Jurnal reading

Role of magnesium supplementation in the treatment of depression: A

randomized clinical trial

Oleh:
Erma Royani

NIM. 1711901008

PEMBIMBING
dr. Linda Kartikasari, Sp.KJ

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN JIWA

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ABDURRAB
RSJD DR. AMINO GONDOHUTOMO
SEMARANG
2018
 PERAN SUPLEMEN MAGNESIUM DALAM PENGOBATAN DEPRESI: UJI
KLINIS ACAK

Emily K. Tarleton 1☯*, Benjamin Littenberg 1,2, Charles D. MacLean 1,2³ ,Amanda G.

Kennedy 1,2³ ,Christopher Daley

ABSTRAK
Pilihan pengobatan saat ini untuk depresi terbatas oleh efikasi, biaya, ketersediaan, efek
samping, yang tidak dapat diterima pasien. Beberapa penelitian telah meneliti hubungan antara
magnesium dan depresi, namun perannya dalam penanganan gejala tidak jelas. Tujuan dari
percobaan ini adalah untuk menguji apakah suplementasi dengan magnesium klorida over-the-
counter memperbaiki gejala depresi. Uji cross over, terblokir, acak, open-label dilakukan di
klinik perawatan kesehatan rawat jalan pada 126 orang dewasa (usia rata-rata 52; 38% laki-
laki) didiagnosis dan saat ini mengalami gejala ringan sampai sedang dengan Patient Health
Questionnaire-9 (PHQ -9) skor 5±19. Intervensinya adalah 6 minggu pengobatan aktif (248
mg unsur magnesium per hari) dibandingkan dengan 6 minggu kontrol (tanpa pengobatan).
Penilaian gejala depresi selesai pada panggilan telepon dua mingguan. Hasil utamanya adalah
perbedaan bersih dalam perubahan gejala depresi dari awal sampai akhir setiap masa
pengobatan. Hasil sekunder mencakup perubahan gejala anxietas serta kepatuhan terhadap
rejimen suplemen, munculnya efek samping, dan niat untuk menggunakan suplemen
magnesium di masa depan. Antara bulan Juni 2015 dan Mei 2016, 112 peserta menyediakan
data yang dapat dianalisis. Konsumsi magnesium klorida selama 6 minggu menghasilkan
peningkatan bersih secara klinis yang signifikan pada skor PHQ-9 -6,0 poin (CI-7,9, -4,2; P
<0,001) dan peningkatan bersih pada skor General Anxietas Disorder-7 yaitu 4,5 poin (CI -
6,6, -2,4; P <0,001). Rata-rata kepatuhan pasien adalah 83% dengan penghitungan jumlah pil.
Suplemen ditoleransi dengan baik dan 61% peserta melaporkan bahwa mereka akan
menggunakan magnesium di masa selanjutnya. Efek serupa diamati terlepas dari usia, jenis
kelamin, derajat keparahan depresi awal, tingkat magnesium awal, atau penggunaan terapi
antidepresan. Efek diamati dalam dua minggu. Magnesium efektif untuk depresi ringan sampai
sedang pada orang dewasa. Ini bekerja dengan cepat dan dapat ditoleransi dengan baik tanpa
memerlukan pemantauan toksisitas yang ketat.

1
PENDAHULUAN
Depresi mempengaruhi 350 juta orang di seluruh dunia dan diperkirakan menjadi
penyebab utama beban penyakit pada tahun 2030, berdasarkan pada penyesuaian kecacatan-
yang disesuaikan-tahun kehidupan [1]. Pengujian antidepresan awal dengan dosis dan durasi
yang cukup hanya menghasilkan sekitar 50% pasien yang mengalami remisi [2]. Bahkan
setelah penambahan perawatan lainnya, 20% pasien masih menderita gejala tersebut setelah 2
tahun. Pendekatan non farmakologis seperti Terapi Perilaku Kognitif dan intervensi gaya hidup
memerlukan terapis yang terlatih dan dengan durasi beberapa minggu sampai bulan untuk
mencapai keefektifan [3]. Ada kebutuhan besar untuk pilihan pengobatan tambahan.
Hubungan antara asupan magnesium dan depresi didokumentasikan dengan baik [4-7].
Perbaikan depresi dengan suplemen magnesium telah dilaporkan secara konsisten [8,9],
walaupun hanya beberapa uji klinis. Satu percobaan menemukan bahwa magnesium klorida
efektif untuk depresi pada manula dengan diabetes tipe 2 [10] sementara percobaan lain
menemukan bahwa magnesium sitrat menurunkan depresi pada pasien dengan fibromyalgia
[11]. Satu percobaan negatif menggunakan Magnesium Oksida [12], diketahui kurang
diabsorbsi.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menguji hipotesis bahwa suplementasi
magnesium klorida oral (MgCl2) 6 minggu akan memperbaiki gejala depresi ringan sampai
sedang pada populasi perawatan primer.

