k OFICINA ESPAÑOLA DE k ES 2 063 837

11 N.◦ de publicación:
kInt. Cl. : C07C 229/36
19
PATENTES Y MARCAS
51 5

ESPAÑA C07B 57/00, A61K 31/195

C07C 221/00, C07C 255/26
C07C 309/19, C07C 237/20

k
12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3
kNúmero de solicitud europea: 89830316.9
86
kFecha de presentación : 07.07.89
86
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 357 565
87
87kFecha de publicación de la solicitud: 07.03.90

k
54 Tı́tulo: Nuevo procedimiento para la sı́ntesis de la levodopa.

k
30 Prioridad: 12.07.88 IT 21322 /88 k
73 Titular/es: Ministero dell’ Universita’ e della
Ricerca Scientifica e Tecnologica
76, Lungotevere Thaon de Revel
I-00196 Roma, IT

k
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k
72 Inventor/es: Cannata, Vincenzo;
16.01.95 Tamerlani, Giancarlo y
Morotti, Mauro

k
45 Fecha de la publicación del folleto de patente: k
74 Agente: Gil Vega, Vı́ctor
16.01.95

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
 ES 2 063 837 T3

DESCRIPCION

Antecedentes de la invencion

5 La levodopa, también conocida quı́micamente como ácido L - ( - ) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dihidroxifenil)

- propiónico, o como 3,4 - dihidroxifenil - L - alanina, o como 3 - hidroxi - L - tirosina, es un aminoácido
de origen natural conocido desde hace mucho tiempo por su actividad farmacológica en el tratamiento
de la enfermedad de Parkinson. Su sı́ntesis ha sido descrita en muchas publicaciones, tal como Helv.
Chem. Acta. 4, 657, (1921) partiendo de la 3 - nitro - L - tirosina, Chem. Pharm. Bull., 10, 693, (1962)
10 partiendo de 3 - (3,4 - metilen - dioxifenil) - L - alanina, y Ber. 105, 1168 (1972) partiendo de L - tirosina.

La sı́ntesis de levodopa mediante diferentes métodos ha sido descrita en muchos documentos de pa-
tente. Se han descrito la sı́ntesis quı́mica asimétrica, la sı́ntesis enzimática y fermentativa y métodos
para la resolución óptica de precursores de la levodopa en sı́. En la patente U.S. 4005127 se describe una
15 sı́ntesis quı́mica asimétrica por hidrogenación asimétrica catalı́tica de una mezcla racémica de ácidos Ó
- acetamido - 4 - hidroxi - 3 - alcoxi - cinámicos en presencia de un catalizador estereoespecı́fico hecho
mediante un complejo de coordinación entre un metal noble y una fosfina o arsina ópticamente activa.

Procesos por métodos enzimáticos y fermentativos se describen en la Publicación de Patente Ale-

20 mana DT - OS 2102793 mediante fermentación de L - tirosina, en la Patente U.S. 3838008 mediante
hidrólisis estereoselectiva de derivados de N - acilo con acilasa de Escherichia coli, y en la Publicación
de Patente Europea EP0189938 mediante reacción entre ácidos 3,4 - dihidroxifenil - pirúvicos protegi-
dos y ácido glutámico o aspártico en presencia de aminotransferasa producida mediante Escherichia coli
genéticamente modificada.
25
Procesos para la resolución óptica de precursores de la levodopa, seguida por hidrólisis, se describen
en la Patente Belga BE 743496, resolución de la (+),( - ) - N - acetil - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - alanina
con (+) - α - metil - bencil - amina, en la publicación alemana DT - OS 1963991, resolución de la (+),( - )
- N - benzoil - 3,4 - dihidroxifenil - alanina con cinconidina, en la publicación alemana DT - OS 2039253,
30 resolución de la (+),( - ) - N - benzoil - 3,4 - dimetoxi - fenil - alanina con D - ( - ) - treo - 1 - m - nitrofenil
- 2 - amino - 1,3 - propanodiol, y en la Patente U.S. 4716246, cristalización selectiva de la (+),( - ) - N -
acetil - 3 - (4 - acetoxi - 3 - metoxi - fenil) - alanina.

