ACTUALIZACIÓN

Trastornos del metabolismo

del hierro y anemia ferropénica
S. González de Villambrosia, J. Núñez, B. González Mesones y A. Insunza
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. España. Instituto de
Investigación Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. España.

Palabras Clave: Resumen

- Hepcidina El hierro (Fe) es un elemento esencial en la mayoría de los procesos fisiológicos del organismo hu-
- Ferroportina mano. Su homeostasis depende del equilibrio entre la absorción intestinal y el control de las reser-
- Anemia ferropénica vas. La hepcidina, hormona reguladora de hierro, su receptor y el canal de hierro, ferroportina,
controlan su absorción, almacenamiento y distribución a los tejidos. La anemia ferropénica, la ane-
- Hemocromatosis
mia de trastorno crónica (ATC), también conocida como la anemia de la inflamación, y la hemocro-
matosis constituyen ejemplos comunes de trastorno del equilibrio del hierro. La anemia ferropéni-
ca y la ATC son consecuencia de un déficit y de una disminución de la disponibilidad de hierro, res-
pectivamente. La hemocromatosis se refiere al conjunto de enfermedades que cursa con
sobrecarga férrica, dentro de las cuales están las hereditarias (siendo la más frecuente la tipo I) y
las secundarias.

Keywords: Abstract
- Hepcidin Iron metabolism disorders and iron deficiency anemia
- Ferroportin
Iron (Fe) is an essential element in most physiological processes of the human organism. Its
- Iron deficiency anemia homeostasis depends on the balance between intestinal absorption and control of reserves. The
- Hemochromatosis iron regulatory hormone hepcidin, its receptor and the iron channel ferroportin control iron
absorption, storage and distribution to tissues. Iron deficiency anemia, anemia of chronic disorder
(ACD), also known as anemia of inflammation, and hemochromatosis are common examples of iron
balance disorder. Iron deficiency anemia and ACD are the result of a deficiency and a decreased
availability of iron, respectively. Hemochromatosis (HC) is referred to the group of diseases that
show iron overload, among which are the hereditary (the most common being the HC type I) and
secondary forms. .

Introducción Sin embargo, el Fe también puede dañar los tejidos al

El hierro (Fe) es un elemento esencial en la mayoría de los
procesos fisiológicos del organismo humano, desempeñando
un papel central en el metabolismo energético celular, con
implicación en la transferencia de electrones. Además, inter-
viene en el transporte de oxígeno y como catalizador de mu-
chas reacciones necesarias para el desarrollo, la diferencia-
ción y la proliferación celulares.
catalizar la reacción que convierte el oxígeno en iones de
peróxido (radicales libres) que dañan la membrana celular,
las proteínas y el ADN. Debido a esta capacidad reactiva, el
Fe en el organismo se encuentra unido a otras moléculas.
Fisiológicamente se presenta en dos formas: ferrosa (reduci-
da: Fe2+) y férrica (oxidada: Fe3+).
La homeostasis del Fe depende del equilibrio entre la ab-
sorción intestinal y el control de las reservas. La carencia de un

1202 Medicine. 2012;11(20):1202-11

 TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO Y ANEMIA FERROPÉNICA

sistema propio de eliminación puede facilitar su acumulación
en el organismo y el desarrollo de un estado de sobrecarga.
Los trastornos del Fe están relacionados con su equili-
brio o distribución. La anemia ferropénica, la anemia de en-
fermedad crónica (también conocida como la anemia de la
inflamación) y la hemocromatosis (HC) son ejemplos de este
principio.
Metabolismo del hierro
Distribución del hierro en el organismo
La cantidad total de Fe en el organismo de un adulto sano es
de 3 a 4 gramos. Debido a su capacidad reactiva, el Fe del
organismo nunca se halla en forma libre, sino siempre unido
a otras moléculas:
1. El grupo heme (hemoglobina, mioglobina, citocro-
mos, citocromo oxidasa, oxidasa homogentísica, peroxidasas
y catalasa). El 80% se encuentra como Fe “hemínico”.
2. Enzimas no hemínicas (ribonucleótido reductasa, fla-
voproteínas o proteínas sulfuradas).
3. Proteínas del metabolismo del Fe: apoferritina y trans-
ferrina (Tf).
Regulación del equilibrio (homeostasis)
La homeostasis sistémica del Fe implica un control meticu-
loso de la absorción intestinal, una utilización efectiva por la
eritropoyesis, un reciclaje eficiente del Fe procedente de los
hematíes senescentes y un control del almacenamiento por
los hepatocitos y macrófagos (fig. 1).
La absorción del Fe es regulada por las células del epite-
lio intestinal y el control de las reservas corre a cargo de un
sistema coordinado en el que intervienen varios comparti-
mentos de distribución y tres proteínas de gran importancia
funcional en el trasporte (Tf), reserva (ferritina) y utilización
por las células (receptores de transferrina).
Recientemente se han descubierto nuevas proteínas que
intervienen en la homeostasis del Fe, entre las que destaca la
hepcidina.
Papel de la hepcidina
Es una hormona peptídica que se une a la ferroportina, única
proteína transmembrana conocida que exporta el Fe a la cir-
culación, y que está presente en los enterocitos, macrófagos
y hepatocitos. La hepcidina activa la fosforilación de la ferro-
portina, provocando su internalización y degradación1,2. Al
eliminar la ferroportina de la membrana plasmática, dismi-

Fe3+ Fe2+ Intestino

Fe2+

Intestino

DMT1
Hígado
Ferrorreductasa

Fe-TF

Ferroportina Fe3+
Médula 2+
Bazo Fe Fe2+
ósea

Hm Ferroportina
senescentes FFB1
Fe2+

Fe-TF
Fe-oxidasa

STEAP3
Fe3+
Hematíes DMT1

Macrófago Eritroblasto

Fig. 1. Homeostasis del hierro. Adaptada de Andrews NC1.

