Investigación
Revisión
LA MEMBRANA DE LA CÉLULA ESTRUCTURA
FLUIDA-MOSAICO Y METÁSTASIS DEL CÁNCER
Garth L. Nicolson
ABSTRACTO
Las células cancerosas están rodeadas por una
membrana de líquido mosaico que proporciona una
barrera estructural altamente dinámico con el
microambiente, filtro de la comunicación y el
transporte, receptor y la plataforma de enzima. Esta
estructura forma debido a las propiedades físicas de
sus componentes, que pueden moverse
lateralmente y de forma selectiva dentro del plano
de la membrana y asociarse con componentes
similares o diferentes, formando dominios
específicos y funcionales. Con los años, se han
acumulado datos sobre las cantidades, las
estructuras y movilidades de los constituyentes de
la membrana después de la transformación y
durante la progresión y la metástasis. La
información más reciente ha demostrado la
importancia de los dominios de membrana
especializadas, tales como balsas de lípidos,
complejos de proteína-lípido, complejos
INTRODUCCIÓN
Las membranas celulares representan importantes
barreras celulares y estructuras de primer contacto
de las células normales y cancerosas. Señales
extracelulares de iones, hormonas, citoquinas,
enzimas, factores de crecimiento y de la motilidad,
los receptores, la matriz extracelular (ECM), otros
elementos del estroma, y vesículas de membrana
subcelular deben interactuar primero con la
membrana celular para iniciar los procesos de
señalización. Por lo tanto, las membranas celulares
o de plasma son filtros celulares que pueden
transmitir selectivamente señales y sustancias de
fuera de las células y de las células adyacentes en el
interior de una célula. A la inversa, también pueden
liberar las señales y las moléculas a otras células y la
micro y macro ambiente en un proceso complejo
que se ha denominado "la biología célula social" (1).
Además, las células están compartimentadas en
orgánulos por diversas estructuras de la membrana
intracelulares que son responsables de la
biosíntesis, la producción de energía, la replicación,
el transporte, el reciclaje, la destrucción, la
secreción, y otras actividades celulares.
sobre el Cáncer
receptores, invado podios, y otras estructuras
celulares en el proceso maligno. En la descripción de
la macro estructura y la dinámica de las membranas
plasmáticas, las estructuras del cito esqueleto
asociadas a la membrana y la matriz extracelular
también son importantes, lo que limita el
movimiento de componentes de la membrana y
actuar como puntos de tracción para la motilidad
celular. Estas asociaciones pueden ser alteradas en
las células malignas, y probablemente también en
las células normales circundantes, la promoción de
la invasión y colonización metastásica. Además, los
componentes pueden ser liberados a partir de
células como moléculas secretoras, enzimas,
receptores, grandes complejos macromoleculares,
vesículas de membrana, y los exosomas que pueden
modificar el microambiente, proporcionar
específica diafonía, y facilitar la invasión, la
supervivencia y el crecimiento de células maligna
Las membranas celulares están implicadas
íntimamente en los eventos bioquímicos que
definen tipos de cáncer y, en particular, son
intensamente involucrados en la metástasis del
cáncer (2). Además, el establecimiento de las
metástasis también requiere una compleja
interacción entre células malignas, células
normales, estroma, y ECM en sus nuevos
microambientes, y estas interacciones están
mediadas principalmente a través de las
membranas celulares (3).
PROPIEDADES FÍSICAS DE LAS MEMBRANAS
CELULARES
Un concepto importante que mantiene la
estructura de la membrana celular es que los
componentes de membrana anfipáticas auto
asociarse de excluir las interacciones del agua en
sus superficies hidrófobas, mientras que las
porciones hidrófilas de sus estructuras interactúan
con el entorno acuoso (4). Por lo tanto, la
membrana glycerolphospholipids auto ensamblan
para formar bicapas lipídicas (5) debido a la energía
proporcionada por el efecto hidrófobo y fuerzas de
van der Waals ( 6). Proteínas de la Membrana
globulares integrales interactúan con los lípidos de
membrana a través de sus estructuras de acilo
debido a las fuerzas hidrófobas y mucho menos a las
interacciones hidrofílicas entre grupos de cabeza de
lípidos y aminoácidos hidrófilos de proteína (4, 6, 7).
Las proteínas de membrana son operacionalmente
de tres tipos: integrales, periféricos, y asociada a la
membrana (7). Proteínas integrales son globular y
fuertemente unido a las membranas de las fuerzas
principalmente hidrófobos e intercalado en la
bicapa lipídica de la membrana, mientras que las
proteínas de membrana periféricas están unidos a
las membranas por fuerzas electrostáticas o de otro
tipo. Proteínas de membrana periféricas pueden ser
removidos de las membranas sin destruir la
microestructura de la membrana de base y son
importantes para proporcionar sitios de unión de
membrana, andamios, la inmovilización o
estructuras de membrana de soporte,
componentes de curvatura de promoción de la
membrana, y los puntos de conexión de los enzimas
solubles y moléculas de señalización (7, 8).
