Merokok Selama Kehamilan dan Gangguan Bipolar Pada Keturunannya

Tujuan: Merokok selama kehamilan dikaitkan dengan sejumlah hasil akhir yang
merugikan untuk keturunannya dari masa anak-anak sampai dewasa. Hubungan antara ibu
hamil yang merokok dan gangguan bipolar pada keturunannya, termasuk gejala
eksternaldiantara banyak manifestasinya, belum diselidiki secara mendalam. Para penulis
memeriksa apakah keturunan yangterpapar dengan ibu hamil perokok akan meningkatkan
risiko terjadinya gangguan bipolar setelah memperhitungkan faktor lain yang berhubungan
dengan ibu hamil perokok.

Metode: Individu dengan gangguan bipolar (N = 79) dipastikan dari kelahiran melalui
teknik kohort oleh Penelitian Kesehatan dan Perkembangan Anak. Subjek kasus
diidentifikasi dari berbagai sumber klinis, database, dan sumber surat langsung; semua
subjek kasus langsung diwawancarai dan didiagnosis menggunakan kriteria DSM IV.
Subjek pembanding telah dicocokkan dengan subjek kasus berdasarkan tanggal kelahiran
(±30 hari), jenis kelamin, kelompok kohort saat onset penyakit saat itu, dan kesediaan ibu.

Hasil: Setelah dihomogenkan dari kriteria inklusi maupun eksklusi, anak yang didalam
rahim ibu seorang perokok akan 2 kali lipat lebih besar untuk terkena gangguan bipolar.
(odds Rasio = 2,014, interval kepercayaan 95% = 1.48- 2.53, p = 0,01). Hubungan dicatat
terutama diantara keturunan bipolar tanpa gejala psikotik.

Kesimpulan : Paparan tembakau saat prenatal diduga menyebabkan gangguan bipolar.

Bagaimanapun akan lebih bagus bila dihitung faktor lain dalam keluarga yang
menyebabkan efek teratogenik.

Merokok selama kehamilan tidak hanya berefek untuk ibu namun juga untuk
keturunan mereka dan telah diidentifikasi menjadi penyebab utama dari penyakit yang
tidak dapat dicegah. Efeknyadimulaidari uterus, dengan komplikasi kehamilan yang lebih
besar, berat badan lahir rendah dan lahir mati. Pada awal masa bayi, paparan pada keturuan
menyebabkan masalah dalam perhatian dan hambatan perkembangan, sering berpuncak
pada perilaku mengganggu. Gangguan selanjutnya pada masa kanak-kanak. Akhirnya,
sampai masa remaja, dilaporkan bahwa tingkat penggunaan narkoba dan sifat antisosial
yang lebih tinggi.

Satu penyakit telah menerima sedikit perhatian pada konteks paparan tembakau
pada gangguan bipolar, suatu sindrome psikiatrik kompleks dengan level preokupasi yang
tinggi dan kerusakan hubungan sosial yang berdampak pada lingkungan sekitar. Walaupun
gangguan mood memilikigejala inti, beberapa manifestasi juga mencakup masalah
perilaku, agresi, impulsif dan hiperaktivitas. Remaja dan orang dewasa dengan gangguan
bipolar juga menunjukkan tingginya penggunaan rokok dan narkoba. Mengingat gambaran
klinis secara umum antara gangguan bipolar dan hasil kejiwaaan lainnya yang terkena,
kami menguji apakah paparan merokok selama kehamilan mungkin berperan dalam risiko
gangguan bipolar. Kami menguji pertanyaan ini pada Child Health And Development

1
Study (CHDS). Menggunakan desain case control, kami memeriksa hubungan merokok
selama kehamilan dengan kehidupan keturunannya yang mengalami gangguan bipolar,
dengan memperhitungkan faktor perancu yang berhubungan dengan kehamilan.