METODE
Desain Penelitian
Ini adalah uji coba cross-over acak terkontrol dengan open label yang dilakukan selama
12 minggu. Peserta direkrut melalui penyedia layanan kesehatan primer (PCPs) di satu pusat
medis akademis dan diacak untuk segera memulai suplementasi MgCl2 atau pada minggu ke
7 (tertunda). Selama periode 6 minggu lainnya, mereka tidak mengambil MgCl2. Sebelum
memulai penelitian, Institutional Review Board dari University of Vermont menyetujui
penelitian ini. Semua subjek memberikan informed consent tertulis. Register dapat ditemukan
di klinik trial.gov (Identifier: 02466087).

Peserta
Populasi target adalah orang dewasa dengan depresi ringan sampai sedang. Kriteria
inklusi adalah: 1) 18 tahun atau lebih; 2) tidak ada perubahan dalam rencana pengobatan untuk
depresi selama 2 bulan terakhir dan terus berlanjut (termasuk perawatan saat ini, penggunaan
2
obat antidepresan yang stabil, atau terapi nonfarmakologis yang sedang berlangsung); 3)
Patient Health Questionnaire -9 (PHQ-9) skor 5-19 [13]. Kriteria eksklusi adalah: 1)
Skizofrenia, penyakit bipolar, delirium aktif, demensia, penyakit ginjal (karena peran ginjal di
homeostasis magnesium), miastenia gravis (magnesium dapat memperburuk gejala penyakit),
atau penyakit gastrointestinal (GI), diare adalah efek samping yang umum dari magnesium);
2) hamil atau mencoba untuk hamil; 3) operasi yang direncanakan dalam 3 bulan ke depan; 5)
minum obat yang diketahui berinteraksi dengan magnesium; 6) tidak mau berhenti
mengkonsumsi suplemen magnesium non-studi selama penelitian berlangsung.

Supplemen Magnesium
Tablet MgCl2 (Produk Kesehatan Alta, Idaho City, ID) disediakan secara gratis.
Peserta diinstruksikan untuk membawa empat tablet magnesium klorida 500 mg setiap hari
dengan total 248 mg magnesium per hari. MgCl2 digunakan karena bioavailabilitas dan
tolerabilitasnya yang tinggi dibandingkan dengan garam lainnya [14,15].

Prosedur Penelitian Dan Pengacakan

PCP meninjau daftar pasien mereka dengan diagnosis depresi dalam rekam medik
mereka dan mengindikasikan mana yang mungkin dikirimi surat yang menjelaskan penelitian
ini. PCP didorong untuk menyingkirkan pasien dari daftar mereka jika mereka tahu depresi
tidak lagi menjadi masalah aktif, pasien juga menderita gangguan jiwa yang berat, atau pasien
tidak dapat memulai atau berhenti mengkonsumsi magnesium. Pasien yang tidak memilih
keluar setelah menerima surat tersebut dihubungi melalui telepon untuk menentukan
ketertarikan dan kelayakannya. Kelayakan dan diagnosis depresi dikonfirmasi dengan skor
PHQ-9 saat telepon awal antara 5 dan 19. Peserta selanjutnya bertemu dengan staf penelitian
untuk kunjungan awal di mana mereka memberikan informed consent dan data dasar termasuk
demografi, penggunaan obat-obatan, PHQ-9 [13], Generalised Anxiety Disorders-7 (GAD-7
[16], Modified Morisky Scale [17] untuk menilai perilaku kepatuhan terhadap obat, Kuesioner
PhenX Tobacco Smoking Status untuk Orang Dewasa, dan Kuesioner PhenX Alcohol 30 Day
Quantity and Frequency [18]. Randomisasi untuk pengobatan segera dan tertunda
dikelompokkan berdasarkan skor PHQ-9 (5-9,10-14, dan 15-19) dan diblokir dalam kelompok
10. Penugasan perawatan disegel dalam amplop buram dan dikocok dan kemudian diberi
nomor dan dibuka dalam urutan itu. Penyidik utama (PI) menugaskan peserta ke urutan
pengacakan mereka. PI juga memberi para sukarelawan suplemen tersebut pada minggu 1 atau
minggu ke 7, berdasarkan pengacakan, dan mengedukasi setiap peserta mengenai dosis dan
3
kemungkinan efek sampingnya. Data dikumpulkan setiap 2 minggu melalui telepon dan
memasukkan pertanyaan PHQ-9, GAD7, perubahan obat, perubahan pengobatan untuk
depresi, dan efek samping.

