Anda di halaman 1dari 13

TUGAS TEKNOLOGI SEDIAAN STERIL

“METODE VALIDASI OVEN”

Disusun Oleh :

Yuvita Dian Damayanti (142210101025)

Hilma Imaniar (142210101027)

Fajar Jamaluddin Sandhori (142210101085)

Joppy Setiawan (142210101087)

BAGIAN FARMASETIKA FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS JEMBER

2017
A. Pendahuluan
Kontaminasi mikroba pada bahan awal hendaklah dihindarkan dan bioburden-nya
hendaklah dipantau sebelum proses sterilisasi. Spesifikasi bahan awal hendaklah mencakup
persyaratan untuk mikroba bila kebutuhan ini ternyata terindikasi dari pemantauan tersebut.
Semua pola dan konfigurasi muatan yang digunakan pada sterilisasi rutin hendaklah
divalidasi. Untuk membedakan lot yang sudah disterilkan atau belum sebagai contoh dapat
digunakan steritape. Alat sterilisasi yang biasa digunakan adalah oven (pemanasan kering).
Udara yang dimasukkan ke dalam oven hendaklah disaring melalui HEPA filter H14 dengan
efisiensi 99,995%. Selama pemanasan kering, mikroorganisme dibunuh oleh proses oksidasi.
Ini berlawanan dengan penyebab kematian oleh koagulasi protein pada sel bakteri yang terjadi
dengan sterilisasi uap panas.
Pada umumnya, sterilisasi panas kering membutuhkan suhu 150°C sampai 170°C
selama 1-4 jam. Suhu ini digunakan secara khusus untuk sterilisasi minyak lemak atau cairan
anhidrat lainnya. Bagaimanapun juga range 150-170°C digunakan untuk streilisasi panas
kering dan lain-lain, sebagai contoh : bahan-bahan gelas, dapat disterilkan pada suhu 170 oC.
dimana beberapa serbuk seperti sulfonilamid harus disterilkan pada suhu rendah dan waktu
yang lebih lama.
Secara umum, panas kering digunakan untuk sterilisasi alat-alat gelas atau kaca untuk
proses produksi secara aseptik. Beberapa bahan yang tidak dapat disterilkan dengan uap,
paling baik disterilkan dengan panas kering, misalnya petrolatum jelly, minyak mineral, lilin,
wax, serbuk talk. Proses ini dilakukan dalam sebuah oven dengan temperatur sekelilingnya
170°C untuk sterilisasi atau 230-250°C untuk depirogenisasi. Suhu yang digunakan terlalu
tinggi untuk wadah plastik. Karena panas kering kurang efisien dibanding panas lembab,
pemaparan lama dan temperatur tinggi dibutuhkan. Namun, beberapa mikroba dan endotoksin
dengan sterilisasi panas kering seperti oven dapat menunjukkan resistensi akibat inaktivasi,
sehingga diperlukan validasi metode dan proses untuk sterilisasi dan depirogenisasi dengan
menggunakan oven.
Oven digunakan untuk sterilisasi panas kering biasanya secara panas dikontrol dan
mungkin gas atau elektrik gas. Beberapa waktu dan suhu yang umum digunakan pada oven :
 170°C (340 F) sampai 1 jam
 160°C (320 F) sampai 2 jam
 150°C (300 F) sampai 2,5 jam
 140°C (285 F) sampai 3 jam

Cara Kerja :
1. Bungkus alat-alat gelas dengan menggunakan kertas atau alumunium foil.
2. Atur pengatur suhu oven menjadi 180°C dan alat di sterilkan 2-3 jam.

Prinsip Kerja :
1. Oven merupakan alat sterilisasi dengan menggunakan Uap Panas Kering.
2. Protein mikroba akan mengalami dehidrasi hingga terjadi kekeringan, selanjutnya
teroksidasi oleh oksigen di udara sehingga menyebabkan matinya mikroba.