Metode

Sampel

Sampel kohort didapat dari CHDS. Selama 1959-1966, penelitian ini untuk semua wanita
hamil dari rumah sakit Permanente Medical Care Plan California. Keturunan yang hidup
(N=19,044) secara otomatis sudah terdaftar. Data komprehensive dikumpulkan dari rekam
medis, wawancara, dan berbagai sumber. Sekitar 30% dari populasi sudah terdaftar pada
KPNC. Penelitian kohort ini telah dilakukan secara ekstensif untuk perkembangan awal
yang diduga sebagai penyebab skizofrenia. Bagaimanapun uji hubungan antara merokok
dan gangguan bipolar pada keturunan menjadi hipotesis awal.

Subjek kasus

Individual dengan potensi gangguan bipolar menurut DSM IV (termasuk bipolar I, II dan
bipolar yang tidak digolongkan) telah di skreening melalu prosedur sekurangnya 1 dari 3
sumber. KPNC, database ABHCS dan surat-menyurat antara ibu dan anak yang masih
hidup pada kelahiran kohort CHDS sebagai pengumpulan data. Tujuan dari 3 metode
tersebut untuk melengkapi kelengkapan kasus dan subjek pembanding sebisa mungkin.
Para individu telah terdaftar pada KPNC pada hari pertama perawatan. Individu yang
kehilangan KPNC atau asuransi kesehatan lainnya yang masih hidup di negara alameda
akan diobati oleh ABHSC jika mereka mencari perawatan. Individual yang dipastikan oleh
2 penemuan telah diidentifikasi dengan email survey yang termasuk pertanyaan pada
kesehatan jiwa dan telah dikirim kepada semua ibu dan anggota kohort dari CHDS dan
diikuti oleh skreening ingterview diagnostic KPNC. Individu dengan potensi gangguan
bipolar telah diidentifikasi melalui skreening pasien rawat inap maupun rawat jalan
termasuk semua anggota KPNC yang dirawat inap di rumah sakit periode 1981-2010.
Durasi maksimal follow up untuk penelitian ini adalah 29 tahun. Individu yang didiagnosis
gangguan bipolar berdasarkan diagnosis dari ICD-9 kode 295-298. Pasien yang tidak
dirawat inap mempunyai keterbatasan pada tahun 1981dan kemudian diperluas untuk
mencakup semua pasien yang dirawat di perawatan psikiatri. Potensial subjek kasus dari
pasien yang tidak dirawat inap telah dinyatakan positif apabila mereka didiagnosis ICD-9
diagnosis dari 295-298 tanpa gangguan depresi unipolar. Skreening dari KPNC pasien
rawat jalan sejak 1992, dilengkapi kasus diagnosis pasti. Individu dari sumber ini
dinyatakan positif jika mereka menerima lithium, carbamazepine, atau asam valproik.
Sebelum menghubungi individu yang terdaftar dalam KPNC, psikiater yang mengobati
dihubungi, dimintakan informasi tentang penelitian dan diminta untuk menyutujui kontak
kesepakatan. Individu yang diidentifikasi oleh salah satu metode ini diundang untuk
berpartisipasi dalam penelitian ini dengan surat dikirimkan kepada mereka. Mereka yang

2
menolak kontak, dihubungi oleh anggota staf yang mengatur janji untuk diagnostik
wawancara.

Pada ABHCS, Orang-orang ini disaring positif berdasarkan ICD-9 rawat inap diagnosa
295-298; untuk pasien rawat jalan, rute diagnosis yang sama juga digunakan, termasuk
gangguan depresi berat. Prosedur untuk rekrutmen dan lokasi ini subyek kasus potensial
yang mirip dengan yang dijelaskan di atas untuk diagnosis pasti KPNC.

Pengiriman kuisioner tindak lanjut. Metode ketiga Penetapan terlibat kuesioner dikirimkan
pada mental dan kesehatan fisik untuk semua ibu (N = 6971) dan anggota kelompok (N =
13.009) dalam kelompok CHDS dengan alamat yang diketahui (tidak termasuk keluarga di
mana subyek kasus potensial sudah diidentifikasi dari Kpnc atau ABHCS); permintaan
untuk informasi kontak

juga disertakan. Protokol ini dilakukan dari tahun 2009 sampai 2011. Responden yang
melaporkan masalah kesehatan mental dalam anggota kelompok yang memenuhi syarat
(termasuk dalam dia- responden atau dirinya) dihubungi pewawancara terlatih dari KPNC.
Digunakan untuk mengidentifikasi keturunan dalam kelompok kelahiran dengan potensi
gangguan bipolar, pewawancara diberikan Wawancara Keluarga Studi genetik.