Ukuran Hasil
Hipotesis utamanya adalah bahwa suplementasi magnesium menurunkan gejala depresi
dan oleh karena itu hasil utama adalah perbedaan dalam perubahan nilai PHQ-9 antara awal
dan akhir setiap periode enam minggu (perbedaan dalam perbedaan). PHQ-9 adalah kuesioner
yang divalidasi dengan sensitivitas tinggi dan spesifisitas untuk diagnosis depresi [13]. Nilai
PHQ-9 bisa berkisar antara 0-27, dengan skor keparahan berikut: 0-4 Tidak ada; 5-9 Ringan;
10-14 Sedang; 15-19 Sedang sampai Berat; 20-27 Berat.
Hasil sekunder adalah eksplorasi dan termasuk perubahan dalam skor GAD-7 serta
kepatuhan terhadap rejimen suplemen dan niat untuk menggunakan suplemen magnesium di
masa depan. Skor GAD-7 bisa berkisar antara 0 sampai 21, dengan skor keparahan berikut: 0-
4 Tidak ada; 5-9 ringan; 10-14 sedang; 15-21 berat. Untuk menilai efek samping, peserta
diminta untuk membandingkan gejala (sakit kepala, diare, mual, konstipasi, pusing, oliguria,
dan poliuria) sampai pada tahap awal dengan menggunakan skala standar 0-4 (tidak ada,
ringan, sedang, atau berat). Pada akhir minggu ke 12, jumlah pil digunakan untuk menghitung
kepatuhan terhadap rejimen suplemen dan peserta ditanya apakah mereka berencana untuk
terus menggunakan magnesium dan mengapa.

Analisis Data
Semua data dianalisis berdasarkan prinsip intention-to-treat. Usia dan jenis kelamin
pasien yang dihubungi namun yang memenuhi syarat dibandingkan dengan mereka yang
diacak. Karakteristik dasar peserta yang memenuhi syarat dibandingkan dengan kelompok
pengacak. Tes t Student atau tes Wilcoxon Rank Sum digunakan untuk nilai kontinyu dan uji
Chi-square untuk nilai kategoris.
Perubahan hasil untuk setiap pasien dihitung sebagai nilai terakhir yang diukur selama
kelompok perlakuan dikurangi nilai terakhir yang diukur sebelum kelompok perlakuan
tersebut. Sebelum cross-over, ini adalah pengukuran minggu ke-6 dikurangi pengukuran
baseline. Setelah cross-over, ini adalah minggu 12 minus pengukuran minggu 6. Jika
pengukuran minggu 12 tidak tersedia, pengukuran minggu 10 atau minggu 8 digunakan.
Peserta yang tidak memberikan setidaknya satu ukuran hasil dalam setiap periode perlakuan
dikeluarkan. Efikasi pengobatan dinilai sebagai peningkatan bersih dalam hasil. Perubahan
4
rata-rata hasil selama 6 minggu masa kontrol (tidak ada pengobatan) dibandingkan dengan
perubahan skor selama 6 minggu pengobatan. Regresi linier digunakan untuk menguji
signifikansi peningkatan bersih pada hasil sambil mengendalikan potensi pembaur.
Setiap pembaur potensial diuji dalam regresi linier univariat yang terpisah untuk
asosiasi (P <0,05) dengan hasil primer dan hasil sekunder. Pembaur potensial disertakan dalam
model multivariat. Kami mengeksplorasi keefektifan pengobatan di antara berbagai
subkelompok dengan menggunakan model multivariat. Regresi linier yang disesuaikan untuk
pengacakan dan pengelompokan digunakan untuk mengidentifikasi efek samping. Tes tren
Cuzick [20] digunakan untuk mengeksplorasi hubungan antara skor Morish dan Modifikasi
yang dimodifikasi dengan kepatuhan. P <0,05 dua sisi dianggap signifikan secara statistik.
Semua analisis dilengkapi dengan Stata 14.1 (College Station, TX).
1,5,
Ukuran sampel yang ditargetkan didasarkan pada deteksi perbedaan nilai PHQ-9
yang dirasakan secara klinis signifikan. Perhitungan, dengan asumsi uji t berpasangan, dengan
kekuatan 84%, tingkat kesalahan tipe I 5%, dan standar deviasi 5 [21], menghasilkan ukuran
sampel 50 peserta pada masing-masing kelompok.

HASIL
Rekrutmen terjadi antara bulan Juni 2015 dan Mei 2016. Dari 1.930 pasien yang
diidentifikasi dari catatan medis, 1.340 (68%) dihubungi dan 126 (7%) memenuhi syarat dan
diacak (Gambar 1). Usia rata-rata pasien yang dihubungi berusia 50 tahun dibandingkan
dengan usia rata-rata 52 tahun pada kelompok acak (P = 0,06). Kelompok acak memiliki lebih
sedikit laki-laki daripada pasien yang dihubungi lainnya (38% vs 47%; P = 0,07).
Enam puluh dua peserta (49%) diacak untuk Pengobatan immediate dan 64 (51%)
terhadap Pengobatan delayed (P = 0,95). Kedua kelompok serupa pada karakteristik awal
kecuali usia. Usia rata-rata dalam kelompok immediate adalah 55,6 dibandingkan 49,1 pada
kelompok delayed (P = 0,006). Semua peserta memulai perawatan berdasarkan alokasi. Tujuh
peserta keluar dari masing-masing kelompok sebelum cross-over (11%) (Gbr1).