Spesifikasi Alat :
1. Merupakan alat untuk mensterilisasi alat dan bahan.
2. Tidak semua bahan dapat disterilisasi dengan oven seperti serum, vitamin, antibiotic,
dan enzim.
3. Tidak menimbulkan embun/kondensasi pada alat yang disterilisasi karena
menggunakan uap panas kering.
4. Dapat digunakan sebagai inkubator

B. Protokol Kualifikasi Kinerja Oven


1. Tujuan
Kualifikasi Kinerja Oven Sterilisator / Depirogenisasi model Corona adalah sebagai
tindak lanjut. Kualifikasi Operasional bertujuan untuk menjamin bahwa parameter yang
digunakan pada proses sterilisasi dan depirogenisasi telah cukup efektif dan efisien yaitu
mampu menunjukkan sterility assurance level berupa penurunan endotoksin minimal 3 log
dengan reference standard endotoksin E. coli dan penurunan jumlah mikroba minimal 6 log
(metode overkill) pada konfigurasi muatan maksimum dalam wadah / barang yang paling
sukar menerima panas yang ditempatkan pada daerah terdingin.
2. Ruang Lingkup
Meliputi proses sterilisasi dan depirogenisasi pada Oven Sterilisator / Depirogenisasi
model Corona untuk Konfigurasi Muatan 1 (Ampul 2 ml) dan Konfigurasi Muatan 2
(Tangki Baja dan peralatan lain).
3. Tanggung Jawab
Semua Personil yang terlibat dalam pengujian dan dokumentasi yang dilakukan dalam
Protokol ini mempunyai tanggung jawab sebagai berikut:
 Memastikan bahwa seluruh prosedur diikuti dengan benar sesuai Protokol.
 Memastikan bahwa semua data yang diperlukan dicatat dengan benar dalam kertas
 Memastikan raw data, isian pada lembar kerja, gambar dan diagram ditandatangani
serta dibubuhi tanggal.
 Bahwa laporan hasil pengujian dikerjakan sesuai Protokol, dan dokumentasi hasil
uji merupakan bagian yang tidak terpisahkan dari Protokol ini (akan dilampirkan
pada laporan validasi).
4. Referensi
 Buku Manual Oven Merek Corona Tipe ZTP80A
 Farmakope III
5. Alat dan Bahan Pendukung yang Diperlukan
 Thermocontrol
 Termokopel
 Steritape
 LAL Standard, sensitivity 0,125 EU/ml
 LAL Reagent Water
 Beker Gelas berisi minyak silikon yang dilengkapi dengan termometer standar
atau
 Thermoblock
 Vortex mixer
 Airborne Particle Counter Merek (Corona) Tipe ZTP80A
 Stopwatch
6. Dokumen Terkait
 Dokumen KI dan KO yang telah dilaksanakan dan disahkan.
 Dokumen Tindakan Perbaikan (Corrective Actions / CA) apabila ada, telah
diselesaikan)
 Protap LAL Test
 Protap Pengoperasian Oven Sterilisator / Depirogenisasi
 Protap Microbiological Control
 Konfigurasi Muatan dalam Oven Sterilisator / Depirogenisasi
 Protap Perawatan Oven Sterilisator / Depirogenisasi
 Protap Pembersihan Oven Sterilisator / Depirogenisasi
 Protap Kalibrasi Termokopel
7. Verifikasi Pelatihan
Dilakukan verifikasi pelatihan yang telah diperoleh Personil yang terlibat terhadap
Protap-Protap di atas dan catat hasil verifikasi pada Formulir Verifikasi Pelatihan Personil
8. Pemeriksaan Jumlah Partikel dalam Oven
Prosedur :
1. Hidupkan oven tanpa pemanasan.