Setiap anggota kelompok dengan setidaknya satu gejala gangguan bipolar atau psikosis
dianggap telah disaring positif dan diundang untuk wawancara diagnostik. Jumlah subyek
kasus dipastikan dari tiga sumber tersebut adalah 448.

Protokol diagnostik

Kami menargetkan semua subyek kasus potensial diidentifikasi dari prosedur di atas untuk
jadwal wawancara diagnostik rinci dengan Structured Clinical Interview untuk DSM-IV
(SCID). Total A

dari 214 orang yang diwawancarai (Gambar 1). Diagnosis DSM-IV-TR, termasuk
kualifikasi diagnostik mewakili subtipe gangguan bipolar, secara sistematis ditugaskan
oleh tiga dokter yang berpengalaman (psikiater penelitian dan Ph.D. psikolog. Informasi
dilengkapi dengan catatan kejiwaan rawat inap atau rawat jalan untuk potensi kasus
subyek.Protokol ini mengakibatkan 72 kasus subyek gangguan bipolar. Subyek kasus
bipolar tambahan dipastikan oleh Kpnc dalam studi sebelumnya, Prenatal Penentu
Skizofrenia I (PDS-I), dimasukkan. Meskipun studi PDS-I ditargetkan skizofrenia dan
subyek kasus spektrum skizofrenia terkait, subyek gangguan bipolar juga didiagnosis dari
wawancara termasuk penilaian gejala bipolar. Satu-satunya perbedaan pemastian dan
penyaringan antara PDS-I dan protokol Kpnc adalah bahwa studi PDS tidak termasuk data
pada pengobatan dengan obat antimanik tapi termasuk Ulasan psikiater catatan rawat inap
dan rawat jalan untuk gejala psikotik. 183 subyek kasus potensial diidentifikasi dari
sumber ini diwawancarai dengan menggunakan Wawancara Diagnostik Studi genetik
sehingga individu dengan gangguan bipolar didiagnosis. Diambil bersama-sama dengan
pasien yang didiagnosis dalam penelitian ini, sebanyak 95 bipolar subyek kasus gangguan
yang didiagnosis berikut Penetapan dari semua sumber.

3
Pencocokan subjek perbandingan

Langkah pertama dalam memilih subjek perbandingan adalah untuk mengecualikan

anggota dari kelompok CHDS yang disaring positif untuk potensi psikosis atau gangguan
bipolar (N = 413), yaitu orang yang tidak memenuhi salah satu kriteria penyaringan yang
dijelaskan di atas. Agar