5
 Gambar 1. Diagram Consort
Alasan yang paling umum adalah perubahan dalam perlakuan depresi lainnya (n = 7 (Tabel 1).
Tidak ada peserta yang tertarik karena ketidakpatuhan. 108 peserta menyelesaikan keseluruhan
12 minggu penelitian. Sekitar empat subjek menarik diri antara minggu 8 dan 12; Hasil terakhir
mereka yang tercatat sebelum penarikan dimasukkan dalam sampel akhir, sehingga 112 peserta
dianalisis (Gbr1). Karakteristik sampel yang dianalisis terakhir muncul pada Tabel 2.
Kelompok immediate serupa dengan kelompok delayed kecuali bahwa mereka berusia 5,1
tahun lebih tua (P = 0,04).

6
 Tabel 1. Withdwaral dengan Alasan dan Titik Waktu
Alasan withdrawal Mgg-2 Mgg-4 Mgg-6 x Mgg-8 Mgg-10 Mgg-12 Total
Perubahan terapi depresi 3 3 1 Cross- 2a 2a 11
over
Efek samping 1 1
Perubahan status mental 1 1
Alasan pribadi 1 1
Tidak ada alasan diberikan 1 1 2
Hilang saat follow-up 1 1 2
Total withdrawal 5 5 4 0 2a 2a 18
a
Peserta ini termasuk dalam analisis akhir menggunakan nilai terakhir yang tercatat
Karakteristik dari 14 subjek yang menarik diri sebelum cross-over serupa pada semua
karakteristik yang diukur pada 112 sampel akhir kecuali bahwa mereka lebih memiliki anxietas
(GAD-7 12,5 vs 8,6; P = 0,01). Tidak ada perbedaan signifikan dalam usia, jenis kelamin, ras,
merokok, konsumsi alkohol, skor PHQ-9 awal, skor Morishky Modifikasi, atau penggunaan
terapi depresi pada saat pengacakan.
Tabel 2. Karakteristik Demografi Sampel Akhir (N = 112)
Karakteristik Kelompok pengacakan P value
Immediate (N=55) Delayed (N=57)
Usia, mean (SD) 55.2(12.3) 50.1(13.0) 0.038
Laki-laki, N (%) 22(40%) 22(36%) >0.99
Laporan pribadi ras putih, N (%) 53(96%) 56 (98%) 0.62
Perokok Saat Ini, N (%) 7(13%) 8(12%) >0.99
Kadar Alkohol Per Minggu, mean (SD) 3.3(5.0) 4.9(7.8) 0.19
Terapi depresi saat ini, N (%)
Tidak ada terapi 14(25%) 17(30%) 0.68
Penanganan sendiri 1(2%) 1(2%) >0.99
Terapi non-farmakologi 14(26%) 11(19%) 0.50
Satu obat atau lebih 35(64%) 35(61%) 0.85
SSRI 19(35%) 22(39%) 0.70
SNRI 8(15%) 8(14%) >0.99
Trisiklik 2(4%) 1(2%) 0.61
Bupropion 7(13%) 9(16%) 0.80
Monoamine Oxidase Inhibitors 0 0 -
Antipsikotik 0 2 (4%) 0.50
Skor depresi baseline pasien PHQ-9 ,mean(SD 10.7(3.7) 10.6(3.8) 0.84
Skor depresi baseline pasien GAD-7, mean (SD) 8.6(5.1) 8.7(5.4) 0.92
Skor modifikasi morisky, mean (SD) 2.9(0.9) 2.9(1.0) 0.91

7
Hasil
Skor depresi PHQ-9 yang tidak disesuaikan diperbaiki selama terapi magnesium (-4,3
poin; 95% confidence interval (CI) -5,0, -3,6), namun tidak selama periode kontrol (-0,1; CI -
0,9, +0,7) untuk analisis akhir kohort 112 orang dewasa. Perbaikan bersih adalah -4,2 poin (CI-
5,4, -2,9; P <0,001). Peserta yang diacak untuk terapi immediate yang mengalami pertama kali
penurunan skor PHQ-9 dalam 2 minggu; skor mereka meningkat sedikit terhadap garis dasar
selama 6 minggu kontrol (Gbr 2). Mereka yang berada dalam kelompok terapi delayed
mengalami perbaikan ringan dalam skor PHQ-9 selama minggu kontrol dan perbaikan lebih
lanjut selama perawatan aktif.

Gambar 2. Patient Health Questionnaire-9 dari waktu ke waktu menurut kelompok. Plot kotak individu
menunjukkan distribusi skor PHQ-9 setiap minggu di setiap kelompok acak pada kelompok. Garis tengah
masing-masing kotak mewakili nilai median. Kotak mulai dari persentil ke-25 sampai ke-75. Kumis
menunjukkan kisaran skor tanpa perbedaan yang ditunjukkan oleh lingkaran kecil
Usia, jenis kelamin, ras, status merokok, minuman alkohol per minggu, kepatuhan
terhadap rejimen suplemen, dan perawatan depresi lainnya tidak terkait dengan pengobatan dan
tidak disertakan dalam model yang disesuaikan. Rata-rata perubahan PHQ-9 selama minggu
kontrol, urutan pengacakan, dan penggunaan Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI)
dipertahankan dalam analisis multivariat. Bila disesuaikan untuk pembaur potensial ini,
peningkatan bersih dengan suplementasi adalah -6,0 poin (CI -7,9, -4,2; P <0,001). Lihat Tabel
3.