2. Ukur partikel pada tiga titik di depan masing-masing HEPA Filter (ada tiga HEPA
3. filter) dengan menggunakan Particle Counter.
4. Lakukan 3 kali pengukuran.
5. Lampirkan data yang diperoleh ke Dokumen Kualifikasi.
Kriteria keberterimaan: Jumlah partikel dalam oven harus memenuhi persyaratan untuk
kelas A.
9. Verifikasi Kebocoran Oven
Prosedur :
1. Tutup pintu pada sisi steril maupun sisi nonsteril dan pasang grendel pintu.
2. Set oven pada temperatur rendah (40ºC) dan nyalakan oven dengan memutar
tombol
3. oven-pressure fan.
4. Uji kebocoran dengan menggunakan asap yang diciptakan dengan “smoke stick”
merek (Corona) di sepanjang sela-sela pintu. Kebocoran ditandai dengan
hembusan angin dari sela-sela pintu yang menghalau asap.
Kriteria keberterimaan: Tidak ada kebocoran dari dalam oven baik ke ruangan nonsteril
maupun ruangan steril yang ditunjukkan dengan tidak ada hembusan angin dari sela-sela
pintu yang menghalau asap baik pada sisi steril maupun sisi nonsteril.
10. Kalibrasi Termokopel
1. Kalibrasi Termokopel harus dilaksanakan segera sebelum dan sesudah Kualifikasi
Kinerja Oven.
2. Kalibrasi dilakukan dengan cara memasukkan secara bersamaan semua
termokopel ke dalam beker gelas yang berisi minyak silikon yang dilengkapi
dengan termometer standar dipanaskan dengan menggunakan pelat pemanas dan
pengaduk otomatis sampai temperatur 230 ºC
3. Setelah temperatur 230 ºC tercapai selama 10 menit, catat hasil dari 5 kali
pengukuran pada waktu berbeda.
4. Tentukan temperatu
5. r tertinggi dan terendah pada tiap pengukuran.
6. Lakukan penghitungan perbedaan antara temperatur tertinggi dan temperatur
terendah dengan menggunakan rumus sbb:
dT maks (1) = Maks dari (Tx(maks)-Ty(min)); Termokopel x dan y
7. Tentukan juga perbedaan hasil pengukuran terbesar antara termokopel yang sedang
diukur dan termokopel standar sesuai dengan rumus :
dT maks (2) = Maks dari (Tstd(t)-Tx(min)), std = standar, x = termokopel
Kriteria keberterimaan:
Perbedaan terbesar (maksimum) temperatur antara semua termokopel (rata-rata dT
maks (1)) tidak boleh lebih dari 1,0 °C. Perbedaan terbesar (maksimum)
temperatur antara sebuah termokopel dan termokopel standar (rata-rata dT maks
(2)) tidak boleh lebih dari 0,5 °C.
11. Pengamatan Distribusi Panas dalam Keadaan Kosong
Tujuan : Untuk mengetahui distribusi panas atau keseragaman panas di dalam oven
kosong.
Prosedur :
1. Pasang minimal 10 - 12 buah termokopel dalam chamber secara horizontal,
vertikal dan lateral pada titik-titik yang ditunjuk pada Lampiran 1. Gambar Titik
Penempatan Termokopel).
2. Hubungkan termokopel dengan recorder.
3. Mulai siklus pemanasan.
4. Catat hasil pada Lembar Kerja (Lampiran 2. Hasil Pengamatan dan Perhitungan).
5. Lampirkan hasil rekam grafik sterilisasi.
Perhitungan :
 Rata-rata temperatur dari masing-masing termokopel
T rata-rata = T1 + T2 + T3+ ….TN/N
T = Bacaan temperatur dari masing-masing termokopel
N = Jumlah termokopel yang digunakan pada Temperatur Distribusi

