HASIL DAN DISKUSI

Pengaruh Eksipien pada Produksi NanoCluster Budesonide

Ukuran partikel dan distribusi ukuran partikel budesonide sangat dipengaruhi oleh jumlah dan jenis
eksipien dalam suspensi. Misalnya, surfaktan mungkin tidak perlu sepenuhnya membasahi partikel
obat untuk menyediakan stabilisasi sterik dan menghambat gaya kohesif antara partikel obat yang
mengarah ke agregasi. Telah dilaporkan bahwa PLF127 dapat mengurangi tegangan permukaan air
dari sekitar 72 mNm − 1 hingga kurang dari 45 mNm − 1 pada konsentrasi terendah yang diteliti
(0,001%, b/b). Sebaliknya, konsentrasi surfaktan yang lebih tinggi mungkin meningkatkan proporsi
obat terlarut dan memfasilitasi pematangan Ostwald. Hal ini cukup beralasan bahwa NanoClusters
mungkin dihasilkan dari penggunaan surfaktan yang lebih sedikit, surfaktan yang lebih buruk, atau
eksipien lainnya yang tidak mengubah tegangan permukaan air hingga setinggi tingkat.

Karena proses identifikasi pengubah tegangan permukaan yang tepat untuk suspensi obat adalah
empiris, beberapa eksipien yang relevan dieksplorasi dalam dalam penelitian ini. Selain itu, etanol
dapat bertindak sebagai pengubah tegangan permukaan dan kosolvent. Ketegangan permukaannya
sekitar 23 mNm − 1 dan tegangan permukaan air menurun dengan meningkatnya konsentrasi
etanol. Etanol (5% dan 10%) mengurangi tegangan permukaan air hingga sekitar 56 dan 48 mNm − 1,
berturut-turut. Sebaliknya, NaCl eksipi memiliki efek minimal pada tegangan permukaan air. Pada
konsentrasi sedang dan tinggi, NaCl dapat meningkatkan tegangan permukaan air sedikit dan hampir
linier dengan peningkatan konsentrasi.

Ukuran partikel suspensi digiling lebih rendah ketika PLF127 digunakan daripada ketika etanol atau
NaCl digunakan. Suspensi yang termasuk PLF127 menghasilkan ukuran partikel sekitar 300 nm,
dengan konsentrasi surfaktan yang lebih tinggi menunjukkan ukuran nanopartikel yang lebih kecil.
Menariknya, suspensi budesonide yang tidak termasuk eksipien selama penggilingan juga
menunjukkan ukuran yang kecil (<300 nm). Penting untuk dicatat bahwa ultrasound diaplikasikan
pada sampel sebelum mengukur ukuran partikel dalam upaya untuk mendeagglomerasi
NanoClusters. Data juga menyarankan bahwa titrating surfaktan atau eksipien lainnya dapat
memungkinkan kontrol diskrit atas ukuran NanoCluster. PLF127 dikeluarkan dari penyelidikan lebih
lanjut dari bubuk.

Laktosa dan L-leusin ditambahkan sebagai eksipien setelah penggilingan untuk menentukan efek
pada aglomerasi atau kinerja bubuk NanoCluster. Laktosa ditambahkan ke suspensi budesonide yang
digiling dalam air murni atau campuran etanol-air, sedangkan Lleucine hanya ditambahkan ke
suspensi yang digiling dalam air murni. Aditif ini dapat mengontrol aglomerasi dengan
memanfaatkan proses daya tarik kompetitif (gaya van der Waals) dan tolakan (tolakan elektrostatik
atau penghalang sterik). Jika partikel terutama distabilkan secara elektrostatik, gangguan lapisan
ganda elektrostatik yang mengelilingi partikel dapat menghasilkan aglomerasi nanopartikel. Selain
itu, eksipien seperti laktosa biasanya digunakan untuk memfasilitasi aliran serbuk, dan untuk
membantu fluidisasi dan dispersi saat inhalasi pasien. Laktosa juga memiliki peran penting dalam
mengendalikan pengendapan obat di saluran udara. L-Leusin dapat bertindak sebagai agen
aglomerasi untuk partikel budesonide dalam suspensi.37 Selain itu, asam amino hidrofobik ini dapat
bertindak sebagai pendispersi untuk menghasilkan fraksi yang dapat terhirup tinggi budesonide
NanoCluster bubuk kering karena L-leucine juga telah dilaporkan untuk mengurangi energi
permukaan dalam bubuk kering dan dapat meningkatkan flowability.
Scanning electron microscopy (SEM) mikrograf dari budesonide NanoClusters memberikan bukti
lebih lanjut bahwa proses penggilingan menghasilkan pengurangan ukuran partikel yang signifikan
(Gambar 1). Selain itu, jika dibandingkan dengan obat yang diterima, substruktur NanoClusters
berukuran kecil (∼300 nm) dan berbentuk bulat kasar. Nanopartikel biasanya tidak terdeteksi ketika
menganalisis suspensi (kecuali ultrasonication digunakan seperti pada Tabel 1–3), tetapi
nanopartikel teraglomerasi menghasilkan mikron berukuran NanoClusters (1-3: m) yang jelas dalam
gambar-gambar ini. Sifat porous dari NanoClusters signifikan untuk inhalasi karena peningkatan
porositas menurunkan diameter aerodinamis. Mikrograf SEM menyarankan bahwa penggilingan
dalam etanol 10% menyebabkan ukuran gumpalan lebih besar dibandingkan dengan bubuk kering
bebas eksipien. Ini mungkin karena efek pemisahan fasa etanol (misalnya, domain kaya budesonide),
yang meningkatkan pembentukan aglomerat sekunder (yaitu aglomerat aglomerat). Sebaliknya,
gambar menunjukkan bahwa eksipien lainnya tidak menunjukkan dampak yang signifikan pada
distribusi ukuran dan morfologi dari NanoClusters yang disiapkan setelah 10 jam penggilingan.