Finalmente, la US - A - 3,336,679 describe la preparación de una droga similar a la levodopa, es decir,

35 el ácido L - ( - ) - 2 - amino - 2 - metil - 3 - (3,4 - dihidroxifenil) - propiónico, conocido como metildopa,
preferentemente mediante resolución del correspondiente (+),( - ) - acil - amidonitrilo o mediante ácido
( - ) - canforsulfónico, seguida de hidrólisis con un ácido haloideo.

El proceso para la sı́ntesis de la levodopa descrito en la presente invención es completamente nuevo

40 y consiste en la resolución óptica del (+),( - ) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo con
ácido (+) - canforsulfónico y posteriormente en la hidrólisis y desmetilación del (+) - 2 - amino - 3 - (3,4
- dimetoxi - fenil) - propionitrilo.

El (+),( - ) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo es conocido por la Patente Israelı́ IL
45 59048, pero el método para su sı́ntesis descrito en la presente invención es totalmente diferente. Además,
tanto su separación en los correspondientes enantiómeros como la hidrólisis seguida por la desmetilación
del enantiómero (+), para obtener el producto final deseado, son desconocidas.

Descripcion de la invencion
50
La presente invención se refiere a un nuevo proceso quı́mico para la producción de la droga antiparkin-
soniana levodopa (INN), que es un aminoácido presente también en la naturaleza, conocido quı́micamente
como ácido L - ( - ) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dihidroxifenil) - propiónico o como 3 - hidroxi - L - tirosina.
55 El proceso descrito en la presente invención parte del 3,4 - dimetoxi - fenil - acetaldehido de fórmula

60 (I)

2
 ES 2 063 837 T3

que se trata con un cianuro de metal alcalino en presencia de cloruro amónico y de hidróxido amónico,
para obtener un aminonitrilo racémico de fórmula

(II)

10

Dicho aminonitrilo racémico, o una sal del mismo como, por ejemplo, el hidrocloruro, se somete a una
15 resolución óptica mediante ácido (+) - canforsulfónico, o una sal de metal alcalino o alcalinotérreo o una
sal amónica del mismo, obteniéndose la cristalización de la sal diastereoisómera hecha por el ácido d -
canforsulfónico y el (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo de fórmula

20

25 (III)

30

Mediante el tratamiento de dicha sal de fórmula (III) en un medio alcalino en presencia de un disolvente
35
orgánico se obtiene el (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo de fórmula

40
(IV)

45

que, mediante un tratamiento con una solución acuosa de ácido clorhı́drico y posterior burbujeo de ácido
clorhı́drico gaseoso o adición de una solución acuosa concentrada de ácido clorhı́drico o un cloruro de
metal alcalino o un cloruro amónico, produce el hidrocloruro de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi -
50 fenil) - propionitrilo de fórmula

55 (V)

60 Los compuestos de fórmulas (III), (IV) y (V) son nuevos y, por lo tanto, constituyen otro objeto de
la presente invención.

3
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Mediante la hidrólisis y la desmetilación de los compuestos de fórmulas (III), (IV) y (V) en medio
ácido se obtiene el ácido L - ( - ) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dihidroxifenil) - propiónico o 3 - hidroxi - L -
tirosina de fórmula

(VI)
10

15
que corresponde al producto conocido como levodopa.

La hidrólisis ácida del (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo o de las sales del
mismo bajo condiciones suaves de temperatura y tiempo conduce a la formación de la correspondiente
20 amida de fórmula

25

(VII)

30

que es nueva y, por lo tanto, constituye otro objeto de la presente invención.

35
La amida de fórmula (VII) también produce la levodopa deseada mediante ebullición en un ambiente
ácido, preferentemente en presencia de un ácido haloideo acuoso.