8
 Tabel 3. Perbaikan Bersih Yang Disesuaikan Dengan Magnesium.
PHQ-9 GAD-7
N Change CI 95% P Change CI 95% P
Semua Magnesium 112 -4.9 -6.0,-3.9 <0.001 -3.6 -4.9,-2.3 <0.001
subjek
Kontrol 112 +1.1 -0.1,+2.3 0.08 +0.9 -0.4,+2.1 0.17
Perbaikan Bersih -6.0 -7.9,-4.2 -4.5 -6.6,-2.4 <0.001
Subgrup Perbaikan CI 95% P Perbaikan CI 95% P
Bersih Bersih
Gender Perempuan 68 -6.6 -9.1,-4.1 <0.001 -3.8 -6.4, -1.1 0.003
Laki-laki 44 -5.3 -7.6, -2.8 <0.001 -5.5 -8.9, -2.1 0.001
Usia ≤55 th 55 -5.3 -7.9, -2.8 <0.001 -5.1 -8.6, -1.5 0.002
>55 th 57 -6.5 -9.0, -4.1 <0.001 -4.0 -6.6, -1.5 0.001
PHQ-9 ≤9 49 -4.7 -6.3, -3.2 <0.001 -3.1 -4.8, -1.3 <0.001
dasar
>9 63 -7.2 -10.1, - <0.001 -5.6 -9.2, -2.1 0.001
4.2
GAD-7 ≤9 68 -4.7 -5.8, -2.6 <0.001 -2.2 -4.0, -0.5 0.005
dasar
>9 44 -8.2 -11.0, - <0.001 -8.3 -12.6, - <0.001
5.3 3.9
kepatuhan Rendah 56 -5.3 -8.2, -2.5 <0.001 -3.3 -5.9, -0.6 0.008
Tinggi 56 -6.6 -8.7, -4.6 <0.001 -5.7 -8.7, -2.7 <0.001
PHQ-9 = Kuesioner Kesehatan Pasien-9;
GAD 7 = Gangguan Kecemasan Umum-7;
CI = interval coninfidence.
Peningkatan Bersih = perubahan hasil selama perlakuan magnesium-perubahan hasil selama kontrol.
Semua hasil disesuaikan dengan nilai rata-rata PHQ-9 selama minggu kontrol, urutan pengobatan (Segera vs
Tertunda), dan terapi serotonin reuptake inhibitor selektif (SSRI)

9
Data untuk semua peserta (N = 126) mengikuti pola serupa (Tabel 4).
Skor anxietas GAD-7 yang tidak disesuaikan membaik selama suplementasi
magnesium (-3,9 poin; CI -4,7, -3,1), namun memburuk selama periode kontrol (+0,8; CI
+0.02, +1.6) untuk keuntungan bersih sebesar -4,7 poin (CI -6,0, -3,3; P <0,001) (Gambar 3).

Gambar 3. Generalized Anxiety Disorders-7 dari waktu ke waktu menurut kelompok

Setelah penyesuaian untuk pembaur potensial (Tabel 3), peningkatan kecemasan
dengan suplementasi magnesium adalah -4,5 poin (CI -6,6, -2,4; P <0,001). Sekali lagi, data
serupa untuk semua peserta juga (Tabel 4).

10
 Tabel 4. Nilai PHQ-9 GAD-7 Yang Tidak Disesuaikan Dengan Event Untuk Peserta (N = 126)
PHQ-9 GAD-7
Penugasan Perlakuan Acak Total Penugasan Perlakuan Acak Total
Kejadian Immediate Delayed Immediate Delayed
Dasar, mean 10.9 10.8 10.8 8.9 9.2 9.0
SD 3.8 3.9 3.8 5.1 5.6 5.3
N 62 64 126 62 64 126
Mgg-2, mean 7.0 9.1 8.1 5.7 8.3 7.0
SD 4.7 4.9 4.9 4.7 5.4 5.2
N 60 63 123 60 63 123
Mgg-4 5.8 8.9 7.4 4.9 7.8 6.4
SD 4.3 5.4 5.1 4.4 5.6 5.2
N 59 61 120 59 61 120
Mgg-6 5.1 9.2 7.1 4.4 9.2 6.8
SD 3.9 5.6 5.2 4.0 5.9 5.6
N 57 57 114 57 57 114
Mgg-8 6.1 6.8 6.5 5.5 6.2 5.9
SD 4.4 4.9 4.6 4.5 5.5 5.0
N 55 57 112 55 57 112
Mgg-10 6.5 6.6 6.5 5.3 5.8 5.5
SD 3.9 4.5 4.2 4.3 5.4 4.9
N 52 56 108 52 56 108
Mgg-12 6.3 6.3 6.3 5.2 5.8 5.5
SD 4.6 5.4 5.0 4.9 5.8 5.3
N 52 56 108 52 56 108