Cuando la membrana se distorsiona, deformado,
comprimido o expandido, diferentes fuerzas y
componentes reaccionan a las perturbaciones
físicas (9, 10). Por ejemplo, ciertas proteínas de
membrana periférica pueden unirse y causar la
deformación mediante la formación de haces de
alfa-helicoidal en forma de media luna que se unen
a las membranas a través de electrostática y algunas
interacciones hidrofóbicas (9), causando una
curvatura por flexión membranas para adaptarse a
la estructura de proteínas periférica (9, 10).
La tercera clase de proteínas de membrana se aisló
a menudo con las membranas celulares, pero que
en realidad no son proteínas de membrana (7). Se
trata de estructuras de señalización del
citoesqueleto y asociados en la superficie de la
membrana interna de la célula, y en la superficie
exterior que incluyen ciertos componentes de ECM.
Estos componentes asociados a la membrana son
partes de estructuras dinámicas implicadas en las
membranas de estabilización (y por lo tanto células)
y componentes de la membrana de inmovilización.
Son especialmente importante en las actividades
celulares, tales como la adhesión celular y la
motilidad, el crecimiento, la endocitosis, exocitosis,
la transducción de señales, y otras actividades
importantes (11, 12).
EL FLUIDO-MOSAICO MODELO DE LAS
MEMBRANAS CELULARES
Propuso por primera vez en 1972, el modelo de
membrana de líquido mosaico (8) ha demostrado su
utilidad en la descripción de la estructura básica de
la membrana celular nanoescala durante más de 40
años (11). Aunque este modelo ha sido
notablemente consistente con los datos recogidos
en las membranas biológicas desde 1925, era
inevitable que el modelo original no podría explicar
aspectos de la dinámica de la membrana. Por
ejemplo, los conceptos que la membrana de
dominios y estructuras asociadas a la membrana de
células son importantes en el control de las
movilidades laterales y la distribución de proteínas
de la membrana celular aún no se descubrieron (11-
14).
Modelos de estructura de la membrana celular
producen pocos años después de que el modelo
original (8) eran mucho menos homogénea (7).
Contenían información adicional sobre proteínas y
lípidos agregaciones y su segregación en dominios
de membrana, citoesqueleto y ECM interacciones,
entre otras características (7, 11). Sin embargo, en
posteriores revisiones del modelo de fluido-
mosaico, todos los elementos básicos a nivel de
nanoescala se retuvieron (11-14). Sin embargo, los
arreglos de lípidos y proteínas en estructuras más
compactas y dominios que maximizaron su
naturaleza mosaico junto con la adición de
membrana organización jerárquica dinámica
producen una descripción mucho más detallada de
su organización (Fig 1A. ;. Refs 11-14).
Una célula cancerosa hipotético proceso de cambio
a un fenotipo invasivo y comenzar el proceso de
invasión. A, una representación de la membrana
celular que contiene estructuras de dominios de
membrana y citoesqueleto asociada a la membrana
y las estructuras extracelulares. La membrana
celular se ha pelado de nuevo a la derecha para
revelar la superficie de la membrana inferior y
elementos del citoesqueleto asociadas a la
membrana que forman barreras (corrales) que
limitan los movimientos laterales de algunas de las
proteínas integrales de membrana. Además, las
estructuras del citoesqueleto asociadas a la
membrana están interactuando indirectamente con
proteínas integrales de membrana en la superficie
de la membrana interior, junto con componentes
de la matriz o de ECM en la superficie exterior.
Aunque este diagrama presenta los posibles
mecanismos de restricción movilidad proteína de
membrana integral, que no representa con
precisión los tamaños y estructuras de proteínas
integrales de membrana, dominios de lípidos, o las
estructuras del citoesqueleto asociadas a la
membrana. B, exosomas o de membrana
intracelular vesículas se liberan de vesículas más
grandes que se fusionan con la membrana celular.
MF, microfilamentos; MT, microtúbulos.
Reimpresión de la BBA Biomembranas de 1838 (6),
GL Nicolson, el fluido-mosaico Modelo de
estructura de la membrana: Todavía relevante para
la comprensión de la estructura, función y dinámica
de las membranas biológicas después de más de 40
años, 1451-1456, Derechos de Autor de 2013, con
el permiso de Elsevier.
Al clasificar los diferentes lípidos de membrana y
proteínas de membrana integral en los dominios de
membrana especializadas en base a sus
propiedades físicas, Mouritsen y Bloom (15)
propuso que dicha clasificación se basó
principalmente en las interacciones hidrofóbicas y
algunas interacciones hidrofílicas. Esto evita que los
desajustes hidrófobos entre lípidos y proteínas,
evitando así distorsiones de membrana (15).
El modelo de membrana de líquido mosaico
también representó la asimetría de la membrana
celular (8). Las membranas celulares son
asimétricas en la pantalla de sus componentes (11,
16). El hallazgo de las distribuciones asimétricas de
diversos lípidos, proteínas y glicoproteínas entre las
valvas interior y exterior de las membranas
celulares es probable universal (11, 16, 17). Por otra
parte, la interrupción de la asimetría de la
membrana en las membranas celulares está
asociada con la activación celular, la adhesión, la
agregación, la apoptosis, el reconocimiento por las
células fagocíticas, entre otros eventos. Es de
destacar que también se asocia con procesos
patológicos (17, 18).