Medicine. 2012;11(20):1202-11 1203

 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
Fe2+ Enterocito
DMT1
Macrófago
Ferroportina
Lisosomas
Ferroportina
Hepcidina
Fig. 2. Papel de la hepcidina. Adaptada de Andrews NC1.
nuye la exportación del Fe. Esto da lugar a una retención del
Fe en el epitelio intestinal, disminuyendo su absorción, y en
los macrófagos y hepatocitos disminuyendo su recirculación
y disponibilidad (fig. 2).
La hepcidina se produce en los hepatocitos y, dado su
pequeño tamaño, es excretada por los riñones de forma rápi-
da. Por ello, su regulación se realiza a nivel de su producción.
El procesamiento proteolítico de la prohormona se lleva a
cabo de forma no regulada3, pero la transcripción del gen
está fuertemente regulada. En modelos murinos se ha de-
mostrado un aumento de hepcidina en situaciones de sobre-
carga férrica, y una disminución en situaciones de déficit4-6.
Además, se han descrito otros factores que controlan la pro-
ducción de hepcidina, como las situaciones de infección e
inflamación, en las que la liberación de citocinas, como la
IL-6, ejerce un efecto estimulatorio3,4.
Absorción
La mucosa intestinal, sobre todo del duodeno y yeyuno
proximal, regula la absorción del Fe. Aproximadamente el
30% se absorbe de forma rápida como Fe heme, proceden-
te sobre todo de carnes y pescados, a través de la proteína
transportadora HCP1. El Fe restante, predominantemente
Fe3+ procedente de los vegetales, se absorbe con mayor di-
ficultad a través del transportador de metales divalentes
(DMT1). Su absorción aumenta con el ácido ascórbico y
disminuye con los tanatos (té y café), los fitatos (cereales)
y otras sustancias como oxalatos, calcio y fósforo (produc-
tos lácteos).
En el enterocito el Fe3+ es reducido por el citocromo b.
A continuación, el Fe2+ se transporta a la membrana basola-
teral y se exporta a la circulación a través de la ferroportina,
con la ayuda de dos ferroxidasas: la ceruloplasmina y su ho-
móloga unida a la membrana intestinal, la hefaestina. Estas
ferrooxidasas participan en la oxidación del Fe para su unión
a la Tf y en la estabilización de la ferroportina.
1204 Medicine. 2012;11(20):1202-11
Transporte
El Fe procedente de la mucosa in-
testinal se une a la Tf del plasma y
es distribuido por el organismo. La
Tf es una β globina con dos sitios
de unión para las moléculas de
Fe3+. Su función es la de transpor-
tar el Fe soluble y proteger contra
Fe2+ sus efectos tóxicos. De acuerdo con
la ocupación de los dos sitios de
unión del Fe, se distingue entre
la apotransferrina (libre de Fe), la
monotransferrina (una molécula de
Fe3+ Fe3+) y la ditransferrina (dos molé-
culas de Fe3+). Su proporción varía
dependiendo de la cantidad de Fe
disponible, pero normalmente el
30-35% de la Tf se halla saturada
por Fe. La concentración plasmáti-
ca de Tf oscila entre 250-450 mg/dl,
aunque en la práctica clínica en su
lugar se suele utilizar la capacidad
total de fijación de Fe (CTFH):
tras saturar la Tf con Fe, se mide la concentración del Fe
unido a proteína en el sobrenadante.
Utilización
El Fe penetra en la célula previa unión de la Tf al receptor
de la Tf (TfR), presente en numerosas células del organismo.
La síntesis del TfR se halla inversamente ligada a la de la
ferritina y resulta activada por la ferropenia e inhibida por el
grupo heme. La afinidad del TfR por la Tf depende del gra-
do de saturación de ésta, de forma que es mínima para la
apotransferrina y máxima para la ditransferrina. La utiliza-
ción del Fe transferrínico por las células se efectúa en seis
etapas:
1. Formación del complejo Tf-TfR.
2. Fusión de varios complejos Tf-TfR e internalización
por endocitosis, con formación de un endosoma.
3. Fusión del endosoma con una vesícula lisosómica y
formación de una vesícula ferritínica.
4. Liberación del Fe hacia el citoplasma facilitado por la
DMT1.
5. Desplazamiento de la vesícula ferritínica libre de Fe
hacia la superficie de la célula.
6. Liberación de la apotransferrina hacia el plasma por
exocitosis y reconstitución de los TfR para ser reutilizados.
Aunque muchos tejidos expresan TfR1, estudios genéti-
cos realizados en ratones han mostrado que sólo los precur-
sores eritrodes y linfoides y las células neuroepiteliales son
estrictamente dependientes del ciclo de la Tf.
Para formar el grupo heme, el Fe debe cruzar la mem-
brana mitocondrial, a través de un importador recientemen-
te identificado como mitoferrin o SLC25A37. Existe tam-
bién un mecanismo de entrada de Fe directamente desde los
macrófagos a los eritroblastos mediante un proceso de inva-
ginación-endocitosis.
Una vez en el interior del eritroblasto, el Fe es utilizado
en su mayor parte (80%) para la síntesis de hemoglobina, y
 TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO Y ANEMIA FERROPÉNICA
el resto (20%) se deposita en el citoplasma en forma de ferri-
tina y hemosiderina. Los eritroblastos con Fe citoplasmático
se denominan sideroblastos y su proporción normal oscila
entre el 20-60%.
Almacenamiento
El Fe de reserva puede hallarse bajo forma de ferritina o de
hemosiderina. La ferritina es una glucoproteína esferoidal
constituida por 24 subunidades con una cavidad central que