memaksimalkan kekuatan statistik, kami memilih subjek perbandingan dari kohort CHDS
yang cocok hingga 8: 1 kasus gangguan sampai bipolar pada beberapa kriteria. Pertama,
untuk memastikan bahwa setiap kasus dan subjek perbandingan yang sesuai nya diikuti
untuk waktu yang sama dari lahir sampai pengobatan pertama untuk subjek kasus, subjek
perbandingan yang cocok untuk penelitian pada keanggotaan di Kpnc (untuk subyek kasus
dipastikan melalui Kpnc) atau di tinggal di Alameda County (untuk subyek kasus
dipastikan melalui ABHCS atau dengan survei CHDS mailing dan protokol) pada tahun
individu pertama kali dirawat. Seleksi dengan cara ini memungkinkan kita untuk
menentukan sampel yang representatif untuk populasi sumber masing-masing subyek
kasus (yaitu, individu yang telah didiagnosis sebagai subjek kasus bahwa dia mengalami
gangguan bipolar). Untuk KPNC, anggota pada saat itu juga telah digunakan untuk
pembanding karena anggota telah didokumentasikan pada database KPNC jika mereka
melakukan perawatan untuk gangguan bipolar. Untuk subjek kasus perawatan oleh
ABHCS, populasi penelitian pada waktu diagnosis ditentukan oleh catatan yang
menunjukkan tempat tinggal oleh DMV yang berada di Alameda county, karena individual
tersebut mewakili populasi pengobatan pada ABHCS jika mereka didiagnossi gangguan
bipolar. Untuk subjek kasus yang dinilai dari surat kepada semua ibu dan anggota kohort
CHDS, populasi penelitian juga diperoleh dari rekaman DMV yang bertempat tinggal di
alameda county karena sebagian besar populasi tersebut memang bertempat tinggal disitu.
Subjek pembanding yang cocok dengan kasus dari ABHCS atau protokol kohort yang
merupakan anggota KPNC menjadi kriteria eksklusi dari subjek pembanding penelitian.
Subjek pembanding telah dicocokkan pada subjek kasus yaitu pada tanggal lahir, jenis
kelamin, kelompok kohort pada waktu perjalanan penyakit dan keberadaan arsip maternal.
Pemilihan subjek pembanding terdiri dari penghitungan pertama untuk setiap kasus
individu yang cocok dengan kriteria. Pada kasus-kasus ini ditandai jika tidak ada yang
tidak cocok maka dihapus dari kelompok subjek, sampai rasio mencapai 8;1. Akhirnya
kami mengoreksi sampel yang cocok untuk dimasukkan hanya satu saudara kandung setiap
keluarga karena saudara kandung mewakili observasi yang tidak bergantung. Protokol ini
menghasilkan 754 subjek perbandingan yang cocok.

Analisis sampel

Jumlah individu yang dipastikann ditargetkan untuk interview, dan didiagnosis dengan
gangguang bipolar(termasuk beberapa subtipe) telah dijelaskan pada tabel 1. Seluruh
partisipan menulis inform consent. Protokol penelitian telah disetujui oleh state
psychiatric institute and KPNC.

.
Derivation and Classificationof Maternal Smoking Data

4
data ibu-ibu yang hamil saat merokok telah dikumpulkan secara menyeluruh dengan
interview selama kehamilan pada CHDS. Pemaparan terhadap rokok diklasifikasikan
sebagai ibu hamil yang merokok setiap waktu selama hamil, kurangnya paparan merokok
didefinisikan inu yang hamil tanpa merokok.

Kovariat
Data dari umur kehamilan, edukasi, ras, dan alkohol te;ah dinilai dari interview
komprehensif selama kehamilan pada CHDS. Data kelahiran, berat badan lahir, umur
gestasi, jenis kelamin, tahun lahir, riwayat psikiatrik selama hamil, dan pengobatan selama
hamil telah dikumpulkan oleh staff CHDS pada rekam medis yang mana tersedia untuk
semua anggota kohort. Semua rieayat psikiatri selama kehamilan didiagnosis oleh dokter
dan dikumpulkan dari rekam medis menggunakan ICD coding.

Analisis statistik
Kesimpulan hubungan antara undividu ditampilkan pada tabel 1 dan 2 telah ditest
menggunakan chi square untuk variabel diskotomos dan T-test untuk variabel kontinu.
Hanya variabel yang berhubungan signifikan dengan paparan merokok prenatal atau
gangguan bipolar pada keturunan yang dimasukkan di model berikut. Hubungan antara
merokok selama hamil dan keturunannya yang mengalami gangguan bipolarsecara resmi
dites menggunakan model regresi logistik untuk mencocokkan.