INTERACCIONES ENTRE LA MEMBRANA CELULAR
DEL CITOESQUELETO Y ECM
Lo que el modelo de membrana de líquido original
del mosaico le faltaba era la integración de esta
estructura con otros elementos celulares (7, 11).
Citoesqueleto y ECM interacciones son conocidos
para alterar células macroestructura membrana por
las restricciones en la libertad de movimiento
(movilidad lateral) de proteínas de membrana y
también causando movimientos globales de estos y
otros componentes de la inmovilización a
estructuras celulares o extracelulares (7, 11, 12).
Este proceso puede dar como resultado la
endocitosis de algunos complejos
macromoleculares en la superficie celular. La
agrupación de receptores, la formación de dominio,
el conjunto de la placa submembrana,
internalización, la acidificación de los endosomas
resultantes, la degradación y el reciclaje de
membrana son parte de reciclaje normal de la
membrana (19, 20). La movilidad de los
componentes integrales de la membrana también
puede ser controlado por la célula-célula y las
interacciones célula-ECM (21).
La adhesión celular y receptores de complejos que
están inmovilizados por ECM o varias interacciones
son capaces de comunicar señales que se
transmiten a través de un citoesqueleto
dinámicamente montado o la generación de las
fuerzas mecánicas que se pueden mover las células
o resistir esfuerzos mecánicos exteriores (22). Este
conjunto en serie de componentes especializados
(ECM, proteínas integrales de membrana, proteínas
de membrana periféricas, proteínas adaptadoras,
elementos del citoesqueleto, entre otros) puede
haber evolucionado para convertir señales
bioquímicas en las fuerzas mecánicas que son
importantes en el comportamiento celular. Aunque
muchas de las proteínas de membrana periférica
han sido identificados como componentes
involucrados en las interacciones del citoesqueleto
con las membranas (23), los lípidos de membrana
también son importantes en estas interacciones
como dominios de lípidos especializados o "balsas
lipídicas" (20, 24).
Dominios de membrana son estructuras dinámicas
que se pueden generar por ligando o ion de unión,
interacciones hidrófobas (u otros eventos) y pueden
ensamblarse en transmembrana Grandes
estructuras complejas. Estos complejos reclutan
proteínas periféricas adicionales en la superficie de
la membrana interna de la célula para formar placas
transmembrana que son competentes para iniciar
la señalización celular a través de procesos
enzimáticos o someterse a ulterior fijación a
elementos del citoesqueleto (3, 22, 25, 2).
Las membranas celulares deben considerarse
completamente macroestructuras integrados
dentro de los tejidos. Ellos continuamente
interactúan y se relacionan diversas estructuras
intracelulares a los componentes fuera de la célula
mientras recibe las señales y contactos desde el
microambiente y pasando estas señales a provocar
respuestas celulares apropiadas. Ellos también
envían mensajes, mantienen la polaridad celular, y
las propiedades mecánicas mientras se somete a
rotación constante de sus componentes
constituyentes. Por lo tanto, la estructura básica de
las membranas celulares ha evolucionado desde el
concepto original de homogénea a una que
contiene "dominios" específicas de diferentes
tamaños que se forman estructuras de regulación y
 Revisión de la Investigación del Cáncer

Figura 1.

Una célula cancerosa hipotético proceso de cambio a un fenotipo invasivo y comenzar el proceso de invasión. A, una representación
de la membrana celular que contiene estructuras de dominios de membrana y citoesqueleto asociada a la membrana y las
estructuras extracelulares. La membrana celular se ha pelado de nuevo a la derecha para revelar la superficie de la membrana
inferior y elementos del citoesqueleto asociadas a la membrana que forman barreras (corrales) que limitan los movimientos laterales
de algunas de las proteínas integrales de membrana. Además, las estructuras del citoesqueleto asociadas a la membrana están
interactuando indirectamente con proteínas integrales de membrana en la superficie de la membrana interior, junto con
componentes de la matriz o de ECM en la superficie exterior. Aunque este diagrama presenta los posibles mecanismos de restricción
movilidad proteína de membrana integral, que no representa con precisión los tamaños y estructuras de proteínas integrales de
membrana, dominios de lípidos, o las estructuras del citoesqueleto asociadas a la membrana. B, exosomas o de membrana
intracelular vesículas se liberan de vesículas más grandes que se fusionan con la membrana celular. MF, microfilamentos; MT,
microtúbulos. Reimpresión de la BBA Biomembranas de 1838 ( 6 ), GL Nicolson, el fluido-mosaico Modelo de estructura de la
membrana: Todavía relevante para la comprensión de la estructura, función y dinámica de las membranas biológicas después de
más de 40 años, 1451-1456, Derechos de Autor de 2013, con el permiso de Elsevier
mecánicas de membrana específicos que están
vinculados a otras estructuras intra y extracelulares
(11, 12) que están implicados en muchas de las
propiedades celulares característicos de las células
normales y cancerosas (3, 11).
