Anda di halaman 1dari 5

SUBTYPING SCHIZOPHRENIA OLEH RESPON PERAWATAN: PENGEMBANGAN

ANTIPSIKOTIK DAN PERAN SENTRAL DARI GEJALA POSITIF

Jimmy Lee, MBBS, MMed (Psych), MCI1 ; Hiroyoshi Takeuchi, MD, PhD2 ; Gagan Fervaha, BSc3 ; Gwen Li
Sin, MBBS, MMed (Psych)4 ; George Foussias, MD, PhD, FRCPC5 ; Ofer Agid, MD5 ; Saeed Farooq, PhD,
MCPS (Psych), FCPS (Psych)6 ; Gary Remington, MD, PhD, FRCPC7

ABSTRAK
Kami baru-baru ini mengusulkan model untuk subtyping skizofrenia berdasarkan respon
pengobatan antipsikotik (AP). Bukti menunjukkan bahwa AP, baik lama maupun baru,
sebanding dalam hal efikasi; Namun, satu AP, clozapine, secara unik efektif dalam satu
subkelompok pasien (yaitu, mereka dengan treatment-resistant schizophrenia [TRS]). Ini
memungkinkan kami untuk membagi schizophrenia menjadi 3 kelompok spesifik: AP responsif,
clozapine responsif, dan resisten clozapine. Di sini, kami mengintegrasikan model ini dengan
kriteria saat ini terkait dengan TRS dan skizofrenia ultraresistant, yang disebut terakhir dalam
model kami sebagai resisten clozapine. Kami menyarankan beberapa modifikasi pada kriteria
yang ada, sejalan dengan bukti dan pola praktik saat ini, terutama menekankan perlunya fokus
pada gejala positif. Sementara AP dapat berdampak positif terhadap banyak dimensi yang
berkaitan dengan skizofrenia, itu adalah efeknya pada gejala positif yang membedakan mereka
dari psikotropika lainnya. Lebih lanjut, itu adalah gejala positif yang merupakan pusat resistensi
AP dan clozapine, dan orang-orang inilah yang menempatkan tuntutan terbesar pada sumber
rawat inap akut dan jangka panjang. Dalam menggerakkan pengembangan AP ke depan, kami
menganjurkan secara khusus berfokus pada gejala positif dan memanfaatkan bukti yang kami
miliki tentang 3 subtipe psikosis (yaitu, gejala positif) berdasarkan respon pengobatan,
melibatkan 3 bentuk patofisiologi yang dapat dibedakan. Sebaliknya, menyatukan kelompok-
kelompok ini berisiko mengaburkan perbedaan yang berpotensi dapat diidentifikasi. Posisi
seperti itu tidak menantang pentingnya blokade reseptor dopamin D2, tetapi lebih menyoroti
kebutuhan untuk lebih baik mengisolasi subkelompok lain yang membutuhkan sesuatu yang
lebih atau sama sekali berbeda.
Skizofrenia yang resisten terhadap pengobatan adalah konsep yang dikenal oleh klinisi
masa kini, dan terkait erat dengan clozapine. ni bukan kebetulan, karena pekerjaan seminal yang
melibatkan clozapine pada akhir 1980-an menetapkan kerangka kerja saat ini untuk
mendefinisikan TRS. Berdasarkan kriteria yang serupa, sejumlah bukti yang substantif telah
berevolusi sejak reintroduksi clozapine, dan sementara modifikasi telah disarankan, gejala
persisten dan jangka panjang dari fungsi yang buruk, meskipun beberapa percobaan AP, tetap
fundamental. Kemajuan berikutnya menuntut kita meninjau kembali konsep TRS untuk
memastikannya sejalan dengan pemikiran saat ini.