Analisis sub kelompok dilakukan dengan menggunakan model asosiasi magnesium

yang disesuaikan dengan skor PHQ-9 dan GAD-7. Subgroup didefinisikan berdasarkan jenis
kelamin, usia di atas atau di bawah 55, PHQ di atas atau di bawah 9, GAD di atas atau di bawah
9, penggunaan obat antidepresan, penggunaan obat spesifik (SSRI, SNRI, bupropion, inhibitor
monoamine oxidase, antipsikotik) , penggunaan terapi perilaku atau konseling, dan kepatuhan
di atas atau di bawah 80% dengan jumlah pil. Analisis menunjukkan bahwa magnesium efektif
pada semua subkelompok (Tabel 3).
Peserta kurang cenderung melaporkan sakit kepala saat mengkonsumsi magnesium
dibandingkan dengan periode kontrol (nilai sakit kepala yang skor tidak disesuaikan 0,41 vs
0,57 pada skala 0-3). Perbedaan yang disesuaikan adalah -0,16 (CI-0,25, -0,03; P = 0,013).

11
Tidak ada perbedaan dalam pelaporan diare, konstipasi, mual, pusing atau gejala urinaria
(Tabel 5).
Dengan menggunakan model yang disesuaikan, kami mengeksplorasi efek
suplementasi magnesium pada jawaban masing-masing item PHQ-9 dan GAD-7. Semua item
di PHQ-9 meningkat secara signifikan selama perawatan aktif kecuali pertanyaan 8 (kecepatan
gerakan abnormal) dan pertanyaan 9 (pikiran untuk bunuh diri). Dari catatan, pertanyaan 9
positif hanya pada 3 dari 892 kesempatan. Satu-satunya pertanyaan GAD-7 yang tidak
membaik secara signifikan adalah pertanyaan 1 (merasa gugup, cemas, atau terdesak) dan 5
(mengalami kegelisahan).
Tabel 5. Efek Samping Selama Pengobatan
EFEK TIDAK DISESUAIKAN DISESUAIKAN
SAMPING KONTROL MAGNESIUM PERBEDAAN PERBEDAAN CI 95% P
Sakit kepala 0.57 0.41 -0.16 -0.14 -0.25,-0.03 0.01
Diare 0.32 0.29 -0.02 -0.01 -0.11, +0.08 0.79
Nausea 0.22 0.24 +0.02 +0.02 -0.07, +0.11 0.64
Konstipasi 0.20 0.20 +0.00 -0.00 -0.08, +0.07 0.97
Pusing 0.24 0/22 +0.02 -0.02 -0.09, +0.06 0.66
Oliguria 0.04 0.07 +0.03 +0.03 -0.02, +0.08 0.19
Poliuria 0.11 0.16 +0.05 +0.05 -0.01, +0.11 0.09

Persen kepatuhan pada kelompok terapi imediate (83%) dan kelompok terapi delayed
(82%) serupa (P = 0? 85). Respon pengobatan untuk PHQ-9 dan GAD-7 cenderung lebih besar
dengan peningkatan kepatuhan; Namun, tren tersebut tidak signifikan baik pada P = 0,19 dan
P = 0,64.
Ketika ditanya apakah mereka akan mengkonsumsi magnesium di masa depan, 68
(61%) menjawab ya, 22 (20%) menjawab mungkin dan 22 (20%) menjawab tidak. Alasan
paling umum untuk mendapatkan jawaban positif adalah "magnesium membantu mood saya
(58%) dan" membantu dengan cara lain "(23%), seperti dengan meningkatkan energi,
mengurangi konstipasi, dan mengurangi nyeri otot dan kram. Alasan paling umum untuk
respons negatif adalah bahwa "magnesium tidak membantu mood" (46%), diikuti oleh efek
samping (20%). Efek samping yang paling umum, diare, dilaporkan oleh 8 peserta.