INTERACCIONES ENTRE LA MEMBRANA CELULAR
LIPÍDICA Y PROTEICA
Además de sus distribuciones asimétricas través de
la membrana, los lípidos de membrana también se
distribuyen de manera desigual en el plano de la
membrana (5, 27, 28). El colesterol es
particularmente importante en la organización de la
membrana celular y se encuentra a menudo en los
dominios de membrana específicos (27-29). Esto se
cree que es debido, en parte, a la afinidad de
colesterol tanto para las fases de líquido y sólidos
de las membranas (29). Particiones de colesterol en
fases líquidas -disordered-ordenado / a más o
menos en la misma medida y cambia las
propiedades de las fases de lípidos (30). Los
esfingolípidos son también importantes en la
formación de dominios de lípidos de membrana
ordenados (31). Esfingomielinas y fosfatidilcolinas
constituyen más de la mitad de los fosfolípidos de la
membrana plasmática y forman los principales
socios para el colesterol (32). De hecho,
esfingomielinas y colesterol son de importancia
crítica en la formación de los pequeños, ordenado
dominios de lípidos (“balsas lipídicas") que
generalmente están rodeadas por lípidos en fase
líquida (32, 33 ).
La formación de balsas lipídicas es un proceso
dinámico y reversible que confiere propiedades
funcionales de señalización a las membranas
celulares. Como se mencionó, las balsas de lípidos
se caracterizan por enriquecimientos de colesterol
y esfingolípidos, que se mantienen unidos por
enlaces de hidrógeno, el emparejamiento de carga,
y las fuerzas de Waals hidrófobos y de van der (32-
34). Sus componentes pueden intercambiar
rápidamente con los lípidos de membrana a granel,
así como con otros lípidos en balsas (35). Las balsas
de lípidos son generalmente de tamaño
nanométrico dominios (<300 nm de diámetro, más
~10-200 nm) que pueden contener proteínas de
membrana integrales y periféricas. Las proteínas
secuestradas en balsas de membrana pueden
convertir estos dominios en estructuras funcionales
de transducción de señales importantes en la
endocitosis, la regulación de la muerte celular y
otros eventos relevantes para la terapia del cáncer
(34, 36).
Proteínas integrales de membrana pueden
interactuar en diferentes dominios de la
membrana, sino que también deben interactuar
con los lípidos de membrana para producir una
membrana plasmática intacta (8, 11, 15, 37).
Específicamente, las porciones de sus estructuras
deben emparejar directamente con las cadenas
acilo de fosfolípidos de la membrana o las porciones
hidrófobas de otros lípidos de membrana. Esto se
logra a juego hidrófobo (15, 29, 37). El concepto de
juego hidrófoba entre el núcleo hidrofóbico de la
bicapa lipídica y tramos hidrófobos de aminoácidos
en las proteínas integrales de la membrana es
esencial para la comprensión de cómo membranas
celulares forman una estructura estable (11, 29,
38). Si las porciones hidrófobas de esta estructura
son coincidentes, una distorsión elástica de la
matriz lipídica alrededor de la proteína integral de
membrana se produce (15, 29, 37). Esto puede
producir cambios conformacionales de proteínas, lo
que podría efectuar la función de las proteínas y las
interacciones proteína-proteína, tales como la
agregación de proteínas en la membrana super-
estructuras (37, 39). Además, hay otras fuerzas
físicas, tales como las fuerzas laterales de presión,
cambios de fase laterales, la curvatura de la
membrana, interacciones iónicas, entre otras
fuerzas, que deben ser considerados para producir
una estructura general de la membrana sin tensión
(11, 39).
RESTRICCIONES SOBRE LA MOVILIDAD Y LA
ORGANIZACIÓN JERÁRQUICA DE LA MEMBRANA
CELULAR
Las restricciones a los movimientos laterales de las
proteínas integrales de membrana se han atribuido
a las restricciones extracelulares, tales como ECM,
la formación de dominios especializados de
membrana (balsas de lípidos y dominios de lípidos
más grandes), grandes complejos de proteínas, y las
barreras de membrana periféricas en la superficie
de la membrana interior (Fig. 1A; refs 11, 12).
Jacobson y sus colegas (13) han resumido los
movimientos laterales de las proteínas de
membrana en categorías distintas: (i) de
confinamiento transitoria por grupos de proteínas
obstáculo (postes de cerca también llamada
proteína o piquetes); (ii) la reclusión transitoria en
dominios definidos o corrales por una malla del
citoesqueleto; (iii) dirigido movimiento debido a la
unión al citoesqueleto; y (iv) la difusión aleatoria en
la membrana de fluido. Por lo tanto, la descripción
original de proteínas integrales de membrana que
se difunden libremente en el plano de la membrana
se refiere sólo a una de estas categorías (8).
Ahora se cree que una parte sustancial de las
proteínas integrales de membrana no es capaz de
difusión lateral libre en la membrana celular; se
limitan, al menos transitoriamente, a los pequeños
dominios de la membrana por las barreras en la
superficie de la membrana interior (11 a 14). Sin
embargo, las proteínas integrales pueden escapar
de uno de estos dominios a un dominio adyacente.
Incluso pueden escapar de los dominios por
completo, a menos que se someten a la agregación
y su tamaño impide movimientos extradomain. En
consecuencia, la capacidad de las proteínas de
membrana para moverse entre dominios
adyacentes puede estar relacionado con su tamaño,
los tamaños de las barreras frente al citoplasma, y
las complejas interacciones de estas barreras con el
citoesqueleto (14) y el ECM (11).