Según un aspecto preferente de la presente invención, un equivalente molar de 3,4 - dimetoxi - fenil
40 - acetaldehido de fórmula (I) se somete a reacción con 1 a 3 equivalentes molares de un cianuro de me-
tal alcalino, preferentemente cianuro sódico, y un cloruro amónico en presencia de 3 a 10 equivalentes
molares de hidróxido amónico en solución acuosa, en presencia de un disolvente orgánico inmiscible con
agua seleccionado entre los alquil - haluros que contienen de 1 a 4 átomos de carbono y los hidrocarburos
aromáticos, preferentemente cloruro de metileno. La reacción tiene lugar a una temperatura comprendida
45 entre 30◦C y 70◦C durante un perı́odo de tiempo comprendido entre 1 y 8 horas. El aminonitrilo racémico
puede aislarse del medio de reacción tanto en forma de base como de sal. El aminonitrilo racémico de
fórmula (II) o una sal del mismo se somete a resolución mediante salificación en agua o en disolventes
orgánicos polares o en mezclas de éstos con agua, con 0,5 a 2 equivalentes molares de ácido (+) - canfor-
sulfónico o de una sal amónica, de metal alcalino o de metal alcalinotérreo de dicho ácido. El ácido (+)
50 - canforsulfónico y su sal amónica son los agentes de resolución preferentes. Los disolventes orgánicos
polares que pueden utilizarse ventajosamente, solos o en mezcla entre sı́ o con agua, son los alcoholes que
contienen de 1 a 4 átomos de carbono, las alquil - amidas, el acetonitrilo y el dimetil - sulfóxido, siendo
preferente el alcohol metı́lico.
55 Cuando la salificación se lleva a cabo en agua, la temperatura se mantiene entre 35◦ C y 90◦ C, sem-
brando opcionalmente la solución acuosa con cristales de (+) - canforsulfonato de d - 2 - amino - 3 -
(3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo a una temperatura de 35◦ C. El (+) - canforsulfonato de (+) - 2 -
amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo de fórmula (III) cristaliza mediante enfriamiento a una
temperatura entre 15◦C y 25◦C durante un perı́odo de tiempo comprendido entre 2 y 12 horas.
60
El (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo de fórmula (IV) se obtiene tratando
una suspensión de dicha sal de fórmula (III) en una mezcla de agua y un disolvente orgánico inmiscible

4
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con agua, como un hidrocarburo aromático o un haluro alifático que contenga de 1 a 4 átomos de car-
bono, preferentemente cloruro de metileno, con una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico
hasta un pH comprendido entre 5 y 7, preferentemente un pH 6,5. Este compuesto se extrae en el disol-
vente orgánico, desde el que es reextraı́do a continuación mediante una solución acuosa diluida de ácido
5 clorhı́drico. El hidrocloruro de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo de fórmula (V)
cristaliza mediante la adición de ácido clorhı́drico gaseoso, o de un ácido clorhı́drico acuoso al 32% (w/v),
o de un cloruro amónico o de metal alcalino. La reacción final de hidrólisis del aminonitrilo a aminoácido
y la separación de los grupos metoxi se lleva a cabo tratando el (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi -
fenil) - propionitrilo de fórmula (IV) o sus sales, es decir, el (+) - canforsulfonato de fórmula (III) y el
10 hidrocloruro de fórmula (V), mediante soluciones acuosas concentradas de ácidos haloideos seleccionados
entre ácido bromhı́drico, ácido clorhı́drico y mezclas de ellos a una temperatura comprendida entre 40◦C
y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción durante un perı́odo de tiempo comprendido entre 2
y 12 horas. La mezcla de reacción se enfrı́a después a temperatura ambiente, eventualmente en presencia
de un gas inerte, se diluye con agua y se ajusta a un pH 4,5 mediante la adición de una solución acuosa
15 de hidróxido amónico o de un hidróxido de metal alcalino. La mezcla de reacción se enfrı́a después a una
temperatura entre 0◦C y 10◦C y el ácido L - ( - ) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dihidroxifenil) - propiónico de
fórmula (VI), correspondiente a la droga internacionalmente conocida como levodopa, se recoge mediante
filtración. El producto obtenido puede someterse a purificación adicional mediante un tratamiento de
ácido - base, decoloración sobre carbón vegetal activo y filtración sobre dicalita.
20
Cuando la transformación a levodopa se lleva a cabo en el compuesto de fórmula (IV) ((+) - can-
forsulfonato de (+) - aminonitrilo), es preferible efectuar la liberación del aminonitrilo de fórmula (III)
mediante tratamiento con una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico hasta un pH 6,5 antes
de la hidrólisis ácida, con el fin de recuperar el agente de resolución ácido (+) - canforsulfónico.
25
La levodopa de fórmula (VI) puede obtenerse también mediante hidrólisis y desmetilación de la amida
de fórmula (VII), que se obtiene calentando el nitrilo de fórmula (IV) o sus sales con una solución acuosa
concentrada de un ácido haloideo, preferentemente ácido clorhı́drico, a una temperatura comprendida
entre 40◦ C y 50◦ C durante un perı́odo de tiempo comprendido entre 30 minutos y 2 horas. La amida
30 ası́ obtenida de fórmula VII se hidroliza y desmetila mediante el tratamiento con una solución acuosa
concentrada de un ácido haloideo, preferentemente ácido bromhı́drico, a la temperatura de ebullición de
la mezcla de reacción durante un perı́odo de tiempo comprendido entre 4 y 8 horas.