puede albergar hasta 4.500 átomos de Fe, en forma de agre-
gados de hidróxido fosfato férrico. Una cantidad muy peque-
ña de ferritina se glucosila y se libera al suero. Aparte de su
utilidad como indicador semicuantitativo de las reservas de
Fe, el papel biológico de la ferritina sérica es desconocido,
aunque existen receptores en linfocitos y otros tipos celula-
res.
La ferritina es también el precursor de hemosiderina, un
agregado heterogéneo de Fe, componentes lisosomales y
otros productos de digestión5. Es un compuesto insoluble
con mayor contenido en Fe que la ferritina, pero de recam-
bio metabólico mucho más lento. A diferencia de la ferritina,
tiende a formar agregados que pueden visualizarse mediante
la tinción de Perls.
Prácticamente, todas las células del organismo contienen
ferritina, pero sobre todo los eritroblastos, macrófagos y he-
patocitos. El Fe de reserva se distribuye en cantidades pro-
porcionalmente similares entre los macrófagos de la médula
ósea, bazo, hígado y músculo.
Anemia ferropénica
La anemia ferropénica se define como el descenso de he-
moglobina secundario a un déficit de Fe en el organismo. Su
desarrollo se produce en varias etapas:
1. Fase inicial o ferropenia prelatente, en la que se pro-
duce la depleción de Fe en los depósitos con sideremia nor-
mal. Sólo la ferritina plasmática se halla disminuida.
2. Fase de ferropenia latente, caracterizada por el descen-
so del Fe de depósito (ferritina plasmática) y del índice de
saturación de Tf (IST), con un nivel de sideremia variable,
aunque generalmente disminuido.
3. Eritropoyesis ferropénica y anemia por déficit de Fe.
Epidemiología
La anemia ferropénica sigue siendo un importante problema
de salud pública a nivel mundial, con un número estimado de
afectados en torno a los 2.000 millones. Los datos proceden-
tes de la Tercera Encuesta Nacional de Examen de Salud
(NHANES III 1988 a 1994) de Estados Unidos indicaban
que la anemia por deficiencia de Fe estaba presente en el
1-2% de los adultos y en el 3-5% de las mujeres en edad
fértil. La deficiencia de Fe sin anemia era más frecuente, ocu-
rriendo en el 11% de las mujeres en edad fértil y en el 4% de
los hombres ancianos. En este estudio, la prevalencia de ane-
mia ferropénica fue significativamente mayor en los adultos
mayores de 65 años.
Etiología
Las pérdidas fisiológicas de Fe son mínimas (aproximada-
mente 1-2 mg/día) y son únicamente compensadas por la
ingesta, con una capacidad de absorción bastante limitada.
Por ello, el aumento repetido, aunque sea pequeño, de las
pérdidas de Fe o el incremento en su consumo favorecen la
ferropenia. Además, el Fe tiene una alta concentración en los
hematíes, por lo que el sangrado es una causa común de fe-
rropenia. Un balance negativo entre la ingesta y el aumento
de las necesidades o las pérdidas puede tener una causa fisio-
lógica o patológica.
Causas fisiológicas
Destaca el aumento de los requerimientos de Fe que se pro-
duce durante la infancia, la adolescencia, la lactancia y el em-
barazo, o las pérdidas de sangre por la menstruación o los
partos durante la etapa fértil de la mujer.
Causas patológicas
Se pueden clasificar en varios grupos:
Pérdidas de sangre. Son la principal causa de déficit de Fe,
muchas veces en pequeñas cantidades de forma continua o
intermitente. Las pérdidas no evidentes en general son debi-
das a lesiones del tubo digestivo. Entre ellas destacan la úlce-
ra péptica sangrante, las lesiones gástricas por antiinflamato-
rios no esteroideos (AINE) y los tumores.
Disminución de la absorción. Es una causa relativamente
infrecuente de déficit de Fe, aunque puede observarse en
cuadros de malabsorción generalizada o aclorhidria. Recien-
temente se ha descrito que la infección por H. pylori, incluso
en ausencia de sangrado significativo, puede conducir a una
anemia ferropénica y a una mala respuesta a la ferroterapia
oral, y que su erradicación puede llevar a la corrección de la
anemia6. Otras dos causas descritas y no excepcionales de
anemia ferropénica y/o refractariedad al Fe oral son la enfer-
medad celiaca y la gastritis crónica atrófica.
Otras causas. Son menos frecuentes y entre ellas cabe men-
cionar:
1. Hemolisis intravascular en pacientes con hemoglobi-
nuria paroxística nocturna (HPN) o prótesis valvulares, que
se acompaña de hemoglobinuria y hemosidenuria, con la
consiguiente pérdida de Fe a través de la orina.
2. Hemosiderosis pulmonar.
3. Bypass gástrico por obesidad mórbida, al existir menor
disponibilidad de ácido gástrico y eludirse la absorción del
Fe en el duodeno.
4. Pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) y tra-
tamiento con eritropoyetina (EPO). La prevalencia de la
anemia se incrementa con cada estadio de IRC y es universal
en la fase final de la enfermedad renal. El déficit de EPO
coexiste con un déficit de Fe por disminución de la absorción
intestinal, pérdidas de sangre durante la hemodiálisis y ma-
yor incorporación del Fe a la hemoglobina por acción de la
EPO.
Medicine. 2012;11(20):1202-11 1205
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Defectos genéticos. Se han descrito defectos genéticos ra- TABLA 1