Las áreas aproximadas de los dominios de los
receptores de la membrana celular se han estimado
para variar 0,04-0,24 m 2, y los tiempos de tránsito
aproximados de receptores de membrana en estos
dominios de la membrana puede variar de 3 a 30
segundos (14, 40). Por lo tanto, los dominios de la
membrana celular pueden variar en diámetro desde
2 hasta 300 nm. Por ejemplo, los dominios del
citoesqueleto-vallado que contiene actina se han
encontrado en diámetros aproximados de 40 a 300
nm, los dominios de balsa de lípidos en el intervalo
de 2 a 20 nm, y complejos de proteínas integrales
de membrana dinámicos en dominios de 3 a 10 nm
de diámetro (14, 40). La presencia de diferentes
tipos de dominios de la membrana celular y la
presencia selectiva de proteínas de la membrana en
estos dominios sugieren otro nivel de complejidad
composicional membrana más allá de la estructura
de la membrana de fluido de mosaico originales (11-
14).
Las membranas celulares deben responder
rápidamente a las señales intracelular y extracelular
y otros eventos microambientales. Para hacer esto
rápidamente, puede ser más eficiente tener
receptores posicionado previamente la membrana
celular dentro de los dominios de señalización de
modo que puedan someterse a agregación rápida
en las estructuras de señalización supramoleculares
(14). La división de las membranas plasmáticas para
limitar la dinámica de sus componentes de
proteínas de membrana integral (por lo menos
parte del tiempo) para corrales citoesqueleto-
vallado, o la inmovilización directamente o
indirectamente a elementos del citoesqueleto
asociadas a la membrana, puede crear dominios de
membrana relativamente estables de aumento
densidad de los receptores (40).
La transducción de señales, la activación de células,
la identificación, la diferenciación, y otros eventos
de membrana-iniciado complejos pueden requerir
la presencia de densidad de los receptores
mejoradas dentro de los dominios de membrana
específicos para promover selectivamente la
señalización celular. Kusumi y sus colegas (14, 40)
han propuesto que las membranas celulares poseen
arquitecturas jerárquicas que constan de una
membrana de líquido mosaico básica más diversos
micro membrana y dominios de tamaño
nanométrico o compartimentos definidos por vallas
del citoesqueleto y proteínas postes de cerca, las
balsas de lípidos y otros dominios de lípidos,
dominios oligoméricos integrales lipoproteína de la
membrana, y otras estructuras. Esta estructura
compleja se representa de manera simplista en Fig.
1A. Dentro de la estructura jerárquica (incluyendo
los dominios de membrana) componentes
proteicos son limitados en sus velocidades de
difusión a los que son de cinco a 50 veces más lenta
que cuando los mismos dispositivos están libres de
difundirse lateralmente en la membrana sin
restricción (41).
FUSION DE LA MEMBRANA CELULAR Y
TRANSPORTE DE VESÍCULA
Las células empaquetar materiales de nueva síntesis
para el transporte de diversos orgánulos y al
exterior de las células mediante su incorporación en
pequeñas vesículas de membrana que se entregan
a los dominios de membrana diana específicos (42).
Este proceso también se utiliza para reparar
rápidamente el daño a la membrana plasmática y
otras membranas celulares (43). Las células
tumorales invasoras utilizan exocitosis y otras vías
para liberar enzimas degradativas, biorreguladores,
y otras moléculas en el microambiente para facilitar
la invasión de ECM y el tejido estroma y evadir las
defensas del huésped dirigidos (Fig 1.;. Refs 44-46).
También es un mecanismo que se utiliza para
mostrar los receptores recién sintetizadas, enzimas
y otras moléculas en la superficie de la membrana
celular exterior y facilitar su rotación.
Un evento crítico en la entrega de materiales a
través de pequeñas vesículas es la fusión de
membranas (47). Eventos de fusión de membrana
también son evidentes en el nivel celular, por
ejemplo, cuando las células cancerosas adyacentes
se someten a fusión con otras células cancerosas o
células normales para producir células aneuploides,
complementación, y otras características
encontradas en las células neoplásicas progresivos
(38, 48). Fusión de la membrana no es, obviamente,
un evento asociado al cáncer; se produce durante
muchos procesos celulares normales, tales como la
fertilización, la formación de mioblastos, y la
homeostasis ósea (38).
El transporte de vesículas y fusión dirigida dentro de
las células depende en cierta medida de la
composición lipídica, distribución, y acilación. Por
ejemplo, ciertos lípidos, tales como los
esfingolípidos y esteroles que se encuentran en las
balsas de lípidos, se concentran en vesículas
destinados a fusionarse con la membrana
plasmática (42, 49, 50). Polifosfoinosítidos
específicos con sus proteínas ancladas también
pueden ayudar a vesículas de membrana directos a
sitios particulares (51, 52). La fusión de membranas
depende de la maquinaria de fusión unión a la
membrana especializada compuesta de proteínas
específicas (proteínas SNARE, SNAP, y SM, entre
otros) que tiran de las membranas adyacentes
juntos para promover la fusión bicapa lipídica (53).