Hasil

Ibu yang merokok selama kehamilan, dibandingkandengan mereka yang tidak, seperti ras
Kaukasiadan menggunakan alkohol selama kehamilan (Tabel 1). Mereka juga
memilikisedikit lebih tinggi dari psikopatologi. Psikopatologi yang parah(skizofrenia atau
gangguan psikotik lainnya ataudepresi) tidak bervariasi di seluruh kelompok.
Keturunanibu yang merokok selama kehamilan memiliki signifikanberat lahir rendah
dibandingkan mereka yang ibunya tidak merokok. Rerata gangguan bipolar antara anak
tidak berbeda olehkarakteristik ibu atau keturunan (Tabel 2). Keturunan dari merokok
selama kehamilan memilikihampir dua kali lipat risiko lebih besar untuk gangguan bipolar
(Tabel 3,Model A). Asosiasi ini dasarnya tetap tidak berubahsetelah disesuaikan untuk ras
ibu, penggunaan alkohol, riwayat kejiwaan, atau keturunan berat badan lahir (Tabel 3,
ModelB). Jumlah ibu yang merokok juga tidak berbedamenurut status gangguan bipolar
pada keturunannya, dengan 54,2% dariibu subyek kasus terpapar dan 60,5% dari ibu-
ibusubjek perbandingan terkena merokok setengah bungkus atau lebihper hari (x2= 0.69, p
= 0,44). Tak satu pun dari variabel di atasmengubah asosiasi utama untuk paparan pralahir
olehlebih dari 10%. Pencantuman semua kovariat atas keanalisis mengungkapkan bahwa
merokok selama kehamilan adalahprediktor terkuat dan hanya signifikan gangguan
bipolarketurunan (Tabel 3, Model C).

Akhirnya, kami menggunakan analisis bertingkat berdasarkan pada ada atau tidaknya
diagnosis gangguan bipolar telah dikaitkan dengan gejala psikotik. Di antara keturunan
tanpa ciri psikotik (N = 46)dan perbandingan cocok, rokok ibudikaitkan dengan risiko

5
lebih dari dua kali lipat lebih besar untukgangguan dalam rasio model penuh (odds =
kepercayaan 2,28, 95%interval [95% CI] = 1,20-4,31, p = 0,026). Di antara keturunan
denganfitur psikotik (N = 33) dan perbandingan cocok,ibu yang merokok tidak bermakna
dikaitkan dengan gangguan bipolar(rasio odds = 1,75, 95% CI = 0,79-3,87, p = 0,169).

Diskusi

Merokok selama kehamilan dikaitkan denganrisiko yang lebih besar sekitar dua kali lipat
untuk gangguan bipolar pada keturunan setelah memperhitungkan semua kovariat diuji.
Sejumlah penelitian, termasuk pada tingkat populasi, memilikihasil yang merugikan
didokumentasikandari periode kehamilan awal ke periode dewasa awal di antara keturunan
ibuyang merokok kronis selama kehamilan (5, 14). Baru-baru iniStudi kelompok kelahiran
Finlandia, misalnya, menemukan bahwa anak memiliki masalah emosional dan perilakudi
masa kecil, tingginya tingkat obat psikotropika digunakan, dan gangguan
penggunaannarkoba dan alkohol (5, 15). Meskipungangguan bipolar tidak secara khusus
diselidiki,tingkat yang lebih tinggi dari gangguan suasana hati yang diamati.Sebagian
besar psikopatologi yang terkait dengan kehamilancluster paparan tembakau sekitar
spektrum eksternalisasi,yang meliputi gangguan attention deficit hyperactivity(ADHD),
gangguan pemberontak oposisi, gangguan perilaku,dan gangguan penggunaan zat (6, 14,
16). Meskipun tidak diagnostikdiklasifikasikan sepanjang spektrum
eksternalisasi,gangguan bipolar berbagi beberapa karakteristik klinisdengan gangguan ini,
termasuk kurangnya perhatian, mudah tersinggung,hilangnya kontrol diri, dan
kecenderungan untuk obat dan alkoholgunakan (17, 18). Agitasi psikomotor dalam mania
mungkin jugabingung untuk kegiatan motor tinggi umum dihiperaktif subtipe ADHD (18).
Persepsi tak terkalahkan,antisociality, dan kenakalan yang diamati pada bipolargangguan,
gangguan perilaku, dan gangguan kepribadian antisosial(17). Di antara anak-anak dengan
ADHD, komorbiditasmelakukan gangguan dapat meningkatkan kemungkinan
berikutnyagangguan bipolar (19). Meskipun mekanismetidak sepenuhnya dipahami,
gangguan bipolar dapat berbagi beberaparisiko genetik dengan gangguan eksternalisasi
lainnya, sebagai studimelaporkan agregasi familial antara gangguan bipolar dankedua
ADHD (18, 20) dan gangguan perilaku (21). Oleh karena itu,meskipun sampel kecil
menghalangi kesimpulan formal,pengamatan kami dalam subyek kasus gangguan
bipolartanpa ciri psikotik konsisten dengan keseluruhanmenunjukkan hasil-hasil yang
paparan tembakau prenatalterkait dengan eksternalisasi daripada gangguan terkait psikotik
(22).