Tratando la mezcla de reacción del mismo modo que en la hidrólisis y la desmetilación del aminonitrilo
35 de fórmula (IV) se obtiene la levodopa deseada con unos rendimientos muy elevados.

Este rendimiento sigue siendo muy elevado incluso después del tratamiento de purificación de ácido -
base con el fin de obtener una levodopa muy pura según las normas de las Farmacopeas Oficiales.

40 Los ejemplos descritos a continuación han de considerarse como una ilustración adicional y no como
una limitación de la presente invención.

Ejemplo 1

45 Hidrocloruro de (+),( - ) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo

63,24 gramos de 3,4 - dimetoxi - fenil - acetaldehido disueltos en 50 ml de cloruro de metileno se

añaden durante aproximadamente 30 minutos a una solución preparada con 110 ml de agua, 220 ml
de una solución acuosa al 27% (w/v) de hidróxido amónico, 20,9 g de cianuro sódico y 35,5 g de clo-
50 ruro amónico, mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 40◦ C. La mezcla de reacción se
mantiene a una temperatura entre 45◦C y 50◦C durante dos horas y las dos fases se separan después
de enfriarse a 25◦ C. La fase acuosa se extrae dos veces con 100 ml de cloruro de metileno y después
se desecha, mientras que la fase orgánica que contiene el nitrilo se extrae con una mezcla de 270 ml de
agua y 37 ml de ácido clorhı́drico acuoso al 37% (w/v). La solución acuosa que contiene el hidrocloruro
55 de aminonitrilo se mantiene bajo agitación durante 12 horas y de este modo el producto cristaliza. La
suspensión se satura entonces con ácido clorhı́drico gaseoso, se mantiene bajo agitación durante dos horas
a temperatura ambiente y durante otras dos horas a 10◦C, y después se filtra. El hidrocloruro de nitrilo
se seca bajo vacı́o y muestra un punto de fusión = 191◦C con descomposición. Se obtienen 67 gramos del
producto con un rendimiento del 78,6%.
60

5
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Ejemplo 2

(+),( - ) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo

5 Una mezcla de 24,3 g de hidrocloruro de (+),( - ) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo,
100 ml de agua y 10 ml de tolueno se ajusta a un pH 6,5 mediante adición de una solución acuosa al
27% (w/v) de hidróxido amónico bajo agitación mientras se baja la temperatura a 0◦C. El precipitado
se filtra, se lava sobre el filtro primero con agua frı́a y después con éter de petróleo y se seca bajo vacı́o,
obteniéndose 18,1 g de producto con un rendimiento del 88%. El producto tiene un punto de fusión =
10 65◦C - 66◦C.