El ensamblaje de las proteínas fusogénicas en la
membrana celular constituye una membrana
dinámica especializada microdominio llama un
porosome (54). En algunas células normales,
porosomes aparecen ultraestructuralmente como
"piscinas" de medición de 0,5 a 2 micras de
diámetro que contiene depresiones de 100 a 180
nm (55). Porosomes son responsables de dirigir la
exocitosis a sitios particulares en la superficie
celular. Esto es importante para la migración de
células dirigida y la invasión de ECM y el estroma,
así como para la función normal de las células que
secretan necesarias proteínas, glicoproteínas,
enzimas, biorreguladores, y otras moléculas
importantes.
LAS MEMBRANAS CELULARES E INVADOPODIOS
Para facilitar la invasión celular, la invasión de las
células tumorales puede extender salientes de
membrana ricas en actina especializadas llamadas
"invadopodios" que penetran en los alrededores
ECM, estroma, y las membranas basales (Fig. 1 ;
refs. 56, 57). Estos especializado pantalla
estructuras celulares y están asociados con enzimas
de degradación extracelular y contienen polímeros
de actina intracelular y sus reguladores, tales como
cortactin, cofilina, N-WASP, Arp2 / 3, y facin (57-59).
Los homólogos de células normales comparables de
invadopodios se llaman podosomes, y estas
estructuras son evidentes en muchas células
normales bajo condiciones de ECM y el sótano
invasión de la membrana durante la embriogénesis,
la cicatrización de heridas, las respuestas
inflamatorias, y la regeneración de órganos (58, 59).
Las diferencias encontradas entre invadopodios y
podosomes son que a menudo difieren en tamaño,
forma, densidad y estabilidad notablemente,
invadopodios son típicamente estables por
períodos de tiempo mucho más largos en
comparación con podosomes (59).
Invadopodios se estimulan para formar por diversos
factores. Estos incluyen factores de crecimiento, la
transformación oncogénica, epitelio-mesenquimal
transición (EMT), hipoxia, receptores de adhesión,
quimiocinas, y la actividad enzimática de
degradación. Por lo general requieren la unión
inicial de ECM y la vinculación con los componentes
del citoesqueleto para iniciar la formación (57-59).
Beaty y Condeelis ( 60 ) han propuesto que hay
cuatro etapas (presumiblemente después de la
unión ECM) que participan en la formación de
invadopodios: (i) el montaje de un actina núcleo (y
proteína accesoria) estructura, (ii) la activación de
las quinasas asociadas, el montaje de la actina
polímeros, el reclutamiento de los componentes de
adhesión, y su vinculación transmembrana, (iii)
polimerización de la actina y elongación
invadopodial y de estabilización, y (iv) el
reclutamiento de filamentos de microtúbulos e
intermedio, el alargamiento de la estructura
madura, junto con la degradación de ECM. Aunque
hay cierta incertidumbre en cuanto a la etapa
exacta en la que los receptores de adhesión son
importantes en la formación de invadopodios
(inicialmente o en la maduración, las etapas de
elongación; Ref. 60), no hay duda de que la
adhesión es un elemento importante y temprana
del proceso invadopodios (56, 59, 61).
Invadopodios puede requerir dominios
especializados de lípidos de la membrana celular
para iniciar su organización. De hecho, las balsas de
lípidos especializados se han encontrado en los
sitios de formación de invadopodios, y se sabe
balsas similares a estar involucrados en el tráfico de
membrana de la vesícula, exocitosis, y la
polimerización de la actina en la superficie interna
de la membrana celular (62). Por lo tanto, la
formación de microdominios de membrana es un
aspecto importante de la formación de
invadopodios y podosomes y probablemente otros
procesos que requieren distorsiones de membrana,
la adhesión, la fusión de vesículas, degradación de
la matriz, y otros procesos dirigidos.
Para la invasión de células que se produzca, las
células invasoras deben tener la capacidad de
degradar las barreras de la matriz y migrar a lo largo
de las vías de invasión generados por la
reestructuración ECM y la destrucción. Por lo tanto,
la degradación de ECM es un paso importante en el
proceso metastásico (44, 61-64). Varias enzimas
degradadoras de ECM están asociados con
invadopodios aislado (56, 59), y enzimas de
degradación aparecen para ser lanzado por
exocitosis cerca de sitios de invadopodios (61, 65).
Además, las membranas celulares en los sitios de
invadopodios parecen unirse a y mecánicamente
orientan aflojado componente de la matriz paralela
a las superficies celulares para ayudar en la
generación de la fuerza mecánica en túneles ECM
(61, 65). Por lo tanto, las membranas celulares,
enzimas degradantes, y invadopodios mecánica y
enzimáticamente reestructurar ECM pueden
facilitar el movimiento celular y la invasión
mediante la remodelación de ECM en estructuras
tubulares en el que las células cancerosas pueden
invadir. Con el tiempo los movimientos celulares
colectivas pueden formar en una estructura
multicelda invasiva masiva que penetra a lo largo de
los tubos generados por invadopodios y células
entonces individuales (65).