 Perbedaan temperatur daerah tertinggi dan daerah terendah dari masing-masing


termokopel.
T = T hot - T cold
T = Perbedaan temperatur yang terbesar
T hot = Temperatur yang tertinggi
T cold = Temperatur yang terendah

 Perbedaan temperatur terendah dan temperatur setting pada tiap termokopel


T = T cold - T set point.
T = Perbedaan temperatur yang terkecil
T cold = Temperatur yang terendah
T set point = Temperature Setting yang diatur pada alat
Lakukan 3 kali pengamatan.

Kriteria keberterimaan: Perbedaan antara temperatur yang tertinggi (hottest point) dan
temperatur yang terendah (coldest point) : Maksimal 5 oC.
12. Pengamatan Distribusi Panas dengan Muatan
Tujuan : Untuk menentukan daerah dengan temperatur terendah pada tiap jenis muatan
oven / peralatan yang disterilkan.
Prosedur :
1. Masukkan ampul 2 ml kosong ke dalam oven sampai penuh (Konfigurasi Muatan
1) atau tangki baja serta peralatan (Konfigurasi Muatan 2).
2. Pasang termokopel pada oven pada posisi yang sama dengan yang digambarkan
pada Lampiran 1. Gambar Titik Penempatan Termokopel.
3. Jalankan oven dan mulai sterilisasi / depirogenisasi pada setting 230°C selama 90
menit.
4. Catat temperatur pada saat program tersebut dimulai sampai dengan siklus
sterilisasi otomatis dimulai. (Lihat Pedoman CPOB 2012, Butir 115)
5. Pada saat siklus sterilisasi dimulai, catat temperatur pada lembar kerja (Lampiran
2. Hasil Pengamatan dan Perhitungan), lanjutkan pencatatan sampai siklus
sterilisasi berakhir.
6. Lampirkan hasil rekam grafik sterilisasi.
7. Tentukan titik terendah dan titik tertinggi. Tentukan perbedaan temperatur masing-
masing pada waktu tertentu.
Lakukan minimal 3 kali pengamatan.
Kriteria keberterimaan: Perbedaan temperatur antara temperatur tertinggi dengan
temperatur terendah tidak bolehvmelebihi 15°C pada siklus depirogenisasi. Perbedaan
temperatur terendah dengan temperature setting tidak boleh lebih dari 2°C.
13. Pengamatan Penetrasi Panas dengan Muatan Maksimal
Percobaan ini dapat dilakukan bersamaan dengan Uji Tantang Endotoksin
Prosedur :
1. Lakukan percobaan ini pada peralatan yang disterilkan.
2. Letakkan peralatan / vial / ampul / tangki yang akan disterilkan dalam oven yang
dikualilfikasi.
3. Masukkan probe thermocouple ke dalam masing-masing perlengkapan / alat /
vial / ampul atau bahan yang disterilkan.
4. Jalankan oven dan mulai sterilisasi pada setting 230°C selama 90 menit.
5. Catat temperatur pada saat program tersebut dimulai sampai dengan siklus
sterilisasi otomatis dimulai.
6. Setelah tercapai temperatur sterilisasi / depirogenisasi (230oC), catat temperatur
tiap 5 menit pada tabulasi.
7. Lampirkan hasil rekam grafik sterilisasi.
8. Tentutan titik terendah dan titik tertinggi.
9. Hitung L dari tiap termokopel.

Perhitungan :
1. Hitung lethal rate (L) dari temperatur terendah dan tertinggi dari tiap termokopel.
L = 10 (t- 170)/Z
t = Temperatur yang dibaca
170o C = Temperatur dasar
Z = Temperatur incremental untuk oven (20)
2. Hitung acumulative lethality (Fh)
Fh = Δ T x Σ L
L = Lethal rate dari tiap waktu pengamatan
Δ T = Interval waktu pengamatan
Lakukan 3 kali pengamatan
Kriteria keberterimaan :
1. Temperatur dalam oven 220oC – 235oC selama minimal 60 menit.
2. Perbedaan temperatur tertinggi dan terendah tidak boleh lebih dari 10oC
3. Fh (170 °C) > 40 menit.
(Berdasarkan Bacillus subtilis, D(160°C) 10 menit, prinsip overkill, lebih dari
pengurangan 12 log , Fh(160°C) = D(160°C) x (Log N(o) - Log N(t) = 120 menit. Dengan
nilai Z = 20, dapat dihitung bahwa D(170°C) = 10 exp 0.5 = 3.3 maka Fh(170°C) = 3.3 x
12 = 40 menit).

14. Uji Tantang Endotoksin


Uji ini dapat dilakukan bersamaan dengan pengamatan penetrasi panas dengan
menempatkan endotoksin di dekat semua termokopel, atau bila dilakukan setelah
pengamatan penetrasi panas, endotoksin ditempatkan dekat dengan 50% jumlah
termokopel dan pada daerah temperatur terendah.
Prosedur :
1. Gunakan minimal 10 buah indikator biologi endotoksin untuk masing-masing pola
pengujian.
2. Tentukan kadar endotoksin sebelum digunakan untuk Uji Tantang Endotoksin.
3. Letakkan minimal 50 % endotoksin pada daerah yang diketahui temperaturnya
terendah dan letakkan endotoksin berdekatan dengan ujung termokopel pada
bagian dalam alat yang disterilkan.
4. Catat hasil pada lembar kerja (Lampiran 2. Hasil Pengamatan dan Perhitungan).
Lakukan 3 kali pengamatan
Kriteria keberterimaan :
 Penurunan jumlah endotoksin tidak kurang dari 3log atau 1000 EU pada tiap
lokasi
 Kontrol positif endotoksin menunjukkan jumlah minimal 1000 EU.
 Kontrol negatif endotoksin tidak menunjukkan adanya endotoksin.

