con una acción muchísimo mayor, pero el
problema es que n tiene un umbral por lo tanto va subiendo la tolerancia de la persona lo que hace que se vuelva más intolerante al
dolor.
Mirar la diapositiva: “una de las cosas que hacen los opioides en general es en la neurona post sináptica al estar unido a la
proteína G, la proteína g activa una vía de segundos mensajeros para activar el amp cíclico, lo que hacen estos compuestos es inhibir
la síntesis de amp cíclico, al inhibirlo va a generar los efectos que salen ahí, es decir, aumentan la permeabilidad del potasio, y al
hacer esto como el potencial se acción se regula entre el potasio y sodio hace que disminuya la excitabilidad de la neurona y eso a la
vez induce a que entre mayor cantidad de calcio.
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Con respecto a los receptores: existen muchos nombres para los receptores se refiere a ella como (mu como MOP u OB3) la
verdad es que se acepta más o menos la OB3 y se acepta mas el mu y el MOB. Había otro que era sigma pero se vio que tenía
relación con otro tipo de receptores y lo sacaron.
Tenemos los opiodes arriba que se van a unir con la proteína G (se
habla de receptores unidos a proteína G porque literalmente están
juntos). El receptor de transmembrana son cadenas de aminoácidos
que van a a travesar la membrana en varias ocasiones y asociado a
éste, en la parte intracelular, se encuentra asociada la proteína G.
Al unirse el opiode a este recepto, se va a dejar de sintetizar el
AMPc cíclico y eso va a generar que el potasio comience a salir y que a
través de una cascada de señalización incompleta, que está
generando en este caso la ausencia de AMPc, se va a inducir la salida
de calcio, o como dice aquí, las corrientes de calcio que son
oscilaciones intracelulares de éste.
Pregunta: ¿de dónde puede salir el calcio intracelularmente?
Respuesta: del Retículo endoplásmico, cuando se habla de
concentración interna de calcio se refiere a lo que entra o lo que sale
de él.

Es uno de los opiodes más importantes, derivado del opio, un

alcaloide fenantreno.
Al igual como pasó con los atibióticos, salieron otros fármacos
que sólo son la modificación de la molécula de la morfina y de esa
manera cambiaron las propiedades.
Es un agonista opiáceo, se administra como sulfato o
clorhidrato.
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Es el fármaco a elección para el tratamiento del dolor asociado al infarto y al cáncer y se utiliza frecuentemente
durante el parto y dependiendo de sus efectos sobre las contracciones uterinas del momento en que se administra (esto
le llamó la atención a la profe, porque encuentra que administrar durante el parto es mucho).

La absorción:
Son sales de sulfato que son solubles en agua y sales de
clorhidrato que son solubles en agua y se pueden administrar
por todas las vías.
Elección:
Dolor intenso es la via endovenosa
Para cirugías se usa la vía periapical o intratecal
Y los pacientes crónicos la vía oral

Por ejemplo en el caso de dolor agudo o intenso se

elige la vía endovenosa, pero si estamos hablando de una
cirugía, la vía que se elige es la periapical intratectal, y los
pacientes crónicos la vía oral.

Distribución

 Atraviesa la barrera hematoencefalica:

generalmente que atraviesen las barreras, como la
hematoencefalica, la placenta, etc. generalmente es malo, pero en este caso es muy bueno para que sane el
dolor.

 Atraviesa la placenta: muy malo. porque genera problemas respiratorios en el feto

 Metabolización hepática: prácticamente completo

 Se elimina por el riñón, a través del ácido glucoronico

 Su vida media es corta: 4 horas

En el fondo y ustedes van a tener a disposición una gran cantidad de fármacos y se tendrá que decidir cual esel mas
indicado para el paciente en distintas condiciones. El ultimo de los casos es la morfina.
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En el caso de la heroína, se explica por que se consume tanto, es por la sensación de euforia donde se genera una
sensación de bienestar que no se
ve alterada por el ambiente, esto
genera adicción. Opioide para
este efecto se une al receptor
MOR.
Disforia es lo contrario. En vez de
generar dependencia la persona
tiende a no consumir el fármaco,
aquí se describe miedo a recibir
el fármaco y todo esto es
producto de que el opioide
llegue a otro receptor.
Depresión respiratoria:
problema del fármaco con
asmáticos por ejemplo, y se debe
a un mal uso del medicamento.
Clasificación Opioides
Agonistas
Son aquellas drogas que,
al unirse al receptor, estimulan la
función de éste. Se clasifican en:
- Completos: producen
máxima respuesta.
- Parciales: no logran
alcanzar el efecto máximo.
- Inversos: logran efectos
opuestos a los agonistas completos.

Efectos secundarios

 Analgesia, cuando queremos

tener este efecto, se utiliza en dolor agudo y
crónico, eleva el umbral del dolor, y tiene
acción sobre 3 receptores.