LAS MEMBRANAS CELULARES, VESÍCULAS
EXTRACELULARES, Y EXOSOMAS
Las células tumorales naturalmente liberan
pequeñas (0,1 a 2 m de diámetro) vesículas
extracelulares de la membrana (EV) derivados de las
membranas de plasma y en ciernes (diámetro <100
nm) microvesículas separado incluso más pequeñas
llamadas exosomas de vesículas intracelulares
exocitado (Fig. 1; Refs 66, 67). Las vesículas de
membrana liberados pueden contener diversas
moléculas, tales como pequeños fragmentos de
ADN, microRNAs, proteínas (enzimas,
biomoduladores y receptores), y carbohidratos (67-
69). Junto con sus componentes de la membrana de
plasma enriquecida y diversos receptores de las
células, que pueden mediar una forma de
comunicación por transferencia entre las células
tumorales, dando como resultado el intercambio de
materiales celulares. También pueden mediar en la
comunicación entre el tumor y las células normales
en el microambiente (67-69). Esta no es una
propiedad única de células tumorales-vesículas
liberadas de las células normales se encuentra
prácticamente en cada líquido extracelular en el
que parecen desempeñar un papel en la
comunicación normal de las células y la regulación
de la inflamación, la coagulación, el desarrollo y
otros procesos fisiológicos normales (69, 70). En
varios tipos de cáncer, también pueden afectar a las
interacciones tumorales con el microambiente y
promover la progresión, la angiogénesis, la invasión
y metástasis (69, 70-72).
Hay varios factores que pueden influir en la
liberación de EV y exosomas. Entre ellas se
encuentran la energía celular, los niveles
intracelulares de calcio, los cambios en los
fosfolípidos de membrana, y otros reguladores de
las interacciones del citoesqueleto a la membrana,
enzimas de la membrana de acción, y de otros
efectores de la exocitosis, la hipoxia, y oxidativa y
tensiones de cizallamiento (67, 71). La liberación de
EV y exosomas también se ven afectados por
invadopodios, que pueden mejorar su liberación y
determinan el comportamiento invasivo de
tumores (72). EV y exosomas liberados son bastante
heterogéneos en su composición y reflejan
variaciones de célula a célula en los cargos,
membranas y células de las que se derivan (70-73).
De importancia es que la mayoría de las células
normales y benignos no se liberan grandes
cantidades de EV y exosomas hasta hacerse,
metástasis fenotipos invasivos (73).
Tumor de células EV-lanzado y exosomas puede
tener profundos efectos en el microambiente del
tumor (70-72). Además de su suministro de ácidos
nucleicos, fosfolípidos bioactivos, enzimas
degradativas, receptores, factores de crecimiento y
de motilidad, y otras cargas que pueden afectar a la
invasión y colonización metastásica, estas vesículas
también pueden estimular la angiogénesis, las
reacciones del estroma, y la liberación de paracrina
y otra bioactivo moléculas de células circundantes
normales que condicionan el microambiente del
tumor (67, 70, 71, 73). Por ejemplo, la observación
de que microRNAs de señalización en
microvesículas pueden mejorar la migración de
células endoteliales y promover la angiogénesis
indica que estas vesículas tienen importantes
propiedades de comunicación moleculares (74).
Shed vesículas de membrana tumoral pueden
romperse, liberando su contenido al medio
extracelular, y esto tiene consecuencias
importantes para la invasión y la motilidad celular.
Un ejemplo es el EV-liberación de una glicoproteína
de membrana derivado de tumor (EMMPRIN) que
estimula la liberación de fibroblastos de
metaloproteinasas de la matriz que facilitan la
invasión tumoral y la metástasis (75). EV y exosomas
también pueden estar involucrados en el
reclutamiento de células linfoides que estimulan el
crecimiento del tumor. Por ejemplo, el bloqueo de
la secreción de exosoma mediante la inhibición de
pequeñas GTPasas resultado en una disminución
del crecimiento tumoral y la metástasis de pulmón
en un modelo de cáncer de mama por la
disminución de la proliferación de células tumorales
de los neutrófilos estimulada por (76).
Tumor de células EV-lanzado y exosomas también
puede proteger a las células neoplásicas de los
productos químicos nocivos, tales como fármacos
quimioterapéuticos, fosfolípidos oxidados,
irradiación, la respuesta inmune, y las señales de
muerte celular (67, 77). El tratamiento de las líneas
celulares de cáncer de pulmón humano y animal por
la irradiación y la hipoxia que no estimulan la
apoptosis resultados en la mejora de la liberación
de EV que activan y estroma chemoattract y células
endoteliales. Una vez activado con EV derivado del
tumor, las células del estroma y luego liberan varios
factores pro-angiogénicos. Cuando se utilizaron
este medio acondicionado de células estromales
para estimular las células tumorales, el resultado se
mejoró el potencial metastásico in vivo (78).
Recientemente, el uso de EV y exosomas para
modular el microambiente o la producción de
nuevas terapias para la orientación de las moléculas
bioactivas específicas a los sitios específicos, tales
como el cerebro, se ha propuesto (79). Si tales
enfoques resultan útiles clínicamente por verse,
pero este nuevo enfoque podría ser una interesante
manera de dirigir fármacos a sitios secundarios.
LAS MEMBRANAS CELULARES Y EL FENOTIPO
INVASIVO
La transición de un epitelial a mesenquimal fenotipo
celular o EMT en células de carcinoma se ha
propuesto como uno de los cambios sorprendentes
que acompañan a la invasión y metástasis (80, 81).