Causas de anemia por deficiencia de hierro
ros como causa de anemia ferropénica:
1. Las mutaciones en los genes que codifican DMT1 1. Dieta inadecuada
(SLC11A2) y la glutarredoxina 5 (GLRX5) se asocian con 2. Aumento de las necesidades
anemia microcítica hipocrómica autosómica recesiva7. Crecimiento corporal (infancia y adolescencia)
2. Dos formas genéticas de anemia ferropénica se asocian Menstruación
con sobrecarga de Fe fuera de la eritrón: el déficit de Tf y el Embarazo
déficit de ceruloplasmina8-10. Lactancia
3. Anemia ferropénica refractaria a Fe (IRIDA) debida a 3. Disminución de la absorción o transporte de hierro
un defecto en el gen de una proteasa que interviene en la Síndromes de malabsorción
regulación de la hepcidina (TMPRSS6). Bypass gátrico (obesidad)
Enfermedad celíaca
Infección por Helicobacter pylori

Manifestaciones clínicas 4. Pérdidas por hemorragia

Habitualmente son las propias de la anemia e incluyen dis-
minución de la tolerancia al esfuerzo, debilidad, astenia, pér-
dida de capacidad de concentración, irritabilidad, cefalea o
Gastrointestinal (úlcera péptica, hernia de hiato, ingesta de AINE, divertículos,
carcinoma)
Genitourinarias (carcinoma, hematuria, hemoglobinuria: HPN, hemólisis intravascular)
Respiratorias: carcinoma, hemosiderosis pulmonar, telangiectasias (enfermedad de
Rendu-Osler)

disnea. Por lo general, la anemia es de instauración lenta y 5. Flebotomías repetidas

Donantes de sangre
progresiva, por lo que suele ser bien tolerada, sobre todo en
Síndrome de Lasthenie de Ferjal
pacientes jóvenes, y muchas veces es un hallazgo casual. Exis-
Terapéuticas (policitemia vera)
ten otros síntomas que generalmente sólo aparecen ante un
6. Raras
proceso muy prolongado y que, actualmente, sólo se ven ra-
Defectos genéticos raros
ramente: pica (específica de la ferropenia) y pagofagia (deseo
Anemia facticia
compulsivo de comer hielo), trastorno tróficos epiteliales
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna.
(caída del cabello, coiloniquia, glositis atrófica, estomatitis
angular), disfagia (síndromes de Plummer-Vinson o de Pa-
terson-Kelly), escleróticas azules, “beeturia” (orina roja tras
la ingesta de remolacha), infecciones de repetición, etc.

Diagnóstico
La historia clínica completa, el hemograma, los índices de la
serie roja y el examen del frotis de sangre periférica habitual-
mente proporcionan un diagnóstico de presunción de ane-
mia ferropénica.
El diagnóstico final tiene dos aspectos fundamentales: el
de la ferropenia y el etiológico (tabla 1). Éste último es básico,
ya que, por ejemplo, una anemia ferropénica puede ser la pri-
mera manifestación de una neoplasia digestiva.
Para la confirmación de la naturaleza ferropénica de la
anemia se dispone de varias pruebas.

Concentración de ferritina plasmática Fig. 3. Frotis de sangre periférica de paciente con anemia ferropénica. Tinción de
Es un excelente indicador de la reserva de Fe en adultos sa- May Grünwald Giemsa. Imagen cedida por el Dr. Martín Sánchez.

nos, habiendo sustituido al estudio de médula ósea como

prueba estándar para el diagnóstico de déficit de Fe. La con-
centración de ferritina varía entre los 40 y 200 ng/ml en los
sujetos sanos, y se encuentra aumentada en situaciones de
sobrecarga férrica y en estados inflamatorios. Los niveles ba-
jos de ferritina indican una situación de déficit de Fe, no
existiendo ninguna otra causa. Una ferritina inferior a 30-40
ng/ml es indicativa de déficit de Fe, con una sensibilidad del
92-98% y una especificidad del 98%11,12. Los niveles inferio-
res tienen una sensibilidad más baja, aunque en adolescentes
el límite recomendado es de 12 ng/ml.
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la ferritina es
un reactante de fase aguda, y puede verse incrementado en
situaciones de infección, inflamación y cáncer. Por ello, en
pacientes con presencia concomitante de un estado inflama-
torio y un déficit de Fe, la ferritina puede tener un valor
“falsamente” normal, habiéndose descrito ferropenia con ci-
fras de ferritina de 60 y hasta 100 ng/ml. Una regla práctica
útil es multiplicar por tres el límite de la ferritina.
Sideremia, capacidad total de fijación de hierro e índice de
saturación de la transferrina
En los estados de déficit de Fe, la sideremia está reducida y los
niveles de Tf, generalmente valorados por la CTFH, están

1206 Medicine. 2012;11(20):1202-11

 TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO Y ANEMIA FERROPÉNICA

elevados. Por lo tanto, el IST (side- TABLA 2

Diagnóstico diferencial de la anemia ferropénica
remia/CTFH x 100) estará muy dis-
minuido. La precisión del IST para Anemia por Anemia
Valores normales Anemia ferropénica trastornos Talasemias
predecir la deficiencia de Fe sólo es crónicos sideroblástica

superada por la ferritinemia. VCM (80-98 fl) ↓ N ↑ ↓↓

HCM (26-33 pg) ↓↓ N Doble población ↓
Receptor soluble de la transferrina ADE ↑↑ ↑ ↑↑ N

El receptor soluble de la transferri- Hierro sérico

na (sTfR) proporciona una medida Hombres 80-180μg/dl ↓ ↓ No↑ No↑
cuantitativa del total de la actividad Mujeres 60-160 μg/dl