TREATMENT RESISTENT SCHIZOPHRENIA :


Sebuah Perspektif Historical
Diyakini bahwa laporan pertama dari TRS terjadi dalam konteks resistensi insulin.1
Namun, itu mengikuti pengenalan CPZ dan AP pada 1950-an bahwa istilah itu memperoleh
momentum, dan dalam satu dekade, terapi refraktori dibahas.2 Kriteria yang ditetapkan
mendefinisikan TRS pertama kali digunakan pada tahun 1966 dalam paper2 yang membahas
terapi skizofrenia yang resisten, yang termasuk berikut: gejala psikotik aktif, meskipun 2 tahun
terpajan AP, termasuk 6 bulan pengobatan fenotiazin pada dosis lebih besar daripada CPZ 600
mg atau trifluoperazine 80 mg sehari.
Kemajuan dalam pemahaman yang terkait dengan peran dopamine dalam psikosis,
khususnya blokade reseptor dopamin D2 dalam aktivitas AP, diterjemahkan ke fokus pada AP
konvensional berkemampuan tinggi. Khususnya, obat-obatan ini tidak lebih efektif daripada
rekan-rekan potensi rendahnya, meskipun profil efek sampingnya yang ditingkatkan dari
perspektif kardiovaskular menyebarkan praktik terapi dosis tinggi.3 Pedoman untuk evaluasi
clozapine di TRS menangkap ini, dengan setara CPZ dosis hampir dua kali lipat dari kriteria
1966.2,4

TREATMENT RESISTENT SCHIZOPHRENIA:


Kriteria Operasional
Pada akhir 1970-an, bukti sedang dipublikasikan mengenai perbandingan pendekatan
pengobatan yang berbeda, termasuk nonfarmakologi, memberikan bukti lebih lanjut bahwa
subkelompok yang lebih kecil akan tetap resisten terhadap pengobatan.5 Pada akhir 1980-an,
6
sebuah teks diterbitkan pada topik ini, termasuk bab oleh Philip May, menggarisbawahi
perlunya pendekatan sistematis yang akan mempertimbangkan adaptasi sosial serta pengurangan
gejala.7 Memang, May dan Dencker, 8 salah satu editor teks, telah berperan melalui tahun 1980-
an dalam menyatukan kelompok internasional untuk menangani refractoriness perawatan, sebuah
proses yang menghasilkan kriteria yang menyoroti 4 domain: gejala positif, gejala negatif, defisit
fungsional, dan kelebihan perilaku. Mereka menyoroti bahwa domain-domain ini dapat
berdampak secara berbeda, dan menganjurkan bahwa kerangka ini ditumpangkan pada kriteria
yang menangani penyakit dan tanggapan pengobatan. Secara khusus, orang harus sakit selama 2
tahun untuk menentukan kronisitas; tambahan, 3 percobaan AP diperlukan, masing-masing pada
dosis 1000 mg / hari setara CPZ atau lebih selama 6 minggu atau lebih pada tingkat steady state.
Argumen dibuat untuk TDM atau uji coba depot AP, serta intervensi psikososial berkelanjutan.
Tujuh tingkat refractoriness respons diidentifikasi dan didefinisikan: remisi klinis, remisi
parsial, sedikit resistensi, resistansi sedang, resistensi berat, refrakter, dan refrakter berat8. Skala
untuk menilai fungsi didiskusikan, tetapi tidak ada batasan jelas yang didefinisikan; sebaliknya,
penulis lebih menyukai penilaian klinis mengenai kapasitas fungsional.
Kriteria untuk clozapine di TRS menangkap esensi dari definisi ini, dengan sedikit
modifikasi.4 Mereka selaras dengan resistansi moderat tetapi diizinkan 3 percobaan selama 5
tahun, sesuai dengan perpanjangan dampak negatif penyakit mereka pada fungsi. Kriteria juga
menetapkan uji coba dari 2 kelas kimia tetapi menghilangkan persyaratan yang terkait dengan
TDM atau depot AP. Penelitian pengobatan selanjutnya telah menggunakan kriteria ini. Dua set
kriteria lainnya telah diterbitkan, baik menggunakan kriteria yang ada untuk clozapine sebagai
pondasi (Tabel 1) .9,10
Tabel 1 Perbandingan Kriteria Yang Dipublikasikan Untuk Resistensi Pengobatan Pada
Skizofrenia Dengan Kriteria Yang Diusulkan Untuk Kelayakan Clozapine