Luas permukaan formulasi ditentukan (Tabel 4). Semua sampel yang digiling memiliki luas
permukaan yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan bubuk obat yang diterima (p
<0,05). Budesonide NanoClusters mengandung 0,1% NaCl dan 1% L-leucine menunjukkan luas
permukaan yang secara signifikan lebih rendah dari sisa sampel (p <0,05), yang mungkin merupakan
hasil dari partikel eksipien yang lebih besar yang terbentuk selama pengeringan. Selain itu, formulasi
bubuk kering dengan etanol 10% menunjukkan luas permukaan yang lebih rendah daripada yang
mengandung 5% (p <0,05). Konsentrasi L-leucine dan etanol yang lebih tinggi dapat memungkinkan
pembentukan aglomerat sekunder dan, akibatnya, memilih jumlah yang lebih kecil dari eksipien ini
mungkin optimal untuk pembentukan NanoCluster dengan ukuran partikel untuk pengiriman aerosol
yang efisien. Menggabungkan budesonide yang digiling dalam etanol 5% dengan konsentrasi laktosa
yang berbeda menunjukkan kira-kira nilai luas permukaan yang sama dengan sampel yang
mengandung etanol atau laktosa saja dan nilai-nilai ini juga mirip dengan yang ada pada
NanoClusters yang bebas-ekstrak.

Ukuran partikel dari formulasi bubuk yang ditujukan untuk inhalasi, bersama dengan densitas
partikel, mempengaruhi dispersi dan sifat aerodinamis dari serbuk.40 Budesonide NanoCluster
bubuk kering umumnya menunjukkan kerapatan curah dan keran yang lebih rendah dibandingkan
dengan bubuk obat curah yang diterima, menunjukkan peningkatan dalam aliran dan sifat dispersi
(Tabel 5). Ini mungkin karena pengurangan kekuatan kohesif dan peningkatan porositas
NanoClusters dibandingkan dengan obat yang diterima. Formulasi yang mengandung 1% L-leusin
menunjukkan nilai densitas yang lebih tinggi dibandingkan dengan sampel lain, meskipun alasan
untuk perbedaan ini tidak jelas.

NanoClusters Menghasilkan Karakteristik Aerosol yang Diinginkan

Kinerja formulasi inhalasi tergantung, sebagian, pada diameter aerodinamis, yang menentukan pola
deposisi aerosol yang dipancarkan. Analisis ukuran partikel TOF LD aerosizer secara luas digunakan
untuk penilaian cepat aerosol. The MAD of budesonide NanoCluster serbuk kering menunjukkan
partikel dalam rentang ukuran terhirup (1.2-3.6: m) (Tabel 6). Distribusi ukuran aerodinamis sempit
dan diameter aerodinamis rendah menyiratkan kepadatan rendah untuk NanoClusters. Meskipun
ukuran partikel diukur menggunakan Aerosizer untuk semua sampel tidak menunjukkan perbedaan
yang signifikan, distribusi ukuran tampak lebih sempit untuk serbuk kering eksipien bebas, dengan
95% bubuk ditemukan di bawah 1,88: m (Tabel 6). Etanol (10%) dan 1% L-leusin menunjukkan
diameter aerodinamis tertinggi. Selain itu, meningkatkan konsentrasi laktosa menyebabkan sedikit
peningkatan dalam diameter aerodinamis, yang mungkin hanya karena kontribusi partikel laktosa.