eritropoyética, dado que su concen- Transferrina (170-370 mg/dl) ↑ ↓ No↓ N

tración en suero es directamente IST (≥ 16%) < 10% > 10% ↑ N o↑

proporcional a la actividad eritro- CTFH (250-460 μg/dl) ↑ ↓ ↓ o N N o↓

poyética e inversamente proporcio- Ferritina (18-300 ng/ml)
nal a la disponibilidad del Fe en el ADE: amplitud de distribución eritrocitaria; CTFH:capacidad total de saturación de fijación de hierro; HCM: hemoglobina
corpuscular de saturación de transferrina; VCM: volumen corpuscular medio.
tejido. Por tanto, los pacientes con
deficiencia de Fe tienen incremen-
tados los niveles. Sin embargo, su valor no es superior al de la
ferritina y no está generalmente disponible.
Índice receptor soluble de la transferrina-ferritina
El cálculo del cociente entre el sTfR (expresado en mg/l) y
la ferritina (expresada en μg/l) o su logaritmo puede ser es-
pecialmente útil para la estimación de los depósitos de Fe en
estudios epidemiológicos y para la distinción entre anemia
ferropénica y anemia de trastorno crónico (ATC). Específi-
camente, un índice superior a 2 sugiere la primera y un índi-
ce inferior a 1 la segunda. Los pacientes con ambos subtipos
de anemia suelen tener un índice superior a 2.
Índices eritrocitarios
Principalmente, el volumen corpuscular medio (VCM) y la
hemoglobina corpuscular media (HCM) que estarán dismi-
nuidos, y el índice de amplitud de distribución eritrocitaria
(ADE) que estará elevado. El análisis morfológico de sangre
periférica confirma la anisocitosis y la microcitosis e hipo-
cromía (fig. 3).
Determinación de zinc-protoporfirina eritrocitaria
El último paso en la biosíntesis del heme es la adición de Fe
a la protoporfirina IX. Ante la ausencia de Fe, la protoporfi-
rina IX se unirá al zinc. Pero los niveles pueden verse eleva-
dos también en la anemia de inflamación y en la intoxicación
por plomo.
Estudio de médula ósea
La evaluación de la reserva de Fe mediante la tinción de
Perls en médula ósea sólo está indicada en casos excepciona-
les, cuando las determinaciones anteriores no hayan sido
concluyentes.
↓ ↑oN No↑ No↑
Talasemia
La historia familiar puede ser positiva. Es característico en-
contrar una eritrocitosis microcítica y unas reservas de Fe
adecuadas, además de un nivel elevado de hemoglobina A2
en los pacientes con beta-talasemia. Hay que destacar que en
caso de ferropenia no debe hacerse el estudio de talasemia
porque lo artefacta.
Anemia sideroblástica
También puede presentar hipocromía y microcitosis, pero el
patrón de Fe no es ferropénico. El diagnóstico se establece
por la demostración de sideroblastos en médula ósea con la
tinción de Perls. Las formas más comunes son adquiridas, ya
sea inducidas por fármacos o debidas a un síndrome mielo-
displásico.
Anemia de trastorno crónico
La distinción puede ser difícil, ya que la sideremia, la
CTFH, el IST, la ferritina y la determinación de zinc-
protoporfirina eritrocitaria (ZPP) pueden no diferenciarlos
claramente. En un caso típico de ATC, tanto la sideremia
como la CTFH estarán bajas, con un nivel normal o eleva-
do de ferritina, en contraste con la anemia ferropénica
(tabla 2). El índice sTfR-ferritina puede ayudar a separar
los dos trastornos y, en un futuro, los niveles de hepcidina
podrán ser decisivos.
La medición de otros reactantes de fase aguda, incluyen-
do la velocidad de sedimentación globular, el fibrinógeno y
la proteína C reactiva pueden ser útiles.
Cuando resulta muy complicado valorar si existe una
anemia mixta, con un componente ferropénico añadido a un
trastorno crónico conocido, puede estar justificada una prue-
ba terapéutica con Fe.

Diagnóstico diferencial Tratamiento

Depende de la presentación clínica y el análisis del frotis de
sangre, el hemograma completo y otras pruebas de laborato-
rio. La anemia de la inflamación crónica es el diagnóstico
alternativo más común. Las principales entidades a conside-
rar son la enumeradas a continuación.
El tratamiento de la anemia ferropénica incluye el trata-
miento etiológico, que es fundamental, el tratamiento susti-
tutivo con Fe y, en caso de anemia grave, la posibilidad
de corregir rápidamente la anemia mediante la transfusión de
hematíes. En este último aspecto, hay que destacar que la

Medicine. 2012;11(20):1202-11 1207

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 3 su absorción, como los fosfatos, fi-