Kisaran eksternalisasi hasil yang diamati antara anak dari ibu yang merokok
mungkinmencerminkan tidak hanya heterogenitas farmakologistembakau (yang berisi
lebih dari 4.000 bahan aktif,banyak yang, termasuk nikotin, mudah
menyeberangipenghalang plasenta [23]), tetapi juga kompleksitas reseptor nicotinic
sendiri. Nicotinic acetylcholinereseptor terdiri dari sejumlah reseptor,termasuk pentamer
kombinasi diungkapkan secara individualsubunit (24). Reseptor nicotinic acetylcholine
menginervasi struktur otak depan dan terletak pada presynapneuron dopaminergik dan
noradrenergik,di mana mereka memodulasi plastisitas sinaptik dan memeliharasinyal yang
memadai dalam mengembangkankorteks (25). Nikotin, melalui stimulasi presinaptik,

6
dapatberinteraksi langsung dengan sirkuit yang terkait dengan suasana hatiregulasi dan
kontrol eksekutif (26). Paparan kronislanjut dapat memfosforilasi subunit menyebabkan
perubahan permanensensitivitas reseptor. Subtipe satu reseptorrelevan dengan
fenomenologi gangguan bipolaradalah reseptor nicotinic acetylcholine a7,
sebuahhomopentamer lima a7 subunit yang puncak ekspresidalam rahim (24) dan terlibat
dalam mengatur penghambatan kegiatan interneuronal melalui rilis GABA, berfungsi
darihipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA), dan sensorik, proses subkortikal semi otomatis
yang memungkinkaninformasi yang berguna untuk diekstraksi dari input sensorik (27).

Paparan pralahir dapat mengganggu sensorik, yang mengarah kegangguan dalam proses
kognitif dan perhatian terkaityang mulai terwujud pada masa bayi (3). Mutasi gen
CHRNA7telah dikaitkan dengan skizofrenia, gangguan bipolar,dan bipolar-jenis gangguan
schizoafektif (28), dan nikotinatagonis dapat menginduksi episode manik pada orang
dengan gangguan ini (29).Paparan nikotin juga dapat membatasi aliran darah plasenta,
menempatkan janin beresiko kekurangan gizi dan berat badan lahir rendah (30), yang
diduga penyebab dalam pengembangangangguan bipolar (22). Dengan demikian, dampak
dari paparan nikotin dapat beroperasi melalui beberapa jalur bersama.Akhirnya, nikotin
adalah salah satu dari ribuan senyawaberpotensi beracun dalam tembakau (31); lain
(misalnya, karbon monoksidadan Harmans) juga telah diketahui efek berbahaya dan
kemungkinanberkontribusi pada hasil yang merugikan diamati pada keturunannya.