DISKUSI
Uji coba ini dilakukan untuk menguji efikasi dan keamanan magnesium over-the-
counter dan untuk menentukan perannya dalam pengobatan depresi. Konsumsi 248 mg unsur

12
MgCl2 setiap hari selama 6 minggu memperbaiki skor depresi dengan signifikan secara
statistik dan klinis sebesar 6 poin dan anxietas dengan lebih dari 4 poin. Efek ini bukan karena
riwayat sebelumnya, regresi terhadap mean, atau perancu, dan terlihat pada berbagai pasien
dengan usia bervariasi, perawatan bersama, dan tingkat keparahan gejala awal. Efek serupa
yang terlihat pada model univariat dan multivariat menunjukkan bahwa pembaur potensial
memiliki dampak kecil pada perkiraan efek pengobatan.
Seperti penelitian lainnya, [8,11,22] perbaikan gejala terlihat dalam beberapa minggu.
Efeknya agak berkurang dalam waktu 2 minggu setelah menghentikan suplementasi, yang
mengindikasikan pembersihan relatif cepat juga. Meskipun wanita lebih cenderung didiagnosis
dengan depresi [23], tidak ada perbedaan efek berdasarkan jenis kelamin. Temuan bahwa
subkelompok kepatuhan tinggi dan rendah memiliki perbaikan yang serupa menunjukkan
bahwa dosis yang lebih kecil mungkin cukup dengan risiko yang lebih rendah untuk efek
samping dan biaya lebih rendah.
Efek samping tidak begitu parah sehingga mengakibatkan penghentian kecuali pada
satu kasus di mana nausea dan letargi menyebabkan withdrawal setelah dua minggu. Peserta
melaporkan mengalami efek klinis lain yang signifikan secara klinis, dan terdokumentasi
dengan baik, positif akibat mengkonsumsi magnesium, seperti penurunan sakit kepala dan
kram otot [24]. Fakta bahwa hampir semua item spesifik PHQ-9 dan GAD-7 meningkat secara
signifikan sementara pada perlakuan sesuai dengan laporan kualitatif.
Meskipun hubungan antara magnesium dan depresi didokumentasikan dengan baik,
mekanismenya tidak diketahui. Namun, magnesium berperan dalam banyak jalur, enzim,
hormon, dan neurotransmiter yang terlibat dalam regulasi mood [25]. Ini adalah antagonis
kalsium dan penghambat tegangan yang menghalangi saluran N-metil-D-aspartat yang
mengatur aliran kalsium ke neuron [26]. Pada keadaan magnesium rendah, kadar glutamat
kalsium tinggi dapat menyebabkan deregulasi fungsi sinaptik, mengakibatkan depresi [9].
Depresi dan magnesium juga terkait dengan inflamasi sistemik [27,28]. Temuan bahwa para
peserta yang menerima SSRI mengalami titik positif efek yang lebih besar lagi terhadap
kemungkinan peran magnesium dalam meningkatkan efek antidepresan. Karena mekanisme
peran magnesium dalam depresi masih belum jelas, sulit untuk mengatakan mengapa hubungan
dengan antidepresan ini mungkin ada. Dalam sampel pasien depresi yang tahan terhadap
pengobatan dengan kadar magnesium normal, mereka yang kadar magnesium normalnya
tinggi memiliki respons antidepresan yang lebih kuat [29]. Dalam studi lain, tingkat keparahan
depresi berkorelasi dengan magnesium intraselular yang berkurang, dan tingkat sel normal
setelah pengobatan berhasil dengan antidepresan [30]. Pasien mungkin memiliki konsentrasi
13
plasma magnesium normal namun telah menghabiskan persediaan intraselular [31]. Mungkin
juga ada efek diferensial untuk SSRI dibandingkan antidepresan lainnya. Beberapa bukti untuk
mendukung penggunaan tambahan nutraceuticals tambahan dengan antidepresan ada.
Mekanismenya mungkin terkait dengan sifat anti-inflamasi atau perannya dalam aktivitas
NMDA dan glutamat [32]. Suplementasi magnesium dapat memungkinkan dosis antidepresan
lebih rendah atau menghindari kebutuhan untuk menggunakan obat kedua, yang keduanya
dapat mengurangi keseluruhan efek samping.

Implikasi Untuk Praktek

Perbaikan bersih skor PHQ-9 6 poin secara statistik dan klinis signifikan. Perubahan
skor 5 atau lebih mencerminkan perubahan klinis yang relevan pada individu yang menerima
perawatan depresi. Setelah 6 minggu menjalani konseling psikologis, penurunan 5 poin dari
baseline PHQ-9 mengindikasikan bahwa respons pengobatan memadai dan tidak diperlukan
perubahan pengobatan. Pedoman yang sama dapat diterapkan pada 4 minggu dosis
antidepresan yang cukup. [33] Suplemen magnesium menyediakan pendekatan yang aman,
cepat dan mahal untuk mengendalikan gejala depresi. Sebagian besar pasien yang mengalami
perbaikan melakukannya dalam beberapa minggu setelah memulai suplemen. Suplementasi
magnesium oral aman pada orang dewasa dengan fungsi ginjal normal yang tidak minum obat
yang berinteraksi dengan suplemen dan bila digunakan dalam dosis di bawah batas toleransi
atas yang ditetapkan oleh Institute of Medicine (magnesium 350 mg per hari) [34].
Hipermagnesemia paling sering dikaitkan dengan kombinasi fungsi ginjal yang terganggu dan
berlebihan dalam mengkonsumsi makanan non magnesium; beberapa efek samping yang serius
dilaporkan sampai dosis sangat tinggi tertelan [34].
Serupa dengan survei nasional [35], beberapa peserta dengan depresi tidak melakukan
pengobatan apapun. Ada banyak hambatan pengobatan untuk depresi termasuk stigma yang
terkait dengan diagnosis, biaya, efek samping, ketidakpatuhan, dan hilang saat follow-up [36].
Suplemen magnesium tidak disertai stigma tambahan yang terkait dengan terapi lain dan,
sementara respon pemantauan masih penting, risiko efek samping tidak begitu besar seperti
antidepresan. Magnesium over-the-counter dapat ditawarkan sebagai terapi alternatif bagi
pasien yang ragu untuk memulai perawatan antidepresan dan mudah diakses tanpa resep
dengan harga sekitar $ 14,00 per bulan.