 La sedación disminuye la
concentración y la tensión
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En caso de los agonistas, como dice aquí, son aquellas

drogas que al unirse al receptor estimulan la función del receptor, y Uds. van a encontrar 3 definiciones: complejos,
parciales o inversos, en caso de los complejos producen una respuesta más, los parciales no van a lograr un efecto más y
los inversos logran efectos opuestos a los agonistas, pero también existen los antagonistas, que son aquellas drogas que
van a bloquear la función del receptor, se unen al receptor pero no permiten que actué generando por ejemplo su
efecto analgésico.
Entonces, de acuerdo a los distintos receptores, podemos
ver que en caso de los agonistas puros son aquellos que se
unen al MOR y tienen una actividad intrínseca máxima, que
normalmente se evalúa de 0 hasta 1. Entre estos los que
son más conocidos son los opioides, morfina, codeína,
metadona, en cuanto a los agonistas parciales también se
unen a los receptores MOR tienen una actividad inferior a 1,
son agonistas parciales y tienen efecto techo (tienen un
máximo de afinidad con el receptor) ahora los agonistas
antagonistas que se pueden unir al KOR o al MOR, son
agonistas de estos receptores y en el caso del MOR son
antagonistas, cuando estos compuestos, por ejemplo la
pentazocina, se une a los receptores KOR va a tener un efecto
agonista, pero si este mismo compuesto se une al receptor
MOR va a actuar como antagonista, por eso se dice que este
tipo de compuestos, como la pentazocina, puede tener
actividad agonista o antagonista, a diferencia de los anteriores
como la morfina, que siempre se va a unir al MOR y siempre
va a ser un agonista parcial.

Entonces, antagonistas puros por ejemplo la naloxona, que se

puede unir al receptor, ahora, lo que les decía al principio,
dependiendo de la modificación química que nosotros le
hagamos a la estructura de la morfina vamos a tener una gran
cantidad de compuestos, por ejemplo, si cambiamos este metilo que se encuentra en esta posición por una cadena más
larga vamos a pasar a un antagonista de la morfina. La verdad son cambios tan minúsculos pero generan grandes
diferencias (que un compuesto pase de ser un agonista a antagonista). Si cambiamos el grupo hidroxilo de la posición 3
por un grupo fenol se va a lograr una disminución de la capacidad analgésica.
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Derivados de la morfina

Es muy importante considerar que hay simples cambios en las posiciones de los grupos funcionales, que pueden
llevar a cambios en la acción del fármaco.
En respuesta a algunas preguntas, la profe responde que todos estos fármacos que vimos pertenecen a la familia de
los opioides, pero no todos van a tener el efecto analgésico.
Por ejemplo, la codeína. Vimos que corresponde a una sustancia opioide, que es antitusiva, entonces es que sirva
para eliminar la tos, no quiere decir que también tenga efecto analgésico.

¿Por qué se usa en dolor crónico?

Lo que pasa es que lo mejor que se ha conseguido, como analgésico, que se administran solo a quienes se necesitan.
Como a una persona que tienen Dolores intensos, como crónicos, se escoge este fármaco porque es lo mejor que se
pueda dar, no queda otra opción, porque no hay nada más que le pueda quitar el dolor.
que elimine la tos no significa que tenga una acción analgésica, la codeína por ejemplo va a tener este efecto
antagonista, solo se une a los receptores para generar un efecto antagonista porque de esa manera genera el efecto
antitusígeno, recuerden que la molécula tiene función sobre distintos receptores y dependiendo a que receptor se una
la molécula se va a hablar de una respuesta o de otra, es como hablar de analgésico o antiinflamatorio, dependiendo del
efecto sobre su receptor uno los clasifica, al ser un agonista va a potenciar la respuesta, al ser un antagonista va a
bloquear la respuesta
Ya entonces al final tenemos un aumento del efecto analgésico cambiando el doble enlace que está entre los
carbonos 7 y 8, por lo tanto generando modificaciones sobre la molécula de morfina va a generar efectos
_____________?
Otra vez aquí se puede ver como cambiando distintos sitios de la
molécula vamos a obtener una gran cantidad de fármacos
Me interesa que sepan lo de los receptores, un poco de
farmacocinetica , y que entiendan lo que son los opioides.

Ahora la relación dosis respuesta, ¿Qué es lo que ven ahí? Efecto

analgésico según la dosis.

La relación de dosis respuesta, acá se tiene que ver un grafico que

muestra la morfina, cada persona va a tener una dosis X y una función
con esa dosis. Y por ejemplo su efecto va a estar restringido en el tejido
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óseo, y su ventana de acción será ej. 0,5 mg y no otra. Acá no es darle fármaco para obtener más respuesta sino, que
hay que saber que el receptor se satura y tiene ventanas de acción. Si se agrega mas fármaco que el “necesario” va a
rodear al receptor y comenzaran los efectos adversos, porque estos fármacos no unidos comienzan a unirse a otros
receptores.
Respecto a la adicción, es muy potente y no se sabe el mecanismo de inhibición de ésta.