A diferencia de los múltiples cambios genéticos que
son típicos de in vivo transformación y
tumorigénesis, EMT parece ser principalmente
epigenética y conducido en su mayor parte por las
señales microambientales (82). Los cambios que se
producen, como la pérdida de adhesión celular y las
células uniones, modificaciones en la forma celular,
la adquisición de la motilidad celular, la liberación
de factores de crecimiento y de la motilidad
factores y enzimas degradantes, entre otros
cambios, son característicos de las células
invasoras, malignas en el sitio primario (Fig. 1; refs.
80, 81, 83). Por lo menos tres diferentes vías de
regulación controlan la polaridad celular, adhesión,
uniones de las células, y otras propiedades
relacionadas (82). Estas vías son impulsadas por
microambiente tumoral diafonía y eventos de
señalización a partir de la superficie de la
membrana celular y, a continuación, a lo largo de
los circuitos de señalización pertinentes dentro de
las células (83). Por otra parte, una vez que las
células de carcinoma maligno han hecho metástasis
a sitios secundarios, que pueden parecer volver a
morfologías de tipo epitelial, junto con la
reexpresión de marcadores epiteliales, lo que indica
que la EMT tiene características transitorias y
potencialmente reversibles (80, 81). Aunque los
cambios de EMT se han asociado con la invasión y
metástasis en tumores animales, sigue existiendo
un debate continuo sobre si este fenómeno es
verdaderamente representativo de las vías
malignas en los cánceres humanos (84). De hecho,
Tarin (85) ha argumentado que los fenotipos de
células invasivas se producen después de los tejidos
normales están dañados y durante la embriogénesis
y que hay una falta de evidencia convincente
patológica en seres humanos que EMT se produce
cuando carcinomas metastatizan.
Un nuevo enfoque para el desarrollo de terapias
para las células de carcinoma altamente malignas
ha sido la de apuntar a los cambios relacionados con
metástasis, tales como componentes de la
superficie celular que participan en uniones de las
células, la adhesión, la motilidad, el crecimiento, la
señalización y otros firmas de un fenotipo invasivo.
Un lugar que esto podría ser importante se
encuentra en la identificación y tipificación de las
células tumorales circulantes (CTC; Ref. 86). La
enumeración de CTC CTC y escribiendo
biomarcadores están siendo desarrollados para
evaluar el riesgo de enfermedad metastásica y es de
esperar predecir los efectos de la terapia para
prevenir la metástasis (87). CTC se cree que están
directamente relacionados con las células, la fuente
de presunción de metástasis del tallo, por lo que
Zhang y sus colegas (88) aislaron CTC de pacientes
con cáncer de mama sin metástasis cerebrales, ellos
crecieron en la cultura, y los sometió a ensayos de
metástasis en ratones inmunosuprimidos.
Encontraron que CTC de pacientes con cáncer de
mama pueden ser seleccionadas para una "firma
cerebro de metástasis" único (EpCAM - / HER2 + /
EGFR + / HPSE + / Notch1 +) que puede explicar, en
parte, la capacidad de las CTC para formar
metástasis cerebrales. Uso de la EpCAM parental no
seleccionada - CTC y el CTC seleccionado marcador
de cerebro de metástasis, encontraron que sólo
estos últimos eran altamente invasivo y capaz de
formar metástasis cerebrales cuando xenographed
en ratones desnudos (88). Aunque este informe se
realizaron sólo unos pocos pacientes, los estudios
futuros pueden ser capaces de desbloquear las
firmas CTC-dirigidos para la metástasis a sitios
secundarios específicos. Tal información podría ser
más útil que las biopsias en la predicción de la
enfermedad metastásica, especialmente las
metástasis en sitios específicos, y, finalmente, la
prevención de metástasis de la formación y el
tratamiento de las metástasis que se han formado
(86, 87).
COMENTARIOS FINALES
A pesar de un enorme progreso se ha logrado en la
última década en la determinación de las funciones
estructurales y funcionales de las membranas
celulares en los procesos malignos, aún queda
mucho por descubrir en el nivel celular y molecular.
En particular, se sabe muy poco acerca de cómo las
señales y la diafonía microambientales pueden
cambiar rápidamente los fenotipos de cáncer y las
células normales dentro del microambiente del
tumor y cómo las diferentes vías de señalización, de
la membrana celular a diversos orgánulos celulares,
y viceversa, controlar estas interacciones
complejas. Descodificación la plasticidad de este
proceso puede ser esencial para explicar el
comportamiento metastásico (89).
Estamos empezando a entender la superficie celular
y propiedades de los alrededores de las células
malignas (y las células normales) que son
importantes en la explicación de la metástasis a
sitios secundarios, así como las propiedades de los
órganos diana para la colonización metastásica.
Esta información no será fácilmente próxima, pero
será esencial en el eventual desarrollo de nuevos
enfoques terapéuticos para limitar o destruir
metástasis. También será importante en la
reducción de los síntomas del cáncer y la
eliminación de los efectos adversos de la terapia del
cáncer (90).
LA DIVULGACIÓN DE POSIBLES CONFLICTOS DE
INTERÉS
No se revelaron los posibles conflictos de interés.
Recibido 30 de octubre de 2014; revisión 25 de
noviembre de 2014; aceptado 26 de noviembre,
2014; publicado en línea primero 18 marzo de 2015.
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