Ejemplo 3

(+) - canforsulfonato de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo

15
24,93 gramos de la sal de amonio del ácido (+) - canforsulfónico y 24,28 g de hidrocloruro de (+),( - )
- 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo se disuelven en 120 ml de agua que contiene 1 ml de
ácido clorhı́drico acuoso al 32% (w/v). La mezcla se calienta a 35◦C y se siembra con (+) - canforsulfato
de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo. La mezcla de reacción se mantiene durante
20 una noche bajo agitación manteniéndose la temperatura a 25◦ C. Después se filtra y el sólido obtenido se
lava con 15 ml de alcohol etı́lico y se seca bajo vacı́o a 40◦ C. Se obtienen 15,7 gramos de producto con
◦ ◦
[α]20
D = + 29,7 (c = 1% en alcohol metı́lico) y un punto de fusión = 178 C con descomposición, con un
rendimiento del 76% calculado sobre el isómero () +presente en la mezcla racémica del (+),( - ) - nitrilo.

25 Ejemplo 4

(+) - canforsulfonato de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo

Una mezcla de 20,62 g de (+),( - ) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo y 37,5
30 g de monohidrato de ácido (+) - canforsulfónico en 150 ml de agua se calienta a una temperatura de
aproximadamente 70◦ C hasta completarse la disolución. La solución se enfrı́a a 35◦C y se siembra con
(+) - canforsulfonato de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo. La mezcla de reacción
se mantiene a 25◦ C durante 3 horas y después se filtra. El sólido obtenido se lava con 20 ml de alcohol
etı́lico y se seca en horno bajo vacı́o a aproximadamente 40◦ C. Se obtienen 26,1 gramos de producto con
◦
35 [α]20
D = + 29,5 (c = 1% en alcohol metı́lico), y con un rendimiento del 78% calculado como en el ejemplo
3.

Ejemplo 5

40 (+) - canforsulfonato de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo

10,3 gramos de (+),( - ) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo se disuelven en una
solución que contiene 13,75 g de monohidrato de ácido (+) - canforsulfónico en 60 ml de alcohol metı́lico,
y la cristalización se inicia añadiendo (+) - canforsulfonato de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) -
45 propionitrilo. La mezcla de reacción se mantiene durante 2 horas bajo agitación a temperatura ambiente
y después se deja reposar a 20◦ C durante 12 horas. Después de filtración, lavado con poco alcohol etı́lico
◦
y secado, se obtienen 8,5 g de producto con [α]20 D = + 26,5 , con un rendimiento del 77% calculado como
en el ejemplo 3. Una muestra del producto se purifica adicionalmente mediante cristalización a partir de
◦
alcohol metı́lico, obteniéndose un producto puro con [α]20 D = + 29,5 .
50
Ejemplo 6

(+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo

55 43,85 gramos de (+) - canforsulfonato de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo
se suspenden en una mezcla de 100 ml de agua y 100 ml de cloruro de metileno, y el pH se ajusta a 6,5
añadiendo una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. Las fases se separan, la fase acuosa
se desecha mientras que la fase orgánica se hace anhidra sobre sulfato sódico anhidro, se descolora sobre
carbón vegetal activo, se filtra sobre dicalita y se evapora a sequedad bajo vacı́o. El residuo se trata con
60 tolueno, se evapora parcialmente bajo vacı́o y, después de enfriarse, el sólido se filtra, se lava sobre el
filtro con poco tolueno y éter de petróleo y se seca bajo vacı́o. Se obtienen 18,3 gramos de producto con
un rendimiento del 88%. El producto tiene un punto de fusión = 83◦ C - 84◦C y [α]20 ◦
D = + 17 (c = 1%

6
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en alcohol metı́lico).