Catatan: Bila oven hanya digunakan untuk proses sterilisasi (tanpa depirogenisasi)
lakukan seluruh tahap kualifikasi pada temperatur 180ºC selama 1 jam. Uji Tantang
Sterilisasi hanya menggunakan mikroba Bacillus subtilis yang ditempatkan berdekatan
dengan seluruh termokopel.

15. Lampiran
1. Gambar Titik Penempatan Termokopel*
2. Hasil Pengamatan dan Perhitungan
3. Hasil Pengamatan Uji Tantang Endotoksin dan Mikroba
4. Laporan Penyimpangan dan Tindakan Perbaikan
5. Verifikasi Pelatihan Personil*
*Dalam Contoh ini, tidak dilengkapi.

16. Distribusi
Asli : Kepala Bagian Pemastian Mutu
Kopi No. 1 : Kepala Bagian Pengawasan Mutu
Kopi No.2 : Kepala Bagian Produksi
Kopi No.3 : Kepala Bagian Teknik

C. Data Validasi Metode Sterilisasi Oven


1. Pemeriksaan jumlah partikel dalam oven.
Krteria keterimaan :
Jumlah partikel dalam oven harus memenuhi persyaratan untuk kelas A berdasarkan
CPOB.

Posisi Non operasional Operasional


2
HEPA Replikasi Jumlah partikel/m
Filter ≥ 0,5 µm ≥ 5 µm ≥ 0,5 µm ≥ 5 µm
1 3490 13 3485 15
1 2 3496 16 3488 14
3 3493 14 3483 13
1 3487 13 3486 12
2 2 3488 14 3487 13
3 3483 12 3482 12
1 3490 14 3491 14
3 2 3493 15 3492 14
3 3489 13 3488 13
Kesimpulan data : valid, karena semua jumlah partikel baik pada saat non operasional
dan operasional, serta baik ukuran partikelnya ≥ 0,5 µm dan ≥ 5 µm, jumlahnya
kurang dari batas maksimum partikel berdasarkan CPOB.
2. Verifikasi kebocoran oven
Kriteria keberterimaan:
Tidak ada kebocoran dari dalam oven baik ke ruangan nonsteril maupun ruangan steril
yang ditunjukkan dengan tidak ada hembusan angin dari sela-sela pintu yang menghalau
asap baik pada sisi steril maupun sisi nonsteril.
Data : tidak ada hembusan angin dari sela-sela pintu
3. Kalibrasi termokopel
Kriteria keberterimaan:
 Perbedaan terbesar (maksimum) temperatur antara semua termokopel (rata-rata dT
maks (1)) tidak boleh lebih dari 1,0°C.

No Termokopel Termokopel Y Deviasi Maksimal Keterangan


X (AoC) (BoC) ‫׀‬A C – BoC ‫׀‬
o
deviasi (oC)
1 230.1 230.3 0.2 1.0 Diterima
2 230.2 230.5 0.3 1.0 Diterima
3 230.0 230.3 0.3 1.0 Diterima
4 230.1 230.6 0.5 1.0 Diterima
5 230.0 230.3 0.3 1.0 Diterima

 Perbedaan terbesar (maksimum) temperatur antara sebuah termokopel dan


termokopel standar (rata-rata dT maks (2)) tidak boleh lebih dari 0,5°C.

No Termokopel Termokopel X Deviasi Maksimal Keterangan


std (AoC) (BoC) (AoC – BoC) deviasi (oC)
1 230 230.1 0.1 0.5 Diterima
2 230 230.2 0.2 0.5 Diterima
3 230 230.0 0 0.5 Diterima
4 230 230.1 0.1 0.5 Diterima
5 230 230.0 0 0.5 Diterima

4. Pengamatan Distribusi Panas dalam Keadaan Kosong


Kriteria keberterimaan:
Perbedaan antara temperatur yang tertinggi (hottest point) dan temperatur yang terendah
(coldest point) : Maksimal 5oC.