Tipos de preparaciones de hierro en el tratamiento de la anemia ferropénica
tatos y tanatos. También el uso de
Compuestos Nombre comercial Presentación Fe elemento por unidad (mg) ciertos antibióticos, como quino-
Compuestos ferrosos (hierro II) lonas o tetraciclinas, y los antiá-
Ferroglicina, sulfato Ferbisol Cáps. gastror 567,66 mg 100 mg
cidos dificultan su absorción. Por
Ferrosanol Cáps. gastror 567,66 mg 100 mg
ello, se recomienda la administra-
Glutaferro gotas Got. 170 mg/ml 30 mg/ml ción del Fe una hora antes o dos
Fumarato Foliferron Grag. 33 mg horas después de la ingesta, y el
Glucoheptano Normovite antianémico Cáps. 33 mg doble de tiempo respecto a la toma
Grag. 33 mg de antiácidos. Sí es cierto que el
Sol. 16,5 mg/5 ml zumo de naranja no perjudica y
Gluconato Losferron Comp. eferv. 695 mg 80 mg puede favorecer la absorción del
Lactato Cromatonbic ferro Vial beb. 300 mg 37,5 mg Fe, al igual que la vitamina C.
Sulfato Fer In Sol Got. 125,1 mg/ml 25 mg/ml El Fe se absorbe mejor como
Fero gradumet Comp. lib. contr. 525 mg 106 mg sal ferrosa (Fe2 +), por lo que de-
Tardyferon Grag. 256 mg 80 mg ben evitarse los preparados con sal
Compuestos férricos (hierro III) férrica (Fe 3+).
Ferrimanitol ovoalbúmina Ferroprotina Sobr. 300 mg 40 mg La dosis oral diaria recomen-
Kylor Amp. beb. 100 mg 20 mg dada en los adultos está en el inter-
Profer Sobr. 300 mg 40 mg valo de 150 a 200 mg/día de Fe
Sobr. 300 mg 40 mg elemental, sin que haya evidencia
Ferrocolinato Pdertonic Amp. beb. 500 mg 56 mg de que una preparación de Fe es
Amp. beb. 1 g 112 mg
más efectiva que otra. Aproxima-
Succinilcaseína Ferplex Vial beb. 800 mg 40 mg
damente el 10-20% de los pacien-
Perrocur Vial beb. 800 mg 40 mg
tes pueden quejarse de náuseas,
Lactoferrina Vial beb. 800 mg 40 mg
estreñimiento, malestar epigástri-
Hierro parenteral
co y/o vómitos. En este caso, se
Hierro, gluconato Ferrlecit Amp. 62,5 mg/5 ml 62,5 mg
pueden ofrecer distintas opciones:
Hierro (III), plimaltosa Intrafer Amp. intr. 100 mg/2 ml 100 mg
tomar una preparación que con-
Hierro (III), sacarosa Venofer Amp. 100 mg/5 ml 100 mg
tenga una dosis más pequeña de Fe
Feriv Amp. 100 mg/5 ml 100 mg
elemental, cambiar de comprimi-
dos a una preparación en solución,
ir aumentando gradualmente la
indicación no la marca la cifra de hemoglobina sino la clínica del dosis desde un comprimido al día
paciente. Es muy frecuente que pacientes jóvenes, especial- según la tolerancia o ingerirlo con las comidas, aunque esto
mente mujeres, se presenten con cifras muy bajas de hemo- disminuirá la absorción.
globina (por ejemplo de 5 a 8 g/dl) pero con una tolerancia
clínica buena, y en estos casos no está indicada la transfusión. Tratamiento con hierro parenteral
Sí estará indicada en casos con inestabilidad hemodinámica Está indicado en las siguientes situaciones:
o signos de isquemia, que generalmente corresponden a san- 1. Intolerancia grave al Fe oral.
grado activo. 2. Necesidades de Fe superiores a las aportadas con la
Respecto al tratamiento sustitutivo, la elección del ferroterapia oral, debido a la presencia de un sangrado con-
preparado de Fe depende de la agudeza de la enfermedad, tínuo.
así como de la capacidad del paciente para tolerar la vía 3. Pacientes con problemas de malabsorción.
oral. Dado que el tratamiento oral es simple, barato y re- 4. Enfermos en diálisis: el Fe parenteral ha demostrado
lativamente no tóxico, todos los pacientes con deficiencia su ventaja en diferentes estudios.
de Fe, ya sea sintomática o no, deben ser tratados con La respuesta hematológica al tratamiento con Fe paren-
preparados orales. El tratamiento parenteral es más com- teral no es más rápida que la respuesta al Fe oral14.
plejo y costoso, y puede estar asociado con reacciones ad- En este momento, hay cuatro preparados parenterales
versas graves. aprobados para su uso en los Estados Unidos. Una quinta
preparación (Fe carboximaltosa) ha sido recientemente in-
Tratamiento con hierro oral troducida en Europa (tabla 3).
Hay algunos principios simples que rigen su uso13, y que se El cálculo de la dosis a administrar se basa en la fórmula:
indican a continuación. dosis (mg de Fe elemento) = △Hb (g/dl) x peso (kg) x 2,2 +
El Fe se absorbe mejor en el duodeno y el yeyuno proxi- 1.000, siendo △Hb, el aumento deseado de hemoglobina (en
mal. Por lo tanto, las cápsulas entéricas recubiertas de libera- g/dl).
ción sostenida son fuentes menos eficientes de Fe. Los principales efectos secundarios son locales como el
Las sales de Fe no se deben administrar con alimentos, dolor en la zona de inyección y la tromboflebitis. También
porque numerosos factores presentes en la dieta perjudican existen efectos sistémicos como artralgias y fiebre (hasta en