Penelitian ini memiliki beberapa kekuatan. Pertama, ibu yang merokokditentukan secara
prospektif, selama kehamilan, dansehingga temuan tidak bisa menjadi hasil bias
retrospektif dalam pelaporan. Kedua, kami menggunakan wellcharacterizeddan populasi
berbasis kelompok kelahiran. Ketiga,subyek kasus yang luas ditindaklanjuti menggunakan
kombinasi prosedur yang ditujukan untuk memaksimalkanperekrutan. Keempat, diagnosis
gangguan bipolar dibuat secara langsung, terstruktur, wawancara berbasis penelitiandiikuti
dengan prosedur konsensus diagnostik yang sistematis.Sejumlah keterbatasan juga harus
diakui. Pertama,kita tidak bisa benar-benar memisahkan efek dalam kandungan
daripaparan postnatal, sebagai ibu yang merokok selamakehamilan juga lebih mungkin
untuk merokok setelah lahir atauhidup dengan mitra yang merokok. Kedua, adalah
mungkin bahwabeberapa ibu tidak dilaporkan merokok. Namun, kecualikesalahan
klasifikasi merokok juga terkait dengankemungkinan bahwa anak memiliki gangguan
bipolar. Keterbatasan ini diklaim akan mengurangi kemungkinanmendeteksi perbedaan.
Umumnya, korelasi antaratindakan biologis dan dilaporkan sendiri merokok di
kalanganibu hamil yang tinggi (32). Ketiga, interpretasi kausaltidak beralasan, sebagai
faktor ibu yang tidak terukur lainnya (misalnya, variasi genetik, kepribadian, HPA-axis,
peristiwa diet, kehidupan, dan gaya hidup selama atau setelah kehamilan,termasuk
merokok postnatal) serta riwayat psikiatri ayah mungkin telah memberi kontribusi pada
hubunganantara ibu merokok dan gangguan bipolarpada keturunannya. Keempat,
meskipun merokok dilaporkanprospektif, analisis ini bergantung pada keseluruhanukuran
merokok disediakan pada saat ibu yangwawancara, yang diberikan pada saat pendaftaran
ke dalam penelitian,dengan sebagian besar mendaftar selama pertama dan kedua trimester.
Kelima, yang berpengaruh bisa menjadimasalah mengingat ukuran sampel sederhana;

7
Namun, regresi diagnostik tidak dapat dilakukan karena terbatassumber daya. Akhirnya,
karena sejarah psikiatri ibudiperoleh dengan catatan medis daripada wawancara
langsung,ada kemungkinan bahwa beberapa diagnosis psikiatri yang tidak terjawab.
Namun, tidak mungkin bahwa ini akan secara sistematisbervariasi dengan sejarah
merokok.

Ini adalah studi pertama untuk pengetahuan kita ke dokumenhubungan antara paparan
tembakau prenatal dan bipolargangguan. Mengingat bahwa merokok selama kehamilan
adalahberpotensi dicegah dengan sejumlah langkah, termasukkampanye antirokok dan
perhatian yang lebih besarperilaku merokok selama kunjungan kebidanan, temuanbisa
memiliki kepentingan klinis. Namun, jika ibumerokok hanya berfungsi sebagai proxy
untuk perilaku yang lebih dalamatau gangguan genetik yang berhubungan dengan perilaku
adiktif yang mempengaruhi gangguan bipolar, penghentian mungkin tidak memilikiefek
pencegahan.

Meskipun paparan asap tidak bisa diacak, penelitian selanjutnya harus menggunakan
pendekatan yang lebih semi-eksperimentalyang akan membantu baik untuk membangun
kekhususan dan menguraikan efek teratogenik lain dari keluarga. Karena perempuan yang
merokok akan pastiberbeda dari mereka yang tidak pada berbagai perilaku danlangkah-
langkah genetik yang mungkin secara independenditularkan dari ibu ke anak, mengatasi
pengganggu sepertiefek tetap menjadi isu utama dalam studi prenataleksposur (33-35).
Memang, jika merokok menjadi kurang diinginkan,proporsi perokok dengan gangguan
kejiwaandiperkirakan akan meningkat (36). Akibatnya, paparan pralahirpengaruhnya
semakin sulit untuk memisahkan dari faktor lain yang terkait dengan gangguan kejiwaan.

Pada akhirnya, mengingat bahwa gangguan bipolar adalah gangguan yang kompleks, studi
paparan pralahir akan membutuhkan interpretasidalam konteks yang lebih besar dari
genetik dan lingkunganrisiko pada lintasan perkembangan, mengakui bahwarisiko ini
mungkin tidak independen dari yang lain.