14
Kelebihan
Ini adalah percobaan klinis pertama yang dilakukan pada magnesium untuk depresi di
A.S. Kriteria eksklusi minimal, meningkatkan generalisasi, dan digunakan dengan baik yang
diabsorbsi dari magnesium. Analisis pasangan memungkinkan setiap subjek untuk berfungsi
sebagai kontrolnya sendiri, meminimalkan varians dan meningkatkan kekuatan statistik.
Pengambilan urutan pengobatan secara acak memungkinkan pengontrolan regresi menjadi
rata-rata sebagai penjelasan untuk efek pengobatan yang nyata. Mendaftar pasien selama
setahun penuh meminimalkan efek perubahan depresi musiman. Tingkat penarikan rendah dan
kepatuhan tinggi, mengkonfirmasi laporan pasien tentang akseptabilitas tinggi.

Kekurangan
Tidak ada kelompok plasebo dan pengacakan tidak dibutakan baik untuk tim studi atau
relawan. Penggunaan plasebo dan blinding sangat penting untuk sebuah studi yang berusaha
memahami mekanisme tindakan intervensi. Namun, metode ini tidak berguna saat penelitian
berupaya menilai adanya dan besarnya efek intervensi. Apakah magnesium bekerja karena
menginduksi perubahan fisiologis pada subjek, atau hanya karena efek plasebo (atau kombinasi
keduanya), tetaplah subjek melaporkan tingkat depresi dan kecemasan yang lebih baik saat
mengkonsumsi magnesium daripada kerika tidak mengkonsumsi.
Mendaftar pasien dengan depresi yang tercantum dalam daftar medis mereka
mengakibatkan orang hilang dengan depresi yang tidak terdiagnosis atau yang tidak
menggunakan Primary Care. PCP mungkin telah memperkenalkan bias seleksi oleh pasien
yang tidak setuju secara berbeda yang menurut mereka tidak mungkin terbuka terhadap
pengobatan alternatif. Ini mungkin bukan batasan penting untuk generalisasi karena
nutraceuticals mungkin tidak disarankan atau pasien ini juga. Tingkat tanggapan yang rendah
terhadap surat undangan dan panggilan follow-up kami mungkin juga telah memperkenalkan
bias seleksi.
Studi ini mengecualikan subyek dengan malabsorpsi karena efek samping magnesium
yang diketahui adalah diare. Namun, karena diare jarang terjadi dalam penelitian ini, akan
sangat penting untuk menentukan toleransi dan efeknya pada penyakit GI. Beberapa
subkelompok kecil, membatasi kemampuan kita untuk mendeteksi variasi khasiat, meski baru
seperti yang terlihat. Karena pembentukan komunitas lokal, populasi penelitian tidak memiliki
keragaman ras.

15
 Meskipun perbaikan gejala terjadi dalam dua minggu dan dipertahankan saat
pengobatan, efektivitas jangka panjang tidak diketahui dan uji coba yang lebih lama
diperlukan.
Pengukuran magnesium serum berada di luar ruang lingkup penelitian. Sebuah meta-
analisis baru-baru ini mengenai penelitian observasional menemukan 1.3 kali lipat peningkatan
risiko depresi pada orang dengan hypomagnesaemia [37] namun analisis sebelumnya tidak
dapat disimpulkan [38]. Tidak jelas apakah hypomagnesaemia mempengaruhi efektifitas
magnesium untuk depresi.

KESIMPULAN
Suplementasi harian dengan magnesium elemengal 248 mg sebagai empat 500 mg
tablet magnesium klorida per hari menyebabkan penurunan gejala depresi dan kecemasan yang
signifikan terlepas dari usia, jenis kelamin, tingkat keparahan depresi awal, atau penggunaan
obat antidepresan. Sementara desain cross-over ini sangat kuat dalam mengendalikan bias
internal, akan lebih meyakinkan untuk melihat hasil yang direplikasi dalam uji klinis lebih
besar yang menguji kemanjuran jangka panjang dan memberikan data tambahan pada
subkelompok. Namun, percobaan kemanjuran ini menunjukkan bahwa suplemen magnesium
bisa menjadi alternatif yang cepat, aman, dan mudah diakses, atau tambahan, untuk memulai
atau meningkatkan dosis obat antidepresan.

16