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 TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO Y ANEMIA FERROPÉNICA
TABLA 4
Clasificación de los síndromes de sobrecarga de hierro
Hemocromatosis hereditaria (HH)
HFE-relacionada: emocromatosis tipo I
Homocigoto: C282Y/C282Y(80-85%)
Hetocigoto: C282Y/H63D; C282/S65C
No HFE relacionada: < 5%
HH tipo II o hemocromatosis juvenil
Tipo IIA: mutación en hemojuvelina (HJV)
Tipo IIB: mutación en hepcidina (HAMP)
HH tipo III: mutaciones en el gen del receptor de transferrina 2 (TFR2)
HH tipo IV: mutaciones en el gen de la ferroportina (SLC40A1)
Sobrecarga férrica secundaria
Enfermedades hematológicas: talasemia mayor, anemias sideroblásticas, anemia
hemolítica crónica, aplasia medular, enzimopatías y esferocitosis
Administración parenteral de hierro: politrasfusión y administración de hierro
parenteral
Enfermedad hepática crónica: porfiria cutánea tarda, hepatitis B, hepatitis C,
esteatosis hepática, hepatitis origen OH y post-shunt porto-cava
Síndrome metabólico
Miscelánea
Sobrecarga de hierro neonatal; aceruloplasminemia y atransferrinemia congénita
un tercio de los pacientes) y otros menos frecuentes como
hipotensión, cefalea, náuseas y vómitos. La complicación
más grave es la reacción anafiláctica, descrita sobre todo con
Fe dextrano y que, con los preparados actuales, se produce
con una frecuencia menor de uno por millón.
Hemocromatosis
El término HC engloba un conjunto de síndromes que se
caracterizan por la sobrecarga crónica de Fe. Existen HC he-
reditarias (HH) que se clasifican en base a los genes afectados
por las mutaciones, y causas secundarias de HC (tabla 4).
Etiopatogenia
En base a los conocimientos actuales podemos diferenciar
tres tipos de afectación en la HH. En primer lugar, las
mutaciones en el propio gen de hepcidina. En segundo
lugar, las mutaciones en los genes que codifican para HFE,
TfR2 y hemojuvelina que afectan a las vías de señalización
que regulan la expresión de la hepcidina. Por último, las
mutaciones en el gen que codifica la ferroportina (SL-
C40A1) que puede causar HC, tanto por defecto (subtipo
A), como por insensibilidad a la regulación de la hepcidina
(subtipo B).
Manifestaciones clínicas
Se caracterizan por un conjunto de síntomas y signos que
no aparecen hasta algunos años después de iniciada la so-
brecarga de Fe. Los síntomas iniciales suelen ser astenia,
dolor abdominal, pérdida de la libido con impotencia y
artralgias (especialmente segunda y tercera articulación
metacarpofalángicas). Los signos más tardíos son cirrosis
hepática, precedida de fibrosis y con un alto riesgo de de-
sarrollo de hepatocarcinoma, hiperpigmentación cutánea,
diabetes mellitus y miocardiopatía, con insuficiencia car-
díaca y arritmias. Los portadores heterocigotos carecen de
estas manifestaciones clínicas; sin embargo, algunos estu-
dios sugieren un riesgo aumentado de desarrollo de enfer-
medades como la diabetes, el cáncer de colon y enfermeda-
des hematológicas.
Diagnóstico
Incluye pruebas genéticas, estudios séricos de Fe, técnicas
radiológicas, biopsia hepática y evaluación de la respuesta a
la flebotomía o quelación (fig. 4). La sospecha diagnóstica
puede venir de una historia familiar positiva15.
Pruebas genéticas
Análisis mutacional de C282Y y H63D. De los pacientes con
genotipo C282Y/C282Y, homocigotos para HH, el 70%
tendrá una expresión fenotípica y menos del 10% presentará
una sobrecarga grande de Fe asociada a daño orgánico. De
los pacientes con genotipo C282Y/H63D, heterocigotos
compuestos, aproximadamente el 60% tienen un grado in-
termedio de sobrecarga de Fe, y el 35% tienen niveles nor-
males.
Estudios séricos del hierro
Las directrices de 2011 de la Asociación Americana para el
Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD)16 estable-
cen como niveles de corte adecuados para la detección de
pacientes con sobrecarga de Fe una saturación de la Tf supe-
rior a 45% y una ferritina sérica mayor de 200 ng/ml en
hombres y de 150 ng/ml en mujeres.
Biopsia hepática y pruebas de imagen
La prueba definitiva para el diagnóstico de la sobrecarga de
Fe hepático y sus consecuencias es la biopsia hepática, reco-
mendada en pacientes homocigotos C282Y con elevación de
ALT y AST o con ferritina superior a 1.000 μg/dl. Sin em-
bargo, los estudios de imagen no invasivos, como la tomo-
grafía computadorizada y las mediciones por resonancia
magnética T2* y R2 se han convertido en pruebas cada vez
más precisas para determinar el depósito de Fe, tanto hepá-
tico como cardiaco, sustituyendo a la biopsia hepática.
Diagnóstico diferencial
Aunque la HC tipo 1 es la más frecuente, dentro de este
grupo de síndromes es necesario tener en cuenta el resto de
causas de sobrecarga férrica, dentro de las cuales se incluyen
enfermedades hepáticas (hepatitis viral crónica, hepatopatía
alcohólica y esteatohepatitis no alcohólica), enfermedades
inflamatorias, neoplasias, y el síndrome metabólico (obesidad
abdominal, dislipidemia, hipertensión y resistencia a la insu-
lina). La aparición aguda de niveles muy altos de ferritina
Medicine. 2012;11(20):1202-11 1209
 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