Suhu (oC) termokopel dengan set point 170oC


Waktu (menit)
Pengamatan 1 Pengamatan 2 Pengamatan 3
15 168 169 168
30 168 169 168
45 169 168 169
60 168 168 169
75 169 169 168
90 169 170 168
105 169 170 169
120 170 170 170
135 169 169 170
150 170 170 170
Rata-rata 168.9 169.2 168.9
Standar deviasi 0.737865 0.788811 0.875595

Berdasarkan lokasi termokopel

Nomor Termokopel Rata- SD


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 rata
168 168 169 168 169 169 169 170 169 170 168.9 0.737865
169 169 168 168 169 170 170 170 169 170 169.2 0.788811
168 168 169 169 168 168 169 170 170 170 168.9 0.875595

Selisih suhu tertinggi dan suhu terendah pada saat T set adalah 170oC
T hot – T cold = (170-168)oC = 2oC

Selisih suhu terendah dengan T set


T set – T cold = (170-168)oC = 2oC

5. Pengamatan Distribusi Panas dengan Muatan


Kriteria keberterimaan:
 Perbedaan temperatur antara temperatur tertinggi dengan temperatur terendah tidak
boleh melebihi 15°C pada siklus depirogenisasi.

Waktu depirogenisasi Suhu (oC) termokopel dengan set point 230oC


(menit) Pengamatan 1 Pengamatan 2 Pengamatan 3
9 228 229 228
18 229 229 229
27 229 230 230
36 230 230 230
45 229 231 230
54 231 231 232
63 231 232 232
72 232 233 233
81 233 233 234
90 234 235 234
Rata-rata 230.6 231.3 231.2
Standar deviasi 1.95505 1.946507 2.097618
T hot – T cold 6 6 6
T cold – T set point 2 1 2
(230oC)

 Perbedaan temperatur terendah dengan temperatur setting tidak boleh lebih dari 2°C
6. Pengamatan Penetrasi Panas dengan Muatan Maksimal
Kriteria keberterimaan :
 Temperatur dalam oven 220oC – 235oC selama minimal 60 menit.
 Perbedaan temperatur tertinggi dan terendah tidak boleh lebih dari 10oC
 Fh (170°C) > 40 menit. (Berdasarkan Bacillus subtilis, D(160°C) 10 menit, prinsip
overkill, lebih dari pengurangan 12 log , Fh(160°C) = D(160°C) x (Log N(o) - Log
N(t) = 120 menit. Dengan nilai Z = 20, dapat dihitung bahwa D(170°C) = 10 exp 0.5
= 3.3 maka Fh(170°C) = 3.3 x 12 = 40 menit).

Waktu depirogenisasi Suhu (oC) termokopel dengan set point 230oC


(menit) Pengamatan 1 Pengamatan 2 Pengamatan 3
5 221 222 221
10 221 222 222
15 223 223 221
20 222 223 223
25 224 224 224
30 225 224 225
35 225 225 225
40 226 226 224
45 227 225 226
50 226 226 225
55 225 227 227
60 226 226 227
65 227 227 228
70 228 228 227
75 229 227 228
80 228 228 229
85 229 229 228
90 229 228 229
Rata-rata 225.6111 225.5556 225.5
Standar deviasi 2.615314 2.175322 2.595245
T hot – T cold 8 7 8

Perhitungan nilai L (Lethal rate) dan Fh pada temperature terendah


L = 10(t-170)/Z
= 10(221-170)/20
= 354,8

Perhitungan nilai Fh (accumulative lethality)

Fh = 10

Perhitungan nilai L (Lethal rate) dan Fh pada temperature tertinggi


L = 10(t-170)/Z
= 10(229-170)/20
= 891,25

7. Uji Tantang Endotoksin


Kriteria keberterimaan :
 Penurunan jumlah endotoksin tidak kurang dari 3log atau 1000 EU pada tiap lokasi.
 Kontrol positif endotoksin menunjukkan jumlah minimal 1000 EU.
 Kontrol negatif endotoksin tidak menunjukkan adanya endotoksin.

Mikroba Endotoksin
Percobaan 1
Kontrol negatif 2 0
Kontrol positif 5000 2000
Percobaan 2
Kontrol negatif 1 0
Kontrol positif 5005 1990
Percobaan 3
Kontrol negatif 1 0
Kontrol positif 5010 1995
Data dapat diterima karena sesuai dengan syarat keberterimaan.
DAFTAR PUSTAKA
Anonim. 2014. Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik
2012 Jilid II. Jakarta : BPOM RI
Pharmaceutical Technology, Eugene L. Parrott, 1974, Minneapolis : Burgess Publishing
Company.
Validation of Pharmaceutical Processes (electronic version), James Agalloco, 2008, USA :
Informa Healthcare Inc.