Hasil penapisan skrining cepat sesuai dengan percobaan sebelumnya (Tabel 7). Distribusi ukuran
aerodinamis menunjukkan bahwa sebagian besar bubuk NanoCluster diendapkan pada filter FSI,
yang menunjukkan partikel dengan diameter kurang dari 5: m. Bubuk relatif kecil dipertahankan
dalam kapsul dan perangkat (Gbr. 2). Hanya ada perbedaan yang signifikan dalam FPF antara
NanoClusters bebas dan NanoClusters yang diproses dalam etanol 10% atau mengandung 1% L-
leucine menunjukkan FPF tertinggi (87%) dan efisiensi pengiriman (82%), sedangkan NanoClusters
dengan etanol 10% dan 1% L-leusin menunjukkan nilai terendah. Secara umum, persen dosis yang
dipancarkan (% ED) tinggi (> 70%) untuk semua bubuk kering NanoCluster dibandingkan dengan obat
yang diterima (59% ± 3).

Kinerja serbuk NanoCluster juga dinilai menggunakan ACI pada tingkat aliran udara 28,3 L / menit.
Distribusi monomodal diamati untuk NanoClusters budesonide eksipien bebas dan yang
mengandung NaCl (Gambar 3). Serbuk kering ini terutama disimpan pada tahap ketiga (3.3: m).
Distribusi bimodal diamati untuk bubuk dengan L-leucine dan laktosa. NanoClusters dengan etanol
5% menghasilkan distribusi yang luas. Fraksi yang dipancarkan tinggi dari bubuk kering ini diperoleh
pada laju alir yang diuji, menunjukkan aerosolisasi yang efisien dari formulasi NanoCluster yang
berbeda (Tabel 8). FPF tertinggi (∼65% ≤5: m dan ∼30% ≤3: m) diperoleh dengan formulasi bebas
eksipien dan yang mengandung NaCl, dibandingkan dengan formulasi lain yang memiliki FPF rendah
sekitar 45% ≤5: m dan sekitar 20% ≤3: m (p <0,05). Partikel NanoCluster budesonide memiliki sifat
aerosol yang diinginkan untuk pulmonary delivery yang ditunjukkan oleh MMAD sekitar 4–5: m atau
kurang dengan GSD sekitar 2 (Tabel 8).

Budesonide NanoClusters secara Kimiawi Stabil

Budesonide utuh dalam berbagai sampel dikuantifikasi dengan analisis HPLC. Jumlah obat utuh
dalam semua sampel sama dengan sampel kontrol (data tidak ditampilkan). Spektrum menunjukkan
puncak budesonide karakteristik dengan waktu retensi 4,55 menit dan puncak degradasi dengan
waktu retensi 2,72 menit. Degradasi persen ditentukan dengan menggunakan area puncak dari
degradasi relatif terhadap total luas puncak. Kenaikan 0,2% pada puncak pada waktu retensi sekitar
2,72 menit diamati dalam kromatogram NanoClusters. Degradasi minimal ini mengkonfirmasi
stabilitas kimia yang wajar dari serbuk NanoCluster budesonide eksipien bebas dan mereka dengan
eksipien selama proses penggilingan.

KESIMPULAN

Dalam karya ini, budesonide NanoClusters direkayasa dengan atau tanpa eksipien. Efek dari jenis
dan konsentrasi eksipien dipelajari. Kehadiran eksipien biasanya meningkatkan ukuran NanoClusters
karena peningkatan kekuatan kohesif dan aglomerasi sekunder (yaitu aglomerat aglomerat) dari
bubuk kering. Deposisi aerosol melalui impaksi juga dipengaruhi oleh adanya eksipien. Meskipun
budesonide NanoClusters yang direkayasa dengan eksipien menunjukkan kinerja aerosol yang jauh
lebih baik daripada bubuk budesonida termikronisasi (seperti yang diterima), formulasi ini tidak
mencapai fraksi tinggi atau FPF dari NanoClusters budesonide murni. Ini mungkin karena ukuran
NanoCluster yang meningkat yang dihasilkan dari kekuatan kohesif yang lebih tinggi di hadapan
eksipien. Penggilingan basah budesonide dengan atau tanpa eksipien tidak menghasilkan degradasi
kimia yang berarti. Eksipien mungkin, oleh karena itu, digunakan untuk memodifikasi kinerja
budesonide NanoClusters untuk secara tidak sengaja mempengaruhi diameter aerodinamis dan sifat
dispersi aerosol ini. Kinerja yang sangat baik dari NanoClusters budesonide eksipien-bebas
menunjukkan bahwa rekayasa langsung partikel obat dapat menawarkan alternatif yang menarik
untuk penggunaan eksipien.