Ejemplo 7

5 Acido L - ( - ) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dihidroxifenil) - propiónico

100 gramos de (+) - canforsulfonato de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo
se suspenden en una mezcla de 250 ml de agua y 100 ml de cloruro de metileno, y el pH se ajusta a
6,5 añadiendo una solución acuosa al 27% (w/v) de hidróxido amónico. Las fases se separan y la fase
10 acuosa se extrae tres veces con 50 ml de cloruro de metileno, y después se desecha. Las fases orgánicas
se recogen y se añaden lentamente a 200 ml de una solución acuosa al 48% (w/v) de ácido bromhı́drico
mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 50◦ C y se destila el cloruro de metileno. Al
final de la adición, la temperatura se mantiene a aproximadamente 90◦ C durante 3 horas destilándose
el cloruro de metileno restante y eliminando después el destilado hasta que la temperatura de ebullición
15 de la mezcla de reacción alcanza 118◦C. La mezcla de reacción se mantiene a esa temperatura durante 6
horas y después se enfrı́a a 20◦ C bajo atmósfera de nitrógeno, se añaden 150 ml de agua y 1,5 g de carbón
decolorante y se filtra sobre dicalita. La solución se ajusta a un pH 4,5 mediante una solución acuosa al
27% (w/v) de hidróxido amónico manteniendo la temperatura a aproximadamente 35◦C durante media
hora y después a aproximadamente 10◦ C durante 1 hora. La suspensión obtenida se filtra y el sólido se
20 lava primero con agua y después con acetona, y a continuación se seca bajo vacı́o.
◦
Se obtienen 36,8 gramos de producto con [α]20 D = - 11,1 (c = 1 en 1N de ácido clorhı́drico acuoso)
con un rendimiento del 86%. Treinta gramos de este producto se purifican disolviéndolos en una mezcla
de 150 ml de agua y 16,8 ml de una solución acuosa al 32% de ácido clorhı́drico. La solución se trata con
25 1 g de carbón decolorante y se filtra sobre dicalita. Después se añaden 1 gramo de ácido ascórbico y 2 ml
de una solución acuosa al 27% (w/v) de hidróxido amónico a la solución, que se ajusta lentamente a un
pH 4,5 bajo atmósfera de nitrógeno mediante adición de una solución acuosa al 27% (w/v) de hidróxido
amónico, mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 60◦ C. Después de enfriarse a 5◦ C, el
producto se filtra, se lava sobre el filtro primero con agua frı́a y después con acetona y se seca a 40◦C
◦
30 bajo vacı́o. Se obtienen 27,8 gramos de producto puro con [α]20 D = - 12,9 (c = 5,12% en 1N de ácido
clorhı́drico acuoso). El rendimiento de purificación es igual al 92,7%, mientras que el rendimiento global
es igual al 79,7%.

Ejemplo 8
35
Hidrocloruro de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo

23 gramos de (+) - canforsulfonato de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4dimetoxi - fenil) - propionitrilo se

suspenden en una mezcla de 60 ml de agua y 60 ml de cloruro de metileno, y el pH se ajusta a 6,5
40 mediante adición de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. Las dos fases se separan,
la fase acuosa se extrae con 30 ml de cloruro de metileno y después se desecha, mientras que las fases
orgánicas se recogen, se lavan con 20 ml de agua y después se extrae el nitrilo mediante una mezcla de
40 ml de agua y 6 ml de ácido clorhı́drico acuoso al 32% (w/v). El hidrocloruro de (+) - 2 - amino - 3 -
(3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo se precipita mediante adición de 40 ml de ácido clorhı́drico acuoso
45 al 32% (w/v). La suspensión se enfrı́a a 4◦ C y se filtra. El precipitado se lava sobre el filtro con acetona
y se seca bajo vacı́o, obteniéndose 11 g de producto con un rendimiento del 86%. El producto tiene un
punto de fusión = 183◦C con descomposición y [α]20 ◦
D = + 11,9 (c = 1% en alcohol metı́lico).

Ejemplo 9
50
Acido L - ( - ) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dihidroxifenil) - propiónico

Una mezcla de 9 g de hidrocloruro de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo y 40

ml de ácido bromhı́drico acuoso al 48% (w/v) se calienta a la temperatura de ebullición durante 6 horas,
55 y después se concentra a un pequeño volumen mediante evaporación bajo vacı́o y se añaden 80 ml de
agua. La solución se descolora con carbón vegetal activo, se filtra sobre dicalita y el pH se ajusta a 4,5
mediante adición de una solución acuosa al 27% (w/v) de hidróxido amónico.