MENDEFINISI RESISTENSI TERAPI DALAM SKIZOFRENIA


Sejak clozapine diperkenalkan kembali, kelas baru dari AP atipikal berpikir untuk
menangkap farmakologi uniknya.11 Dengan beberapa dekade pengalaman klinis dan penelitian
yang sekarang tersedia, ini waktu yang tepat untuk merefleksikan bukti yang ada. Meskipun
tidak sepenuhnya konsisten, konsensus saat ini menyatakan bahwa clozapine secara klinis lebih
unggul dalam TRS12; Namun, efektivitasnya masih terbatas, mulai dari 30% hingga 70% .13 elain
itu, harapan awal bahwa clozapine dan AP berikutnya secara substansial berdampak pada
beberapa domain gejala yang mencirikan skizofrenia (misalnya, gejala negatif atau defisit
kognitif) telah ditentang.14
Temuan ini memerlukan perubahan dalam bagaimana resistensi pengobatan dibingkai,
dan kami baru-baru ini mengusulkan paradigma baru untuk mengklasifikasikan skizofrenia
berdasarkan respon pengobatan AP.15 Kami juga berpendapat bahwa ruang lingkup AP menjadi
buram karena klaim tentang khasiat mereka meluas ditandai dengan munculnya agen atipikal
yang lebih baru, hanya untuk menjadi marah selama bertahun-tahun berikutnya.16 Kami
menyoroti keunikan clozapine, yang tampak benar hanya dalam satu bentuk penyakit, TRS.
Akhirnya, kami mengemukakan kekhawatiran bahwa upaya untuk lebih memahami dasar
biologis risiko skizofrenia yang dikompromikan, dan pengembangan perawatan baru tertunda,
jika perbedaan klinis yang jelas dapat diidentifikasi ini tidak diakui dalam strategi penelitian.
Model yang kami usulkan berkisar pada gejala positif, dan premis di balik mengisolasi
mereka sangat mudah. Bukti yang tersedia menunjukkan bahwa AP bukan peluru ajaib;
tampaknya naif untuk membayangkan bahwa obat tunggal mampu mengobati secara efektif
beberapa domain gejala skizofrenia.17 Sama seperti bidang psikofarmakologi telah bergeser ke
pengembangan senyawa selektif untuk domain lain ini, pencarian obat yang lebih baik untuk
gejala positif harus melakukan hal yang sama. Kami memiliki bukti setidaknya 3 subtipe gejala
positif, dan mendiskusikan bagaimana ini dapat diintegrasikan dengan kriteria yang ada
khususnya yang terkait dengan TRS dan URS dalam tujuan mempercepat pengembangan AP

KLASIFIKASI BERDASARKAN RESPON PENGOBATAN


Tiga jenis skizofrenia diusulkan berdasarkan respon pengobatan: responsif AP, responsif
clozapine, dan resisten clozapine.15 Subtipe 2 terakhir membentuk subkelompok kualifikasi
clozapine, yaitu, bukan AP responsif. Ada kemungkinan bahwa populasi resistansi clozapine
mewakili lebih dari satu subkelompok; kami tidak memiliki informasi yang cukup mengenai
kelompok ini.18
Skizofrenia digambarkan sebagai heterogenus19 dan pendekatan semacam itu merupakan
portal yang berharga untuk memajukan garis pemikiran ini. Kerangka dasar yang mendetail yang
jelas diperlukan untuk memastikan dokter dan peneliti berbicara bahasa yang sama untuk
subtyping oleh respon pengobatan; pendekatan semacam itu merupakan penanda klinis, bukan
biologis, dan penggunaannya bergantung pada spesifisitas.