hemoglobina y la ferritina cada dos

flebotomías.
Pacientes sintomáticos o
asintomáticos:
- Función hepática alterada Tratamiento con quelantes del
- Sospecha de afectación
orgánica y alteraciones Familiares de hierro
analíticas y/o radiológicas primer grado de Es una alternativa en pacientes
que sugieran sobrecarga de Fe pacientes con HH
Población a estudio que no pueden ser tratados con
flebotomías, que incluyen pacien-
Saturación de transferrina y ferritina tes anémicos dependientes de trans-
fusiones (por ejemplo, la talasemia,
No más anemia de células falciformes, sín-
estudios drome mielodisplásico) y pacientes
IST < 45% y ferritina normal IST ≥ 45% y/o ferritina elevada
orientados
a HH no anémicos que no toleran las fle-
botomías (por ejemplo, afectación
Genotipo HFE
cardíaca grave y/o una situación he-
modinámica inestable). Dispone-
Heterocigoto C282Y/H63D Homocigoto C282Y/C282Y
mos de tres quelantes aprobados en
o C282Y/S65C Europa: deferoxamina, deferiprona
y deferasirox.
Ferritina < 1.000 μg/l Ferritina > 1.000 μg/l Deferoxamina parenteral es el
y enzimas hepáticas y enzimas hepáticas tratamiento de elección en la so-
normales elevadas
brecarga de Fe secundaria a eritro-
Descartar otras causas poyesis ineficaz. Numerosos estu-
de enfermedades
hepáticas y/o ± Flebotomía + Biopsia hepática dios han documentado su eficacia
terapéutica para medir la
hematológicas +
concentración de en la β-talasemia. Dada su escasa
biopsia hepática
hierro e histología vida media, se administra por vía
subcutánea en infusión nocturna
Fig. 4. Algoritmo de diagnóstico y tratamiento de las hemocromatosis. HH: hemocromatosis hereditaria; IST: de 8-12 horas (5-7 noches por se-
índice de saturación de la transferrina. mana) mediante bomba, en dosis
de 40 mg/kg/día, lo que consigue
una excreción urinaria de Fe de 2
g/día. Su uso está limitado por el
puede verse en la artritis idiopática juvenil, lupus eritematoso coste, la necesidad de vía parenteral y la neurotoxidad.
sistémico, infección oportunista en paciente con el virus de Deferiprona se administra por vía oral y ha demostrado en
la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis aguda y linfo- varios estudios ser más útil que deferoxamina como quelante
histiocitosis hemofagocítica. del Fe cardíaco, pero no de Fe hepático, y sin producir ba-
lance negativo de Fe en todos los pacientes, por lo que re-
cientemente se ha propuesto su uso combinado con defe-
Tratamiento roxamina. Una de las principales desventajas de deferiprona
es el riesgo de neutropenia y, con menor frecuencia, de
Con la instauración temprana de medidas terapéuticas se agranulocitosis, lo que obliga a realizar controles analíticos
puede conseguir una esperanza de vida normal, sin disminu- semanales.
ción de la calidad de vida. Con el tratamiento disminuyen la Recientemente, ha sido aprobado otro quelante oral
hiperpigmentación y las transaminasas, y pueden desapare- para el tratamiento de sobrecarga de Fe secundaria a eri-
cer las artralgias; sin embargo, no desaparecen las alteracio- tropoyesis ineficaz, que es deferasirox. Se están realizando
nes endocrinas y el riesgo de hepatocarcinoma si la cirrosis estudios sobre su uso potencial en HH. Hasta el momento
está ya instaurada, por lo que, en este caso, se recomiendan parece demostrada su eficacia, destacando ventajas como la
controles para detectar su aparición. administración oral, la buena tolerancia y la cobertura que-
lante durante 24 horas. Entre los efectos adversos más fre-
Flebotomías cuentes se encuentran las molestias gastrointestinales, el eri-
Constituyen la principal medida terapéutica para reducir la tema cutáneo y un aumento reversible de la creatinina que
sobrecarga férrica16,17. Están indicadas en todos los pacientes exige monitorización de la función renal durante su adminis-
con ferritina superior a 300 ng/ml. El tratamiento consta de: tración.
1. Fase inicial: una a dos flebotomías semanales hasta al-
canzar una ferritina de 50-100 ng/ml, acompañadas de con-
troles mensuales de la hemoglobina, IST y ferritina.
2. Fase de mantenimiento: flebotomías cada 1-4 meses, Conflicto de intereses
según las necesidades del paciente, para mantener el objetivo
de ferritina de 50-100 ng/ml. Se recomienda monitorizar la Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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 TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO Y ANEMIA FERROPÉNICA
Bibliografía
r Importante rr Muy importante
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
✔1. rr Andrews NC. Forging a field: the golden age of iron biology.
✔
Blood. 2008;112(2):219-30.
2. rr Ganz T. Hepcidin and iron regulation, 10 years later. Blood.
2011;117(17):4425-33.
✔3. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, Danan JL, Bigard X, Devaux I, et al. The
gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by ane-
mia, hypoxia, and inflammation. J Clin Invest. 2002;110:1037-44.
✔
4. Weinstein DA, Roy CN, Fleming MD, Loda MF, Wolfsdorf JI, Andrews NC.
Inappropriate expression of hepcidin is associated with iron refractory anemia:
implications for the anemia of chronic disease. Blood. 2002;100:3776-81.
✔
5. Wixom RL, Prutkin L, Munro HN. Hemosiderin: nature, formation and
significance. Int Rev Exp Pathol. 1980;22:193.
✔
6. Marignani M, Angeletti S, Bordi C, Malagnino F, Mancino C, Delle Fave G,
et al. Reversal of long-standing iron deficiency anaemia after eradication of
Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol. 1997;32:617-22.
✔
7. Mims MP, Guan Y, Pospisilova D, Priwitzerova M, Indrak K, Ponka P, et
al. Identification of a human mutation of DMT1 in a patient with micro-
cytic anemia and iron overload. Blood. 2005;105:1337-42.
✔
8. Beutler E, Gelbart T, Lee P, Trevino R, Fernández MA, Fairbanks VF.
Molecular characterization of a case of atransferrinemia. Blood. 2000;
96:4071-4.
✔
9. Trenor CC 3rd, Campagna DR, Sellers VM, Andrews NC, Fleming MD.
The molecular defect in hypotransferrinemic mice. Blood. 2000;96:
1113-8.
✔
10. Harris ZL, Takahashi Y, Miyajima H, Serizawa M, MacGillivray RT, Git-
lin JD. Aceruloplasminemia: molecular characterization of this disorder
✔
of iron metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92:2539-43.
11. Mast AE, Blinder MA, Gronowski AM, Chumley C, Scott MG. Clinical
utility of the soluble transferrin receptor and comparison with serum fe-
rritin in several populations. Clin Chem. 1998;44:45.
✔
12. Punnonen K, Irjala K, Rajamäki A. Serum transferrin receptor and its
ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency. Blood.
1997;89:1052.
✔
13. Goddard AF, James MW, McIntyre AS, Scott BB; British Society of Gas-
troenterology. Guidelines for the management of iron deficiency anae-
mia. Gut. 2011;60:1309.
✔
14. Kalantar-Zadeh K, Höffken B, Wünsch H, Fink H, Kleiner M, Luft FC.
Diagnosis of iron deficiency anemia in renal failure patients during the
post-erythropoietin era. Am J Kidney Dis. 1995;26:292.
✔
15. van Bokhoven MA, van Deursen TB, Swinkels DW. Diagnosis and mana-
gement of hereditary hemochromatosis. Br Med J. 2011;342:218.
✔
16. Bacon BR, Adams PC, Kowdley KV, Powell LW, Tavill AS; American As-
sociation for the Study of Liver Diseases. Diagnosis and management of
hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association
for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2011;54:328.
✔
17. Adams PC, Barton JC. How I treat hemochromatosis. Blood. 2010;
116:317.
Medicine. 2012;11(20):1202-11 1211