Mediante enfriamiento a +3◦ C se obtiene un precipitado que se filtra, se lava sobre el filtro primero
60 con agua y después con acetona, y finalmente se seca bajo vacı́o a 40◦ C, obteniéndose 6 g de producto
◦
con un rendimiento del 82%. El producto tiene [α]20D = - 12,7 (c = 5,12% en 1N de ácido clorhı́drico
acuoso).

7
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Ejemplo 10

Acido L - ( - ) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dihidroxifenil) - propiónico

5
Una mezcla de 10,3 g de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo y 56 ml de ácido
bromhı́drico acuoso al 48% (w/v) se calienta a la temperatura de ebullición durante 3 horas. La mezcla
de reacción se enfrı́a bajo atmósfera de nitrógeno, se evapora bajo vacı́o a un pequeño volumen, se diluye
con 60 ml de agua, se descolora con 0,5 g de carbón vegetal y se filtra sobre dicalita. Una solución acuosa
10 al 27% (w/v) de hidróxido amónico se añade al filtrado bajo atmósfera de nitrógeno hasta alcanzarse un
pH 4,5. La suspensión se enfrı́a a 5◦ C y se filtra. El sólido se lava sobre el filtro con agua frı́a y con
◦
acetona, obteniéndose, después de un secado bajo vacı́o, 9,2 g de levodopa con [α]20 D = - 12,6 (c = 1%
en 5,12N de ácido clorhı́drico) con un rendimiento del 93%.

15 Ejemplo 11

Hidróxido de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionamida

24,3 g de hidrocloruro de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo se suspenden en

20 100 ml de una solución acuosa al 32% (w/v) de ácido clorhı́drico, y la mezcla de reacción se calienta a
45◦C durante aproximadamente 1 hora y después se enfrı́a a 5◦ C. La suspensión se filtra, el sólido se lava
sobre el filtro con 20 ml de una solución acuosa frı́a al 32% (w/v) de ácido clorhı́drico y con acetona y se
◦
seca bajo vacı́o. Se obtienen 19,3 gramos de producto con [α]20 D = + 15,7 (c = 1% en alcohol metı́lico)
◦ ◦
y un punto de fusión = 251 C - 252 C, con un rendimiento igual al 74%.
25
Ejemplo 12

Acido L - ( - ) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dihidroxifenil) - propiónico

30 Una mezcla de 26,1 g de hidrocloruro de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionamida y
45 ml de una solución acuosa al 48% (w/v) de ácido bromhı́drico se calienta a la temperatura de ebullición
mientras se destila el disolvente hasta que la mezcla de reacción alcanza una temperatura de ebullición
de 118◦ C. La mezcla de reacción se calienta a esta temperatura, sin ninguna destilación, durante otras 5
horas. La mezcla de reacción se enfrı́a a 60◦ C bajo atmósfera de nitrógeno, se añaden 50 ml de agua y
35 el pH se ajusta a 4,5 añadiendo una solución acuosa al 27% (w/v) de hidróxido amónico. La suspensión
se enfrı́a durante 1 hora a 10◦ C y después se filtra. El sólido se lava primero con agua frı́a y después con
◦
acetona, y finalmente se seca bajo vacı́o obteniéndose 19,3 g del producto con [α]20 D = - 11,7 (c = 5,12%
en 1N de ácido clorhı́drico), con un rendimiento del 97%.

40 Dicho producto se purifica mediante tratamiento de ácido - base tal como se describe en el ejemplo
7, obteniéndose 17,4 g de ácido L - ( - ) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dihidroxifenil) - propiónico con [α]20
D = -
13◦ (c = 5,12% en 1N de ácido clorhı́drico acuoso), con un rendimiento final global del 88%.

45

50

55

60

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REIVINDICACIONES

1. Proceso para la sı́ntesis del ácido L - ( - ) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dihidroxifenil) - propiónico de

fórmula
5

10
(VI)

15

que comprende:

20 a) la reacción de un equivalente molar de 3,4 - dimetoxi - fenil - acetaldehido de fórmula

25
(I)

con 1 a 3 equivalentes molares de un cianuro de metal alcalino y de cloruro amónico en presencia de

30
3 a 10 equivalentes molares de hidróxido amónico en solución acuosa, en presencia de un disolvente
orgánico inmiscible con agua seleccionado entre los alquil - haluros que contienen de 1 a 4 átomos
de carbono y los hidrocarburos aromáticos, a una temperatura comprendida entre 30◦C y 70◦C
durante un perı́odo de tiempo comprendido entre 1 y 8 horas, para producir el (+),( - ) - 2 - amino
- 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo de fórmula
35

40
(II)

45

b) la resolución de dicho (+),( - ) - aminonitrilo de fórmula (II), o de una sal de éste, mediante
salificación con 0,5 a 2 equivalentes molares de ácido (+) - canforsulfónico o de una sal de amonio,
50 de metal alcalino o de metal alcalinotérreo de dicho ácido, en agua o en disolventes orgánicos
polares o en mezclas de éstos o en mezclas de éstos con agua, sembrando eventualmente (+) -
canforsulfonato de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo;
c) tratamiento del (+) - canforsulfonato de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo
55 ası́ obtenido de fórmula

60

9
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5
(III)

10

con una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico hasta un pH 6,5 para obtener (+) - 2 -
15 amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo de fórmula

20

(IV)

25

que, mediante tratamiento con ácido clorhı́drico acuoso, proporciona el hidrocloruro de (+) - 2 -
30 amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo de fórmula

35
(V)

40
d

d) hidrolización o desmetilación del (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo de

fórmula (IV), o sus sales de fórmulas (III) y (IV), mediante tratamiento con soluciones acuosas
45 concentradas de ácidos haloideos o de mezclas de éstos a temperaturas comprendidas entre 40◦C y
la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción durante un perı́odo de tiempo comprendido
entre 2 y 12 horas, para obtener, tras dilución con agua, adición de solución acuosa concentrada
de hidróxido amónico hasta un pH 4,5 y enfriamiento a una temperatura comprendida entre 0◦C y
10◦ C, el ácido L - ( - ) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dihidroxifenil) - propiónico deseado de fórmula
50

55

(VI)

60

10
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2. Proceso según la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico inmiscible con agua es cloruro
de metileno.

3. Proceso según la reivindicación 1, en el que el cianuro de metal alcalino es cianuro sódico.

5
4. Proceso según la reivindicación 1, en el que los agentes de resolución se seleccionan entre ácido (+)
- canforsulfónico y su sal de amonio.

5. Proceso según la reivindicación 1, en el que los disolventes orgánicos polares se seleccionan entre los
10 alcoholes que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, las alquil - amidas, acetonitrilo y dimetil - sulfóxido.

6. Proceso según la reivindicación 1, en el que los ácidos haloideos se seleccionan entre ácido
bromhı́drico y ácido clorhı́drico.

15 7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la hidrólisis del (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 -

dimetoxi - fenil) - propionitrilo de fórmula (IV), o de sus sales de fórmulas (III) y (IV), se lleva a cabo
con una solución acuosa concentrada de un ácido haloideo a una temperatura comprendida entre 40◦C y
50◦C durante un perı́odo de tiempo comprendido entre 0,5 y 2 horas para obtener la (+) - 2 - amino - 3
- (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionamida de fórmula
20

25
(VII)

30

que, mediante tratamiento con una solución acuosa concentrada de un ácido haloideo, a la temperatura
35 de ebullición de la mezcla de reacción, durante un perı́odo de tiempo comprendido entre 4 y 8 horas,
proporciona el ácido L - ( - ) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dihidroxifenil) - propiónico de fórmula (VI).

8. Producto que es el (+) - canforsulfato de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo.

40 9. Producto que es el hidrocloruro de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionitrilo.

10. Producto que es el (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - Popionitrilo.

11. Producto que es el hidrocloruro de (+) - 2 - amino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - propionamida.
45
12. Utilización de los compuestos de las reivindicaciones 8, 9, 10 y 11 en la sı́ntesis del ácido L - ( - )
- 2 - amino - 3 - (3,4 - dihidroxifenil) - propiónico.

50

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
55 aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.

60 Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada

reserva.

11